prezentarea cazului: S. B. este un bărbat de 48 de ani care a suferit un infarct miocardic anterior acut și a primit terapie fibrinolitică. Pacientul a decedat la 12 ore după reperfuzie. K. R. este o femeie diabetică în vârstă de 68 de ani care a suferit o intervenție chirurgicală convențională de bypass coronarian și a dezvoltat sindrom de ieșire scăzută după reperfuzie postoperator. V. A. este un bărbat de 55 de ani care a dezvoltat un miocard uimit după reperfuzia coronariană percutanată. Ce este leziunea de reperfuzie și de ce este importantă?reperfuzia fluxului coronarian este necesară pentru resuscitarea miocardului ischemic sau hipoxic. Reperfuzia în timp util facilitează salvarea cardiomiocitelor și scade morbiditatea și mortalitatea cardiacă. Reperfuzia unei zone ischemice poate duce, totuși, la disfuncția paradoxală a cardiomiocitelor, fenomen denumit „leziune de reperfuzie.”Modalitățile de reperfuzie includ nu numai tromboliza, ci și intervenția coronariană percutanată (PCI), grefarea bypass a arterei coronare (CABG) și transplantul cardiac. Leziuni de reperfuzie au fost observate în fiecare dintre aceste situații. Discutăm aici principiile fundamentale ale prejudiciului de reperfuzie din punct de vedere mecanicist și farmacologic.

ce este leziunea de reperfuzie și de ce este importantă?

miocardul poate tolera perioade scurte (până la 15 minute) de ischemie miocardică severă și chiar totală fără moartea cardiomiocitelor rezultate. Deși cardiomiocitele suferă leziuni ischemice, leziunea este reversibilă cu reperfuzie arterială promptă. Într-adevăr, astfel de perioade tranzitorii de ischemie se întâlnesc în situațiile clinice de angină, vasospasm coronarian și angioplastie cu balon și nu sunt asociate cu moartea concomitentă a celulelor miocitare.1,2 cu creșterea duratei și severității ischemiei, totuși, se pot dezvolta leziuni cardiomiocite mai mari, cu predispoziție la un spectru de patologii asociate reperfuziei, denumite colectiv leziuni de reperfuzie.3 leziunea de reperfuzie are ca rezultat afectarea miocitelor prin asomare miocardică, leziuni microvasculare și endoteliale și leziuni sau necroză celulară ireversibilă (denumită leziune de reperfuzie letală; Figura 1).3,4

asomarea miocardică este cea mai bine stabilită manifestare a leziunii de reperfuzie.5,6 este definit ca „disfuncție postischemică prelungită a țesutului viabil salvat prin reperfuzie”, 1,2,7 și a fost descris inițial de Heyndrickx și colab.în 1975.8 în acest scenariu, reperfuzia unui țesut miocardic ischemic global sau regional are ca rezultat o perioadă de disfuncție contractilă prelungită, dar reversibilă. Miocardul este în esență „uimit” și necesită o perioadă prelungită de timp înainte de recuperarea funcțională completă. Corelatul clinic al unui miocard uimit poate fi găsit după reperfuzia unui miocard ischemic global (stop cardiac în timpul intervenției chirurgicale cardiace) sau în stabilirea ischemiei și reperfuziei regionale (PCI, tromboliză, angină instabilă și angină indusă de stres sau exercițiu).1,2,5

disfuncția microvasculară este o altă manifestare a leziunii de reperfuzie.9-11 reperfuzia determină disfuncția celulelor endoteliale marcate, ceea ce duce la vasoconstricție, activarea trombocitelor și leucocitelor, creșterea producției de oxidanți și creșterea extravazării fluidelor și proteinelor (discutate mai jos). Deși disfuncția microvasculară severă rară poate limita perfuzia adecvată după reperfuzie, fenomen denumit „no-reflow”.

