vezi articolul corespunzător de la pagina 1977

Frank, deficitul simptomatic de biotină este un eveniment rar. Singurele cazuri bine documentate au apărut în asociere cu hrănirea intravenoasă totală sau aproape totală fără suplimentarea cu biotină, în timpul consumului cronic de albus de ou nedenaturat și cu erori înnăscute ale metabolismului care duc la irosirea biotinei (1, 2). Un singur caz care nu se potrivește cu niciuna dintre aceste asociații stabilite este cel al unui sugar hrănit cu o formulă pe bază de orez, care probabil a fost foarte scăzută în biotină (1). Cu toate acestea, există observații care sugerează că absența deficienței evidente a biotinei nu implică o stare nutrițională optimă a biotinei.

sarcina este o afecțiune clinică deosebit de îngrijorătoare. Studiile efectuate pe mai multe specii de animale, inclusiv șoareci, hamsteri, găini și curcani, au arătat că deficitul de biotină este teratogen (3). De exemplu, fetușii de baraje de șoarece cu deficit de biotină marginal au o incidență ridicată a malformațiilor scheletice, inclusiv >incidență de 50% a Palatului despicat, micrognatie, microglossie și scurtarea membrelor anterioare și posterioare (4). Cu toate acestea, aceste baraje de șoarece prezintă doar anomalii metabolice. Barajele cresc în greutate în mod normal și nu prezintă semne fizice de deficiență de biotină (3, 4); nici eficiența reproductivă, nici creșterea în greutate fetală nu sunt afectate.

Mai multe observații sugerează că acest model de șoarece de deficit de biotină este relevant pentru gestația umană. În aceste baraje de șoarece cu deficit de biotină, o creștere de 2 până la 3 ori a excreției urinare a acidului 3-hidroxiisovaleric (3hia)3, care reflectă activitatea redusă a enzimei dependente de biotină metilcrotonil-CoA carboxilază, apare la începutul sarcinii; momentul și amploarea creșterii sunt similare cu creșterea 3HIA care apare spontan în timpul primului trimestru de sarcină umană (3). Creșterea 3hia tinde să persiste pe tot parcursul sarcinii și se va normaliza (sau cel puțin va reveni la aproape normal) cu 2 wk de suplimentare cu 300 de kilograme/zi de biotină (5), care este de 10 ori aportul adecvat actual (AI) pentru biotină. Femeile care dezvoltă acest grad marginal de deficit de biotină cresc în greutate în mod normal în timpul sarcinii și nu prezintă semne evidente de deficit de biotină (3).

deconectarea aparentă dintre o reducere modestă a statusului biotinei materne murine și efectele majore asupra dezvoltării scheletului fetal ar putea rezulta din faptul că fătul de șoarece este un parazit deosebit de slab pentru biotină (3). Într-adevăr, deficiența marginală de biotină în barajul mouse-ului are ca rezultat o deficiență severă de biotină la făt. De exemplu, în Barajele hrănite cu o dietă de 5% albus de ou, activitatea hepatică a propionil-CoA carboxilazei scade la 70% din cea din Barajele de control; cu toate acestea, la fetușii acelorași baraje cu deficit de biotină, activitatea hepatică a propionil-CoA carboxilazei scade la 14% din activitatea fetușilor barajelor de control (4, 6). În concordanță cu această observație, transportul placentar al biotinei este probabil inadecvat atât în sarcina umană, cât și la șoareci (1, 3).

în acest context, articolul lui Perry și colab. (7) raportat în acest număr al Journal of Nutrition este un studiu de referință. Acesta este primul studiu de sarcină umană care a controlat aportul de biotină dietetică și este, de asemenea, primul care a cuantificat conținutul de biotină din dietă. Acesta este primul studiu care a controlat și cuantificat aportul de biotină la femeile care alăptează și la femeile care nu sunt însărcinate. Sunt furnizate dovezi solide ale excreției crescute a 3HIA, confirmând rapoartele anterioare că deficiența marginală de biotină apare spontan la o proporție substanțială de femei în timpul sarcinii umane normale. Mai mult, sunt furnizate dovezi rezonabile pentru a susține inferența că un aport de biotină de cel puțin 2-3 ori AI este probabil necesar pentru a îndeplini cerința sarcinii.

