Introducere

repetările tandemului scurt (str) sunt secvențe scurte repetate de ADN (2-6 bp) care reprezintă aproximativ 3% din genomul uman (Lander și colab., 2001). Numărul de unități repetate este foarte variabil în rândul indivizilor, ceea ce oferă o mare putere de discriminare atunci când este analizat în scopuri de identificare. Este o noțiune larg acceptată că str – urile nu sunt codificate în natură și, prin urmare, nu sunt implicate în expresia genelor (Tautz și Schlotterer, 1994; Ramel, 1997; Butler, 2006; Biscotti și colab., 2015). Cu toate acestea, există dovezi din ce în ce mai mari că secvențele ADN necodificatoare, cum ar fi STRs, pot fi implicate în reglarea genelor prin diferite mecanisme, fiind astfel asociate cu fenotipul (Sawaya și colab., 2013; Chen și colab., 2016).

primii markeri STR utilizați în cazurile medico—legale au fost selectați în 1994 de către Serviciul de științe criminalistice (FSS) din Regatul Unit pentru un sistem de amplificare cvadruplex format din patru tetranucleotide STRs-TH01, vWA, FES / FPS și F13A1 (Kimpton și colab., 1994). Acești markeri au fost considerați adecvați pentru amplificarea PCR datorită secvențelor lor repetate simple și înclinației lor de a afișa alele distanțate în mod regulat, care diferă de patru baze; cu toate acestea, sistemul quadruplex nu a oferit un nivel ridicat de discriminare. În 1997, Biroul Federal de investigații (FBI) a nominalizat 13 loci autozomali str pentru a forma nucleul sistemului combinat de indici ADN (CODIS), o bază de date formată din profiluri contribuite de laboratoarele medico-legale federale, de stat și locale. Doi dintre markerii selectați inițial de FSS (vWA și TH01) au fost incluși în setul codis de bază, în timp ce FES/FPS și F13A01 au fost în cele din urmă aruncați din cauza nivelurilor scăzute de polimorfism. Setul de bază a fost revizuit în 2010, cu încă șapte str-uri implementate de la 1 ianuarie 2017. Majoritatea kiturilor de profilare ADN disponibile în comerț sunt fabricate pentru a include nucleul CODIS STR loci (Butler, 2006). În conformitate cu Legea privind identificarea ADN din 1994, CODIS este obligat să respecte protocoale stricte de protecție a vieții private, prin faptul că probele de ADN stocate și analizele ulterioare sunt utilizate strict în scopuri de identificare a organelor de drept. Legea de eliminare a întârzierilor în analiza ADN din 2000 reafirmă că markerii utilizați pentru aplicațiile medico-legale au fost selectați în mod specific, deoarece nu se știe că sunt asociați cu trăsături fizice sau caracteristici medicale cunoscute.markerii nominalizați pentru CODIS au fost aleși în mod specific datorită localizării lor în regiunile necodificatoare ale genomului; cu toate acestea, afirmațiile că regiunile necodificatoare nu joacă niciun rol funcțional au fost contestate în ultimii ani (Cole, 2007; Kaye, 2007; Sarkar și Adshead, 2010). Există tot mai multe dovezi că pot exista asocieri între anumite alele STR și afecțiuni medicale (von wurmb-Schwark și colab., 2011; Meraz-Rios și colab., 2014). Acest lucru nu trebuie confundat cu situațiile în care alelele sau loci sunt diagnostice pentru afecțiuni medicale (de exemplu, trisomie). În plus, este posibilă capacitatea de a deduce strămoșii biogeografici (BGA) din str-urile medico-legale (Graydon și colab., 2009; Algee-Hewitt și colab., 2016) cu anchetatorii care utilizează date STR specifice populației ca informații pentru a ghida anchetele (Lowe și colab., 2001). BGA este corelat cu unele fenotipuri, cum ar fi culoarea ochilor albastri la europeni (Gettings și colab., 2014) și culoarea pielii mai deschisă cu distanța crescândă față de Ecuator (Relethford, 1997). Cu toate acestea, genotipul STR în sine nu este cauzal al fenotipului BGA în niciun sens direct și este asociat în cea mai mare parte cu BGA ca urmare a derivei genetice (deoarece str-urile pentru uz medico-legal au fost selectate pentru a prezenta echilibrul Hardy Weinberg). În cazul în care, în viitor, se va constata că markerii CODIS sunt legați de o afecțiune medicală sau de o trăsătură fizică, analiza eșantionului de ADN trebuie utilizată în continuare numai în scopuri de identificare, în conformitate cu Legea privind identificarea ADN din 1994.Katsanis și Wagner (2013) au evaluat 24 de CODIS loci pentru asociațiile fenotipice, dar nu au găsit dovezi care să susțină dezvăluirea oricăror informații relevante din punct de vedere Biomedical. De exemplu, în ciuda faptului că locusul TH01 a fost asociat cu până la 18 trăsături: de la alcoolism la ataxie spinocerebeloasă, autorii afirmă că asocierea cu aceste trăsături nu implică neapărat că genotipurile individuale sunt cauzatoare sau predictive ale unei anumite trăsături. După aceasta, o declarație emisă de grupul de lucru științific al metodelor de analiză ADN (2013) a reafirmat că, deși descoperirile alternative pot fi făcute în viitor, înțelegerea actuală este că CODIS loci nu dezvăluie nicio informație dincolo de identitate. Până în prezent, a existat un singur STR care a fost eliminat din considerație ca marker utilizat în testarea identității umane (Szibor și colab., 2005). STR Locus HumARA este situat într-o regiune de codificare pe cromozomul X și a fost legat de distrofia musculară. HumARA este o repetare a trinucleotidelor și se știe că acestea sunt mai predispuse la expansiuni cauzatoare de boli decât repetările tetranucleotidelor (Orr și Zoghbi, 2007; Castel și colab., 2010; Hannan, 2018).