reperfuzia unui miocard ischemic sever poate duce, de asemenea, la moartea și necroza miocitelor (leziuni letale de reperfuzie). Acest lucru apare de obicei în cardiomiocitele care au fost grav rănite de ischemie, dar se pot dezvolta și în miocitele rănite reversibil. Un tip perturbator de necroză, denumit necroză în bandă de contracție (Figura 2), a fost documentat și este atribuit contracției masive a miofibrilului după reintrarea calciului indusă de reperfuzie (Figura 2). Această formă de leziune de reperfuzie este cea mai severă și este în mod clar ireversibilă.

dovezile miocardului uimit au fost documentate pe larg după reperfuzia unui infarct miocardic acut, deflația balonului de angioplastie, încetarea exercițiului la pacienții cu boală coronariană, reperfuzia după bypass cardiopulmonar și reperfuzia după stresul ischemic indus de dobutamină sau dipiridamol.1,2,4–6,12–15 asomare, de asemenea, poate fi un factor cauzal important în dezvoltarea cardiomiopatiei ischemice, în care episoade repetate de ischemie miocardică și reperfuzie poate duce la dezvoltarea insuficienței cardiace.5

care sunt mediatorii leziunilor de reperfuzie?

au fost descrise mai multe mecanisme și mediatori ai leziunilor de reperfuzie. Cele mai frecvent citate includ radicalii liberi de oxigen, supraîncărcarea intracelulară a calciului, disfuncția endotelială și microvasculară și metabolismul miocardic modificat.9-11, 16-18

radicalii liberi de oxigen

producerea unor cantități excesive de specii reactive de oxigen este un mecanism important de afectare a reperfuziei. Oxigenul Molecular, atunci când este reintrodus într-un miocard ischemic anterior, suferă o reducere secvențială care duce la formarea radicalilor liberi de oxigen. Un studiu de referință realizat de Bolli și colegii19 a arătat că radicalii oxidanți puternici, cum ar fi anionul superoxid, radicalul hidroxil și peroxinitritul, sunt produși în primele câteva minute de la reflow și joacă un rol crucial în dezvoltarea leziunilor de reperfuzie. Radicalii liberi de oxigen pot fi, de asemenea, generați din alte surse decât reducerea oxigenului molecular. Aceste surse includ enzime, cum ar fi xantin oxidaza, citocrom oxidaza și ciclooxigenaza și oxidarea catecolaminelor.

reperfuzia este,de asemenea, un stimul puternic pentru activarea și acumularea neutrofilelor, 17 care, la rândul său, servesc ca stimuli puternici pentru producția de specii reactive de oxigen. Radicalii liberi derivați din oxigen produc daune prin reacția cu acizii grași polinesaturați, rezultând formarea de peroxizi lipidici și hidroperoxizi care dăunează sarcolemului și afectează funcția sistemelor enzimatice legate de membrană. Radicalii liberi stimulează eliberarea endotelială a factorului de activare a trombocitelor, care atrage mai multe neutrofile și amplifică producția de radicali oxidanți și gradul de afectare a reperfuziei. Speciile reactive de oxigen sting, de asemenea, oxidul nitric, exagerând leziunile endoteliale și disfuncția microvasculară. În plus față de o producție crescută, există, de asemenea, o deficiență relativă a enzimelor endogene de eliminare a oxidanților, care exagerează în continuare disfuncția cardiacă mediată de radicalii liberi.

disfuncția endotelială și leziunea microvasculară

reperfuzia are ca rezultat o disfuncție marcată a celulelor endoteliale.9,18 vasodilatația dependentă de endoteliu este afectată, în timp ce răspunsurile la vasoconstrictoarele dependente de endoteliu sunt exagerate. Creșterea producției de vasoconstrictoare puternice, cum ar fi endotelina-1 și radicalii liberi de oxigen, crește vasoconstricția coronariană și reduce fluxul sanguin. Mai mult, disfuncția endotelială facilitează exprimarea unui fenotip protrombotic caracterizat prin activarea trombocitelor și neutrofilelor, mediatori importanți ai leziunii de reperfuzie. Odată ce neutrofilele intră în contact cu endoteliul disfuncțional, acestea sunt activate și într-o serie de etape bine definite (rulare, aderență fermă și transmigrare) migrează în zone de leziuni tisulare prin joncțiuni celulare endoteliale9, 17, 18 (Figura 2).