indiferent dacă este cauzată de defecte genetice sau de deficit de biotină (1, 2), activitatea redusă a metilcrotonil-CoA carboxilazei duce la acumularea substratului său 3-metilcrotonil CoA. Deoarece compușii acil-CoA sunt compartimentați în mitocondrii, acumularea de 3-metilcrotonil CoA și 3-hidroxiisovaleril CoA ar duce la o întrerupere a CoA esterificată la raporturile CoA libere și, în cele din urmă, la toxicitatea mitocondrială potențial letală (8, 9). Pentru a preveni acest lucru, 3hia-CoA este detoxificată prin transesterificarea carnitinei la 3hia-carnitină (3hiac). Reacția este catalizată de carnitină acetiltransferază, care face parte dintr-o familie de enzime cu specificitate variabilă a lungimii lanțului și organelle și distribuție de organe; acestea acționează împreună cu transferul acilcarnitinei din mitocondrii de către carnitină-acilcarnitină translocază pentru a apăra raporturile CoA (9). Acumularea 3HIAc este transferată prin membrana mitocondrială interioară de către translocază, ducând la creșterea 3hiac și 3hia plasmatice și urinare (10, 11) și potențial la deficit secundar de carnitină (12). 3HIA apare probabil preferențial din hidroliza 3HIAc în citosol.

3hiac urinar este un indicator sensibil al deficitului marginal de biotină la adulții sănătoși la care deficitul de biotină este indus experimental (10). Interesant este că excreția urinară a 3HIAc a fost de fapt mai mică în rândul femeilor însărcinate decât în cazul femeilor de control care nu sunt însărcinate, indicând faptul că 3hiac urinar nu este un indicator fiabil al deficienței marginale de biotină în timpul sarcinii. Am observat aceeași nesiguranță a 3hiac urinar în timpul sarcinii (date nepublicate). Grupul nostru de cercetare a confirmat patogeneza metabolică prezentată mai sus în cultura hepatocitelor prin inducerea deficienței separate și combinate de biotină și carnitină (13). Astfel, afirmația lui Perry și colab. că eșecul 3hiac urinar de a crește în paralel cu 3hia urinară este o dovadă a deficienței funcționale a carnitinei hepatice este rezonabil și în concordanță cu mecanismele biochimice stabilite. Această observație ridică posibilitatea ca această deficiență funcțională de carnitină să afecteze un mecanism important de detoxifiere celulară care apără energia mitocondrială.

articolul lui Perry și colab. de asemenea, oferă observații interesante cu privire la metabolismul biotinei. Biotransformarea accelerată a biotinei în bisnorbiotină, un metabolit inactiv creat prin oxidarea inox a lanțului lateral al acidului valeric, a fost observată la începutul sarcinii, dar excreția bisnorbiotinei a revenit la normal până la sfârșitul sarcinii (14), în concordanță cu observațiile lui Perry și colab. OMS a observat excreția normală a metabolitului, precum și concentrațiile plasmatice normale ale biotinei și metaboliților biotinei. Astfel, patogeneza deficitului de biotină în timpul sarcinii rămâne să fie elucidată. De remarcat, Perry și colab. a observat o excreție substanțial crescută a bisnorbiotinei în timpul alăptării, care a fost însoțită de scăderea, mai degrabă decât creșterea excreției 3HIA.

în cele din urmă, opera lui Perry și colab. (7) este lăudabil din punct de vedere suplimentar. Într-o perioadă în care concurența pentru finanțarea extramurală și intramurală pentru a sprijini cercetarea biomedicală într-un mediu academic este deosebit de dificilă, acești cercetători au demonstrat o previziune admirabilă în efectuarea studiului inițial randomizat de intervenție a colinei într-un mod care a permis cercetări suplimentare. Mai mult, acești cercetători manifestă o creativitate admirabilă în luarea în considerare a unui micronutrient suplimentar, o inventivitate admirabilă în adaptarea disponibilității eșantionului pentru a studia nutriția biotinei și o candoare adecvată în descrierea adaptării.

în rezumat, articolul lui Perry și colab. face observații fundamentale despre starea biotinei în timpul sarcinii și alăptării, oferă inferențe rezonabile privind inadecvarea AI actuală pentru biotină în timpul sarcinii și ridică întrebări interesante despre tulburările metabolice rezultate și interacțiunile acestor tulburări cu starea carnitinei care ar putea afecta un mecanism de apărare mitocondrială. Hamid a spus, un investigator eminent în nutriție și fiziologie biotină, a întrebat mai mult de un deceniu în urmă (15): „biodisponibilitatea biotinei și aportul adecvat: de ce deranjez?”Studiul lui Perry și colab. oferă noi dovezi că deranjul merită.