mutațiile rare moștenite în gena TP53 pot lăsa oamenii cu un risc mai mare de a dezvolta mai multe tipuri de cancer pe parcursul vieții lor.acum ,o echipa condusa de cercetatorii de la Centrul Basser pentru BRCA de la Abramson Cancer Center de la Universitatea din Pennsylvania detaliaza implicatiile potentiale ale unei mutatii TP53 cu risc mai mic, inclusiv o asociere cu un tip specific de sindrom Li-Fraumeni (LFS), o predispozitie mostenita la o gama larga de tipuri de cancer.

oamenii de știință și-au publicat concluziile, „o mutație rară TP53 predominantă la evreii Ashkenazi conferă risc de cancer multiplu”, în Cercetarea Cancerului.

„mutațiile germinale în TP53 provoacă un sindrom rar de cancer cu penetrare ridicată, sindromul Li-Fraumeni (LFS). Aici am identificat o mutație rară de tetramerizare a domeniului TP53, c. 1000g>C;p.G334R, într-o familie cu multiple cancere cu spectru LFS cu debut tardiv. Douăzeci suplimentare c. 1000g > c probands și un c.1000g>un proband au fost identificate, iar tumorile disponibile au arătat inactivarea somatică bialelică a TP53. Majoritatea familiilor erau de origine evreiască Ashkenazi, iar alela c TP53 c.1000g>C a fost găsită pe un haplotip cromozom 17p13.1 moștenit în mod obișnuit”, au scris anchetatorii.

„transfecția tranzitorie a alelei p.G334R a conferit un defect ușor în testele de suprimare a coloniilor. Liniile celulare limfoblastoide din familia indexului în comparație cu liniile normale TP53 au arătat că, în timp ce activarea genei țintă clasice p53 a fost menținută, un subset de gene țintă p53 (inclusiv pclo, PLTP, PLXNB3 și lcn15) au prezentat transactivare defectuoasă atunci când au fost tratate cu Nutlin-3a. analiza structurală a demonstrat instabilitatea termică a tetramerului mutant g334r, iar proteina mutantă G334R a arătat o preponderență crescută a conformației mutante. Revizuirea cazurilor clinice în comparație cu cohortele clasice LFS a demonstrat rate similare de tumori adrenocorticale pediatrice și alte tipuri de cancer component LFS, dar acesta din urmă la vârste semnificativ mai târzii de debut.

„datele noastre arată că TP53 c.1000g> C;p.G334R se găsește predominant la indivizii evrei Ashkenazi, provoacă un defect ușor în funcția p53 și duce la sindromul Li Fraumeni cu penetrare scăzută.”

nicio terapie nu vizează calea p53

când mutațiile TP53 sunt moștenite, ele provoacă LFS, o boală care lasă oamenii cu o șansă de 90% de a dezvolta cancer în timpul vieții lor. Acestea includ în mod obișnuit sarcoame ale țesuturilor moi și osoase, cancer de sân și creier, tumori adrenocorticale și leucemie, iar pacienții sunt supuși unui screening frecvent începând de la sugari pentru a căuta semne de boală, având în vedere riscul ridicat de cancer la copii care continuă pe tot parcursul vieții. În prezent, nu există terapii care să vizeze calea p53.

„datorită varietății largi de tipuri de boli asociate mutațiilor TP53 moștenite și vârstei timpurii a diagnosticelor de cancer, screeningul cancerului este extrem de agresiv. Cu toate acestea, nu știm încă dacă toate mutațiile necesită același nivel ridicat de screening”, a declarat autorul principal al studiului, Kara N. Maxwell, MD, PhD, profesor asistent de Hematologie-Oncologie și genetică la școala de Medicină Perelman de la Universitatea din Pennsylvania și membru al Abramson Cancer Center și Basser Center for BRCA.”prin urmare, este esențial să studiem specificul mutațiilor individuale TP53, astfel încât să putem înțelege cum să analizăm cel mai bine persoanele care poartă mutații cu risc mai mic.”co – primii autori ai studiului sunt Jacquelyn Powers, consilier genetic în centrul Basser pentru BRCA, și Emilia Modolo Pinto, PhD, om de știință asociat la Spitalul de cercetare pentru copii St.Jude.pentru acest studiu, cercetătorii au secvențiat genetic mai mulți membri din opt familii diferite, apoi au combinat aceste date într-o cohortă de studiu, împreună cu datele purtătorilor din două cohorte de testare genetică. Ei au descoperit că această mutație nou identificată conferă un risc de cancer la copii în unele familii, dar numai cancere cu debut ulterior în altele și probabil la un risc mai mic de 90% pe viață.

echipa St.Jude, precum și cercetătorii de la Institutul Wistar, sunt critici pentru următoarea etapă a cercetării, a remarcat Maxwell.

echipa St.Jude a modelat mutația TP53 pentru a încerca să-și dea seama ce efect a avut asupra structurii proteinei. În plus, lucrează îndeaproape cu echipa Penn, St. Echipa Jude a stabilit, de asemenea, că există un set moștenit de material genetic împărțit între persoanele care au această mutație, sugerând că este ceea ce se numește mutație fondatoare—o mutație care urmărește o singură etnie. În acest caz, această etnie este populația evreiască Ashkenazi.”folosind același model care ne-a determinat să determinăm o mutație a fondatorului răspândită la indivizii Brazilieni, am determinat-o pe aceasta nouă în populația evreiască Ashkenazi”, a spus Pinto.

o echipă de la Institutul Wistar a studiat consecințele noii mutații asupra funcției proteinei p53 în celule și a arătat că afectează nivelurile de Expresie ale mai multor gene țintă p53, sugerând că acest lucru ar putea juca un rol în transformarea și formarea cancerului.”prin identificarea și înțelegerea acestei variante Ashkenazi a p53, scopul nostru este de a ajuta persoanele care au variante genetice ale acestei gene critice să înțeleagă mai bine riscul lor de cancer și, în cele din urmă, să ajute la dezvoltarea de noi tratamente specifice care vor reduce povara cancerului asupra acestei populații”, a declarat Maureen E. Murphy, PhD, profesor Ira Brind și lider de program al programului molecular & programul de oncogeneză celulară al Centrului de Cancer Wistar.

constatările ridică întrebări cu privire la modul de examinare adecvată a pacienților pentru această mutație și dacă procesul standard de scanare a întregului corp pentru pacienții cu LFS ar trebui modificat pentru acest grup, deoarece profilul lor de risc este diferit de cel cu LFS clasic.Maxwell și echipa ei fac parte dintr-un grup care lucrează la dezvoltarea tehnicilor de biopsie lichidă pentru a îmbunătăți detectarea. Ei spun că speră că acest studiu va ajuta la informarea viitoarelor lucrări de biopsie lichidă.