modificări ale manipulării calciului

modificările homeostaziei intracelulare a calciului joacă un rol important în dezvoltarea leziunilor de reperfuzie.16 Ischemia și reperfuzia sunt asociate cu o creștere a calciului intracelular; acest efect poate fi legat de intrarea crescută a calciului sarcolemal prin canalele de calciu de tip L sau poate fi secundar modificărilor ciclului calciului reticulului sarcoplasmatic. În plus față de supraîncărcarea intracelulară a calciului, modificările sensibilității miofilamentului la calciu au fost implicate în leziunile de reperfuzie. Activarea proteazelor dependente de calciu (calpain I) cu proteoliza rezultată din miofibril a fost sugerată pentru a sublinia leziunea de reperfuzie, la fel ca și proteoliza troponinei I.20,21

alterarea metabolismului miocardic

reperfuzia unui miocard ischemic are ca rezultat alterarea metabolismului miocardic, care la rândul său poate contribui la întârzierea recuperării funcționale. De exemplu, stoparea cardioplegică și strângerea încrucișată aortică în timpul intervenției chirurgicale cardiace induc metabolismul miocardic anaerob cu o producție netă de lactat.22 important, eliberarea lactatului persistă în timpul reperfuziei, sugerând o recuperare întârziată a metabolismului aerob normal.22 producția persistentă de lactat după reperfuzie prezice disfuncția ventriculară postoperatorie care necesită suport pentru pompa cu balon intra-aortic.22 de asemenea, activitatea piruvatului dehidrogenazei mitocondriale (PDH) este inhibată cu 40% după ischemie și rămâne deprimată până la 30 de minute după reperfuzie.23,24 în plus, recuperarea funcției miocardice postischemice depinde de recuperarea activității PDH. Aceste rezultate sugerează că metabolismul anaerob persistent poate fi un factor important care contribuie la funcția ventriculară postoperatorie inadecvată; îmbunătățirea recuperării metabolismului miocardic aerob în timpul reperfuziei poate servi ca o țintă importantă pentru leziunea de reperfuzie. Intervențiile care îmbunătățesc tranziția de la metabolismul miocardic anaerob la aerobic (insulină, adenozină) facilitează recuperarea rapidă a metabolismului aerob și a funcției ventriculare stângi după reperfuzia chirurgicală post–cardiacă.25

mecanisme de protecție endogene

miocardul este sursa mecanismelor de protecție endogene care sunt stimulate în timpul reperfuziei. Aceste strategii cardioprotectoare endogene servesc la contracararea mecanismelor dăunătoare descrise mai sus. Cu toate acestea, în multe cazuri, acestea sunt insuficiente pentru a preveni leziunile de reperfuzie. Cele mai importante mecanisme de protecție endogene sunt producția de adenozină, deschiderea canalelor de potasiu sensibile la ATP (KATP) și eliberarea NO.26 deși detaliile cardioprotecției endogene sunt dincolo de sfera acestei actualizări, este important de menționat că aceste mecanisme au fost exploatate din punct de vedere farmacologic și terapeutic (discutate mai jos).

care este influența factorilor de risc cardiovascular asupra leziunilor de reperfuzie?

factorii de risc Cardiovascular, inclusiv hipercolesterolemia, diabetul și hipertensiunea arterială, au fost raportate pentru a crește leziunile de reperfuzie. Deși mecanismele exacte rămân neclare, o temă recurentă este că stresul oxidativ crescut și disfuncția celulelor endoteliale pot sta la baza exacerbării mediate de factorul de risc a leziunilor de reperfuzie.9

ce strategii farmacologice atenuează leziunea de reperfuzie?