materiale și metode

o căutare sistematică a literaturii a fost efectuată în trei baze de date (Web of Science, PubMed și Google Scholar) între August și decembrie 2018. Au fost excluse studiile privind datele populației, studiile privind frecvența alelelor, studiile de validare, evoluțiile tehnicii, rapoartele de caz unic, analizele mutațiilor, identificarea alelelor în afara scării, studiile privind pierderea heterozigozității și caracterizările locusului. Lucrări suplimentare au fost localizate prin referire înapoi la studii relevante sau similare. În urma căutării literaturii, fiecare STR a fost analizat în browserul genomului Universității din California Santa Cruz (UCSC) (ansamblul GRCh38/hg38 uman) folosind următoarele piese: cartografiere și secvențiere—poziția de bază-densă; Markeri STS-full, Gene și Gene Prediction-GENCODE v29-full; NCBI RefSeq-pack, fenotip și literatură-OMIM alele-full; omim Pheno Loci-full; omim gene-full; variante HGMD-full; GWAS Catalog-full, regulament—codifica regulament-spectacol; Refseq func Elems-full, variație—SNPs comune(151)-full; FlaggedSNPs(151)-full, repetă—microsatelit-full; repetari Simple-full. STRs investigate au inclus cele 20 de loci de bază CODIS utilizate de FBI, trei loci suplimentari utilizați în prezent în Australia (Penta e, Penta D, D6S1043) și SE33, care este un str de bază în baza de date națională germană și a fost ulterior încorporat în mai multe kituri Europene.

rezultate și discuții

Un total de 57 de studii de asociere provenite din trei baze de date au îndeplinit criteriile noastre de includere: o legătură raportată între o genă incluzivă STR și un fenotip și o analiză statistică care raportează o valoare p mai mică de 0,05. Cincizeci de trăsături unice au fost identificate pe cei 24 de markeri (tabelul suplimentar 1). Schizofrenia a fost trăsătura descrisă cel mai frecvent cu un total de 11 studii care au raportat date despre 14 polimorfisme diferite potențial asociate cu opt loci. Două articole separate au investigat frecvența alelică în rândul persoanelor care au încercat să se sinucidă și au raportat o frecvență semnificativ mai mare între 10 alele diferite de șapte loci criminalistici. Intronic str TH01 a avut cel mai mare număr de studii cu 26 de rapoarte care descriu 27 de trăsături potențial legate de 40 de genotipuri diferite. Cinci dintre aceste studii au investigat o legătură cu schizofrenia, raportând cinci polimorfisme care sunt posibil asociate cu boala. Nu s-au găsit studii care să asocieze alele sau genotipurile cu fenotipul pentru Penta e, Penta D, D3S1358, SE33 sau D10S1248; cu toate acestea, un studiu realizat de Shi și colab. (2012) a investigat metoda de diagnosticare a Sindromului Down prin testarea unei trisomii la locusul Penta D, deoarece este localizat pe cromozomul 21. În mod similar, șase din cele 10 articole incluse pentru D21S11 investigau eficiența markerului în testele genetice pentru sindromul Down.

Din cele 57 de articole care propun o asociere între un STR medico-legal și un fenotip, niciunul dintre ele nu a confirmat că un anumit genotip este exclusiv cauzator al unui fenotip. În ciuda faptului că 13 dintre STRs sunt localizate într-o genă funcțională, nu au existat intrări în Online moștenirea Mendeliană în om (OMIM) baza de date referitoare la orice regiune STR-inclusiv a acestor gene cu o boală. Un rezultat remarcabil este numărul de studii care raportează o asociere între un fenotip cu polimorfisme la locusul TH01.

TH01

TH01 este localizat în primul intron al genei tirozin hidroxilazei (TH) și este caracterizat în mod obișnuit de motivul repetat n sau alternativ de motivul n, conform nomenclaturii GenBank top strand. TH este enzima care limitează rata implicată în biosinteza catecolaminelor dopamină, epinefrină și norepinefrină. Catecolaminele acționează atât ca neurotransmițători, cât și ca hormoni care ajută la menținerea homeostaziei (Eisenhofer și colab., 2004). Ca atare, o relație puternică a fost raportată în literatura de specialitate (Eisenhofer și colab., 2004; Ng și colab., 2015) între variațiile în exprimarea TH și dezvoltarea bolilor neurologice, psihiatrice și cardiovasculare.

studii anterioare (McEwen, 2002; Antoni și colab., 2006; Bastos și colab., 2018) au arătat că nivelurile crescute de epinefrină și norepinefrină sunt exprimate la persoanele care suferă de stres acut sau cronic. Wei și colab. (1997) a constatat că persoanele care poartă alela TH01-9 au prezentat cele mai ridicate niveluri de norepinefrină serică în rândul unei populații de adulți sănătoși independenți, în timp ce purtătorii alelei TH01-7 au prezentat cele mai scăzute. Barbeau și colab. (2003) a investigat relația dintre numărul de repetări TH01 și parametrii hemodinamici la subiecții în repaus și ca răspuns la factorii de stres aplicați. Rezultatele acestui studiu indică faptul că alelele 6 și 9,3 TH01 sunt asociate cu o scădere a răspunsurilor hemodinamice la stres, oferind un efect protector persoanelor care poartă aceste alele. Purtătorii alelei TH01-6 au prezentat o reactivitate mai mică a ritmului cardiac atunci când sunt expuși la factori de stres cu vârsta în creștere decât cei fără alela TH01-6. Mai mult, persoanele care transportă TH01-9.3 nu au prezentat o creștere a tensiunii arteriale sistolice ca răspuns la stres, în timp ce cei care nu posedă alela TH01-9.3 au demonstrat o creștere semnificativă a reactivității tensiunii arteriale sistolice odată cu creșterea vârstei. În schimb, alela TH01-7 s-a dovedit a fi dăunătoare tensiunii arteriale la cei cu un indice de masă corporală mai mare (IMC). Subiecții care poartă TH01-7 au prezentat o tensiune arterială sistolică de repaus mai mare pe măsură ce IMC crește și crește reactivitatea ritmului cardiac ca răspuns la factorii de stres cu creșterea IMC.