în ultimele 2 decenii, intervențiile din 1000 au fost studiate ca potențiali agenți cardioprotectori în ischemie și leziuni de reperfuzie. Ne limităm discuția la unele dintre abordările mai contemporane.

stimularea inotropică a inimii asomate Reperfuzate

este important de menționat că miocardul reperfuzat asomat este sensibil la stimularea inotropică.1,2,26 după cum sa discutat mai sus, leziunea de reperfuzie duce la desensibilizarea semnificativă a miofibrilelor la calciu; acest fenomen este probabil depășit în timpul stimulării inotrope, sporind contractilitatea. Deși stimularea inotropică nu este strategia ideală pentru a contracara leziunile de reperfuzie, este eficientă și nu este asociată cu o agravare a recuperării funcționale finale sau a necrozei tisulare. Într-adevăr, suportul inotropic tranzitoriu este utilizat în mod obișnuit pentru un miocard reperfuzat uimit într-o varietate de setări.

antioxidanți

rolul central al radicalilor liberi de oxigen în dezvoltarea leziunilor de reperfuzie a dus la un interes larg în utilizarea terapiei antioxidante pentru atenuarea leziunilor de reperfuzie. Antioxidanții au fost testați în mai multe modele experimentale și clinice cu succes mixt.26 În ciuda observațiilor pozitive în modelele clasice de ischemie experimentală și reperfuzie, experiența clinică cu antioxidanți a fost dezamăgitoare. Într-adevăr, terapia cu superoxid recombinant uman, concepută pentru a atenua leziunile de reperfuzie induse de angioplastie, nu a demonstrat efecte benefice.27 deși acest lucru poate fi legat de impermeabilitatea celulară, acest studiu a aruncat o umbră asupra dezvoltării strategiilor antioxidante pentru leziunile de reperfuzie. Este important să rețineți că antioxidantul major pentru cardiomiocite este peroxidaza de glutation, nu superoxid dismutaza. Vitamina E (alfa tocoferol) este principalul antioxidant solubil în lipide și necesită niveluri prelungite și foarte ridicate de tratament oral pentru a obține concentrații cardiace care protejează împotriva leziunilor de reperfuzie.

inhibarea Antiportului sodiu-hidrogen

inhibarea schimbului de sodiu–hidrogen (Na+–H+) a primit multă atenție recentă ca factor potențial cardioprotector.28 Ischemia și reperfuzia au ca rezultat o acidoză intracelulară marcată; aceasta la rândul său activează antiportul sarcolemal Na+–H+, care facilitează extrudarea protonilor (în schimbul Na+).3,28 hipernatremia intracelulară care se dezvoltă are ca rezultat activarea schimbătorului de sodiu-calciu (Na+–Ca+2), cu creșteri rezultate în i. într–adevăr, s-a demonstrat că inhibitorii schimbului Na+ – H+ prezintă cardioprotecție marcată în modelele experimentale de ischemie și reperfuzie. Mai recent, inhibitorul na+–H+ cariporida a fost investigat într-un studiu clinic amplu care a implicat 11 500 de pacienți (studiul Guard în timpul ischemiei împotriva necrozei).29 studiul a fost conceput pentru a investiga potențialele efecte cardioprotectoare ale cariporidei la un grup divers de pacienți care au primit tratament de reperfuzie (angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST, PCI cu risc ridicat sau revascularizare chirurgicală). Deși punctele finale primare de deces și infarct miocardic au fost similare între grupuri, pacienții supuși revascularizării chirurgicale au prezentat o tendință (P=0, 06) spre îmbunătățirea funcției ventriculului stâng în grupul cariporidic. Aceste date sugerează că inhibarea Na– – H + poate fi benefică în atenuarea asomării miocardice după operația cagb.