TH01-7 a fost, de asemenea, raportat a fi semnificativ mai răspândit la pacienții predispuși la depresie (Chiba și colab., 2000). Alela TH01 – 8 a fost găsită mai frecvent la tentativele de sinucidere (Persson și colab., 1997), persoane cu depresie (Serretti și colab., 1998) și persoanele cu tulburare delirantă (Morimoto și colab., 2002). Persson și colab. (2000) a investigat influența numărului de repetări TH01 asupra a 30 de dimensiuni ale personalității. Subiecții care posedă alela TH01 – 8 au obținut un scor mai mare în fațetele nevrotismului, cu diferențe semnificative observate între indivizii care manifestă furie, ostilitate și vulnerabilitate (Persson și colab., 2000), comparativ cu purtătorii de alele non-TH01-8. Nouă repetări la locul TH01 au fost asociate cu tulburare delirantă (Morimoto și colab., 2002) și extraversiune (Tochigi și colab., 2006). Mai mult, Yang și colab. (2011) a efectuat o serie de studii de asociere în China și a raportat că frecvența TH01-9.3 a fost mai mare la cei care au prezentat un comportament suicidar, iar TH01-10 a fost semnificativ suprareprezentat la persoanele care au demonstrat un comportament violent, inclusiv agresiuni sexuale (Yang și colab., 2010) și la bărbații cu comportament violent impulsiv (Yang și colab., 2013). TH01 a fost, de asemenea, legat de diferite stări de boală, cum ar fi schizofrenia (Jacewicz și colab., 2006b), predispoziția la malarie (Gaikwad și colab., 2005; Alam și colab., 2011), sindromul morții subite a sugarului (SIDS) (Klintschar și colab., 2008; curțile și Madea, 2011) și boala Parkinson (Sutherland și colab., 2008).așa cum am menționat anterior, TH catalizează conversia tirozinei în levodopa (L-DOPA), care este apoi transformată în dopamină. Dopamina poate fi transformată în continuare în norepinefrină și epinefrină. Experimentele in vitro au demonstrat anterior că TH01 poate regla transcripția genei TH, afișând un efect cantitativ de tăcere (Alban Inktsse și colab., 2001). Alelele TH01 au inhibat transcrierea proporțional cu numărul de repetări. Având în vedere că atât de multe funcții vitale se bazează pe prezența dopaminei și a metaboliților săi (Wei și colab., 1997; Meiser și colab., 2013), defecțiunile căilor dopaminergice au fost asociate cu dezvoltarea a numeroase boli psihologice (Meiser și colab., 2013), iar în această revizuire, TH01 a fost în mare parte legată de schizofrenie (Kurumaji și colab., 2001) și boala Parkinson (Meiser și colab., 2013). Alelele mai lungi TH01-9.3 și TH01-10, prezise că vor produce mai puțină dopamină, au fost găsite mai frecvent la persoanele care prezintă trăsături indicative ale disfuncției dopaminergice, cum ar fi comportamentul violent impulsiv (Yang și colab., 2013), agresiune sexuală (Yang și colab., 2010) și dependență (Sander și colab., 1998; Anney și colab., 2004).

au fost observate unele asocieri contradictorii între TH01 și anumite fenotipuri. De exemplu, de Benedictis și colab. (1998) a raportat o asociere semnificativă de >9 repetări TH01 cu longevitate la centenarii italieni de sex masculin. Dimpotrivă, von Wurmb-Schwark și colab. (2011) nu au reușit să reproducă acest rezultat atunci când au folosit același design de studiu pe o populație germană, la fel ca Bediaga și colab. (2015) nu au putut, de asemenea, să confirme o asociere într-o populație din nordul Spaniei. În mod similar, există rapoarte contradictorii privind asocierea TH01-9.3 cu SIDS în rândul populațiilor Europene. În 2008, Klintschar și colab. (2008) a constatat că frecvența alelei TH01-9.3 a fost semnificativ mai mare la pacienții cu SIDS decât la controalele dintr-o populație germană. Această asociere a fost confirmată în continuare de instanțe și Madea (2011). Dimpotrivă, Studer și colab. (2014) nu au reușit să reproducă acest rezultat într-o populație Elvețiană. Sunt necesare studii suplimentare de asociere bazate pe populație pentru a confirma existența asociațiilor între TH01 și aceste fenotipuri.

niciunul dintre studiile care investighează TH01 nu a identificat niciunul dintre genotipurile asociate ca fiind cauzatoare de boală; prin urmare, asociațiile menționate ar trebui considerate doar ca posibile sau potențiale. Multe dintre trăsăturile raportate a fi asociate cu TH01 sunt multifactoriale, ceea ce înseamnă că sunt afectate atât de gene, cât și de mediu, cum ar fi în cazul bolii Parkinson (Meiser și colab., 2013) și schizofrenia (Zhuo și colab., 2019).

asocieri potențiale ale altor markeri STR

schizofrenia este o tulburare complexă de sănătate mintală ereditară caracterizată prin iluzii, halucinații și cogniție socială afectată. Se înțelege că schizofrenia este poligenică, alelele împovărătoare ale bolii fiind distribuite pe mai mulți loci (Giusti-Rodruez și Sullivan, 2013; Zhuo și colab., 2019). În concordanță cu această noțiune, studiul nostru a arătat că schizofrenia a fost asociată cu cel mai mare număr de STRs: FGA, TH01, vWA, D2S441, D2S1338, D8S1179, D16S539 și D18S51. Un studiu (Jacewicz și colab., 2006a) a constatat că repetările mai lungi în D18S51 și D2S1338 au fost semnificativ mai frecvente la pacienți decât la controale. Această tendință este în concordanță cu extinderea repetărilor trinucleotidelor în alte tulburări psihiatrice majore. Deși complexitatea inerentă a bolii a reprezentat o provocare pentru cercetători, anomaliile neurotransmițătorilor au fost recunoscute de mult timp ca un factor major care contribuie la patogeneza schizofreniei (m., 2005; Modai și Shomron, 2016).

mutațiile genetice singure nu sunt suficiente pentru a declanșa debutul și dezvoltarea schizofreniei; prin urmare, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora modul în care factorii de risc genetici interacționează cu factorii de risc de mediu în dezvoltarea, debutul și progresia afecțiunii.

tromboembolismul venos (TEV) este o tulburare definită de apariția trombozei venoase profunde și / sau a emboliei pulmonare. vWF este o glicoproteină care joacă un rol în adeziunea plachetară în timpul coagulării; prin urmare, se înțelege că modificările nivelurilor serice ale vWF pot contribui la tulburările de tromboză (Laird și colab., 2007). Meraz-Rios și colab. (2014) a constatat că vWA-18, TPOX-9 și TPOX-12 au fost observate mai frecvent la persoanele cu tromboză venoasă în populația mexicană mestizo. Mai mult, vWA și TPOX au fost asociate cu leucemie mieloidă cronică (Wang și colab., 2012).

Trisomys

sindromul Down, sau trisomia-21, poate fi diagnosticat prin prezența unei a treia alele la cromozomul 21. Această trisomie poate fi prezentă la orice marker polimorf găsit pe cromozomul 21 și există mai multe studii care evaluează utilizarea d21s11 și Penta d ca markeri eficienți în detectarea sindromului Down (Yoon și colab., 2002; Liou și colab., 2004; Shi și colab., 2012; Guan și colab., 2013). În mod similar, d18s51 și D13S317 pot fi utilizate ca markeri genetici pentru a diagnostica prezența sindromului Edwards (Trisomia-18) și, respectiv, a sindromului Patau (trisomia-13). Trisomii sunt un exemplu de asociere cauzală, deoarece toți indivizii cu trei cromozomi vor fi afectați. În timp ce prezența unei alele suplimentare la cromozomii 13, 18 sau 21 nu dezvăluie o afecțiune medicală necunoscută donatorului, aceasta oferă informații suplimentare identificabile anchetatorilor.