stimularea Cardioprotectorilor endogeni

după cum sa discutat mai sus, adenozina este un cardioprotector endogen eliberat în timpul ischemiei care își exercită efectele benefice prin deschiderea canalelor KATP mitocondriale prin interacțiunea cu receptorii A1 și A3 asupra cardiomiocitelor.30 în ciuda efectelor benefice marcate ale terapiei cu adenozină în modelele experimentale de ischemie și reperfuzie, experiența clinică a fost limitată. Rezultatele preliminare ale unui studiu clinic de fază II au sugerat că tratamentul cu adenozină poate reduce necesarul de suport inotrop și / sau mecanic la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiace.31

acumularea de dovezi sugerează că protecția miocardică endogenă poate fi mediată prin deschiderea canalelor KATP mitocondriale. Agenții farmacologici care deschid canalele KATP sunt evaluați ca potențiale intervenții cardioprotectoare.3

reducerea prejudiciului de reperfuzie prin modularea biodisponibilității oxidului nitric este un domeniu activ de cercetare.32 oxidul Nitric poate servi la diminuarea leziunilor de reperfuzie prin îmbunătățirea funcției endoteliale, scăderea activării trombocitelor și neutrofilelor și mărirea fluxului coronarian. De asemenea, NO poate exercita efecte benefice directe asupra supraviețuirii cardiomiocitelor (independent de celulele endoteliale) și poate realiza acest lucru prin deschiderea canalelor KATP.33 este important să se sublinieze că aceste efecte cardioprotectoare pot depinde de amploarea producției de NO; producția excesivă de NO poate exercita efecte dăunătoare marcate asupra recuperării funcționale. Vor fi necesare studii atente cu privire la doze înainte de a nu dezvolta donatori pentru pacienții cărora li se administrează tratament de reperfuzie.

stimularea metabolică cu insulină

în încercarea de a îmbunătăți tranziția de la metabolismul miocardic anaerob la aerobic, au fost studiate efectele insulinei asupra ischemiei și leziunilor de reperfuzie. Insulina a determinat o stimulare marcată a activității PDH și a împiedicat inhibarea activității PDH după reperfuzie.24 În plus, tratamentul cu insulină a redus eliberarea extracelulară de lactat după reperfuzie și a crescut concentrațiile intracelulare de fosfat cu energie ridicată. Într-un studiu randomizat, controlat, care a comparat insulina cardioplegie față de placebo, insulina a produs o recuperare mai rapidă a metabolismului aerob și a funcției ventriculului stâng după reperfuzie (eliberarea clemei încrucișate).25

ce ne rezervă viitorul?

ultimele 2 decenii au asistat la mai multe intervenții farmacologice menite să limiteze leziunile de reperfuzie. Din păcate, succesul unor agenți a fost limitat la modele experimentale de ischemie și reperfuzie. Lipsa unui beneficiu clinic consistent poate fi legată de o varietate de factori, inclusiv proiectarea slabă a studiilor clinice, studii farmacocinetice/farmacodinamice inadecvate și complexitatea modelului uman in vivo (comparativ cu modelele experimentale clasice de leziuni de reperfuzie). Este important să se facă distincția între strategiile terapeutice pentru ischemie și reperfuzie și este posibil ca o combinație de agenți să fie necesară pentru a obține un beneficiu clinic maxim. Garda în timpul ischemiei împotriva necrozei (GUARDIAN) cu cariporidă oferă o perspectivă suplimentară asupra acestui concept. Evaluarea preclinică a cariporidei a indicat un beneficiu consistent atunci când a fost utilizată ca terapie preischemică (comparativ cu o strategie de reperfuzie). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că în studiul GUARDIAN, singura cohortă care a prezentat beneficii a fost cohorta CABG, în care cariporida a fost instituită înainte de debutul ischemiei.3

în viitor, vom asista la dezvoltarea și testarea strategiilor cardioprotectoare suplimentare. Unele dintre domeniile de investigație intensă includ utilizarea antagoniștilor receptorilor de endotelină, tetrahidrobiopterină și statine. Studiile clinice care utilizează o combinație de strategii preischemice și prereperfuzie sunt în prezent în curs de desfășurare pentru a dezvolta abordarea farmacologică optimă pentru a limita leziunile de reperfuzie.

note de subsol