Cancer

str-urile medico-legale au fost utilizate ca markeri genetici în mai multe studii pentru a examina alelele legate de cancer. Hui și colab. (2014) a constatat că două perechi de alele (D8S1179-16 cu D5S818-13 și D2S1338-23 cu D6S1043-11) au fost găsite mai frecvent la pacienții cu cancer gastric. Mai mult, un studiu din China a identificat o asociere semnificativă între alelele homozigote la D6S1043 și un risc crescut de cancer de col uterin invaziv (Wu și colab., 2008). Pierderea heterozigozității (LOH) este o mutație genetică care duce la pierderea unei copii a unei gene heterozigote, ducând adesea la cancer din cauza pierderii genelor funcționale supresoare tumorale. LOH în diferite țesuturi canceroase au fost observate la un număr de loci medico-legale, cum ar fi CSF1PO, FGA, vWA, D3S1358, D5S818, D8S1179, D13S317 și D18S51 la pacienții cu cancer laringian (Rogowski și colab., 2004). LOH poate modifica rezultatele unui profil ADN și ar trebui luat în considerare în cazurile în care numai țesutul canceros este disponibil pentru analiză (Peloso și colab., 2003; Zhou și colab., 2017).

Qi și colab. (2018) a efectuat un studiu care investighează posibilitatea utilizării markerilor genetici, mai degrabă decât a genelor conexe, pentru a examina predispoziția la cancerul pulmonar și hepatic. Acest studiu a folosit markeri CODIS pentru a examina teoria debutului programat, care presupune că apariția unei boli cronice este independentă de vârstă și poate depinde în schimb de un model de debut programat. Rezultatele au arătat o diferență semnificativă în apariția cancerului pulmonar între cei care au purtat alela D18S51-20 și cei care nu au făcut-o și incidența cancerului hepatic între cei care poartă alelele D21S11-30.2 și D6S1043-18 și cei care nu au făcut-o. În timp ce aceste rezultate demonstrează că markerii CODIS sunt utilizați pentru a prezice predispoziția unui individ la cancer, există un număr extins de gene legate de cancer în genom; prin urmare, riscul de a încălca confidențialitatea genetică cu aceste informații rămâne scăzut.

STRs Y și X

cromozomul Y a acumulat gene de avantaj masculin și fertilitate (Lahn și Page, 1997; Graves, 2006) și astfel este posibil ca fenotipurile asociate cu masculinitatea să fie asociate cu STRs Y. Fenotipurile legate de X (ca urmare a genelor recesive pe cromozomul X) sunt mai răspândite la bărbați (deoarece nu există un omolog dominant al cromozomului Y), deci pot exista și asociații cu STRs X. De fapt, genele legate de X s-au dovedit recent că influențează fertilitatea masculină și raportul de sex al puilor la șoareci (Kruger și colab., 2019).

asociere Versus cauzalitate

asocierea unui STR cu o trăsătură sau boală nu deduce cauzalitatea. Mai mult, unele alele par să aibă efecte opuse: alela TH01 9.3 poate ajuta la stres (Zhang și colab., 2004), dar are și o potențială legătură cu sinuciderea (Persson și colab., 1997; Yang și colab., 2011). O variantă genetică este considerată cauzală atunci când se știe că prezența variantei va produce un efect care, la rândul său, provoacă boli (Hu și colab., 2018). Niciuna dintre asociațiile raportate în acest studiu nu oferă dovezi de cauzalitate (cu excepția trisomys), mai degrabă propun o relație generală între unele str utilizate în aplicațiile medico-legale și un fenotip. Aceste relații pot fi, de asemenea, explicate prin variabile confuze, părtinire sau întâmplător în cazurile în care o constatare semnificativă nu poate fi reprodusă de un alt studiu. De fapt, această revizuire ar putea fi văzută ca o reflectare a așa-numitei „crize de replicare” mai largi în știință (Schooler, 2014). Este posibil ca multe dintre studiile raportate în această revizuire să nu fi atenuat suficient împotriva „problemei comparației multiple”, unde o serie de comparații vor fi semnificative din întâmplare. Prin stabilirea pragului valorii p la 0,05, riscăm ca 5% din rezultatele semnificative să fie semnificative din întâmplare.multe dintre trăsăturile care pot fi prezise prin analiza genetică sunt rezultatul interacțiunilor epistatice dintre gene și factorii de mediu. Atunci când se analizează asociațiile din această revizuire, nu este rezonabil să se sugereze că o persoană care posedă alela mai frecvent observată asociată cu o trăsătură va exprima un fenotip specific. Există multe mecanisme care stau la baza implicate în dezvoltarea bolilor complexe și în timp ce riscul ca STRs medico-legale să fie găsit pentru a expune informații medicale revelatoare este minim, prezența unei anumite alele poate indica un potențial sporit sau un risc pentru un fenotip.

mecanisme moleculare

deși rămâne adevărat că markerii medico-legali sunt localizați în regiuni necodificate, există dovezi din ce în ce mai mari că str – urile din introni și fluxul în sus sau în jos de gene pot afecta fenotipul. Mutațiile STR din regiunea netradusă 5′ (UTR) sunt cunoscute pentru a modifica expresia genelor, probabil pentru că servesc ca situsuri de legare a proteinelor (Li și colab., 2004). Mutațiile din 3 ‘ UTR au ca rezultat ARNm extins care poate fi toxic pentru celulă (Li și colab., 2004; la Spada și Taylor, 2010). Există 13 str CODIS situate în introns (tabelul suplimentar 2). Mutațiile intronilor pot afecta îmbinarea ARNm, ceea ce poate duce la reducerea la tăcere a genelor sau la pierderea funcției (Li și colab., 2004; la Spada și Taylor, 2010). Repetarea TCAT în primul intron al TH01 acționează ca un element de reglementare a transcripției in vitro (Meloni și colab., 1998). Alban xvse și colab. (2001) a raportat o reducere a activității transcripționale a TH, deoarece numărul de repetări TCAT a variat de la trei la opt. STRs se găsesc, de asemenea, la densitate mare în regiunile promotor și este foarte probabil ca unele să fie implicate în expresia genelor prin modularea spațierii elementelor de reglementare (Gemayel și colab., 2012; Sawaya și colab., 2013; Gymrek și colab., 2016; Quilez și colab., 2016; Gymrek, 2017).

există acum suport etiologic pentru STRs ca agenți cauzali ai bolii prin faptul că sunt destul de plauzibil regulatori epigenetici pentru expresia genelor atunci când sunt localizați în introni sau în sus sau în jos de gene. Acest lucru poate crește sprijinul prealabil pentru ipotezele de asociere și, astfel, poate reduce nivelul de semnificație necesar, așa cum este descris de Kidd (1993), care este un contracar la „problema comparației multiple” discutată anterior.

concluzie

în timp ce rezultatele acestui studiu au indicat un număr mare de trăsături fenotipice asociate cu str medico-legale, niciuna nu s-a dovedit a fi independent cauzatoare sau predictivă a bolii. Cu toate acestea, deoarece există numeroase cazuri raportate de repetări ale tetranucleotidelor implicate în boală și au fost demonstrate mecanisme moleculare, există încă o șansă puternică ca această inferență să se schimbe în viitorul apropiat. O limitare a acestui studiu a fost utilizarea exclusivă a browserului genomului UCSC. Studiile viitoare pot beneficia de utilizarea unei game mai largi de resurse și de investigarea markerilor suplimentari, cum ar fi SNP-urile în regiunile flancante, ADNmt și Y-STR. În cazul în care se descoperă o asociere semnificativă statistic, o relație cauzală sau predictivă, aceasta nu este neapărat o cauză valabilă pentru îndepărtarea din panourile STR, dar pot fi necesare măsuri de protecție suplimentare, cum ar fi înăsprirea legislației privind confidențialitatea genetică, pentru a preveni abuzul acestor informații.

contribuțiile autorului

NW a proiectat studiul, a efectuat revizuirea literaturii și a scris manuscrisul. MB a conceput proiectul, a proiectat studiul și a revizuit și editat manuscrisul. Dm a conceput și a gestionat proiectul, a proiectat studiul și a revizuit și editat manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

autorii declară că cercetarea a fost realizată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

material suplimentar

materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.00884/full#supplementary-material