unde x este media lui xi. în studiul lui Calvert și colab. (1),

doza și ASC pentru fiecare pacient au variat în stadiul I; prin urmare, variabila compozită yi este o variabilă aleatorie. Dar când modelul este aplicat pentru dozare, este folosit ca

astfel încât variabila aleatoare dependentă este dosei și nu

. În acest context, AUCi nu face parte din variabila aleatorie dependentă, ci este o variabilă aleatorie independentă. Ca urmare, varianța termenului de eroare aleatorie se modifică la AUCi2, mai degrabă decât la aucci2, încălcând ipoteza varianței constante. Variabilitatea y prevăzută, așa cum este dată în ecuația 7, cu o valoare a lui 72 înlocuită cu AUCi2, va crește pe măsură ce se țintește o valoare a ASC mai mare. Cu alte cuvinte, impactul acestei încălcări este de așteptat să fie mai sever pentru valori mai mari ale ASC.

am efectuat o căutare Medline inkt cu cuvintele cheie ale „formulei lui Calvert”, în încercarea de a examina domeniul de aplicare al acesteia. Patruzeci și cinci de studii au fost găsite între 1989 și 1999. Majoritatea (31 din 45) au implicat o doză fixă de carboplatină. Majoritatea studiilor au implicat ASC țintă între 4 și 7,5, doar cinci studii (3-7) propunând ASC peste 7.5 (ASC fixe de 9, 11, 12 și 16 mg/mL pe minut). Din păcate, doar 22% (10 din 45 de studii) au comparat ASC țintă și au măsurat ASC (6-15). Majoritatea acestor 10 studii (opt din cele 10) au indicat o subpredicție de 10% -20%. Deși au fost propuse modificări ale măsurării RFG, nu a fost găsită nicio formulă de dozare alternativă sau actualizată.

pe baza unei analize retrospective dintr-un studiu anterior (16), s-a sugerat că aceeași formulă de dozare ar trebui să aibă valoare și în studiile cu doze mari de carboplatină. Analiza respectivă a utilizat date obținute de la opt pacienți tratați cu carboplatină 800-1600 mg/m2 și a indicat că ASC prezise de formula de dozare s-au menținut în limita a 20% din ASC observată, 28 mg/mL pe minut fiind cea mai mare ASC atinsă. Experiența noastră a fost problematică cu predicția (17). În studiul nostru de fază I, doza de carboplatină a fost crescută odată cu utilizarea ASC 12, 15, 18, 21, 24, 28, și 32 mg / mL pe minut. Toți pacienții au avut chimioterapie anterioară. GFR a fost măsurat prin metoda Tc-DTPA (adică dietilenetriamină penta-acid acetic) și a variat de la 44.6 până la 223 mL/minut, cu doar doi pacienți care se încadrează mult în afara intervalului GFR în studiul realizat de Calvert și colab. (1). Datele prezentate în Fig. 1 furnizați dovezi ale unor discrepanțe mari între țintă și AUC măsurate. Această situație se reflectă într-o corelație scăzută a lui r = .27 (r = .37 fără o observație periferică). Cauzele posibile pentru ASC măsurată mai mică includ eroarea în timpul eșantionării, analiza testului, determinarea GFR și calculul ASC. Alți factori care ar fi putut determina scăderea ASC a carboplatinei includ creșterea volumului de lichid administrat intravenos și saturarea mecanismului de reabsorbție renală (21-23). Cu toate acestea, deoarece discrepanța se agravează cu ASC țintă mai mare, saturația absorbției renale și argumentul nostru statistic par a fi cele două probleme principale care ar putea explica acest fenomen.

în această scurtă comunicare, atragem atenția asupra faptului că regresia liniară este ușor de încadrat, dar sugerăm că ar trebui practicată o anumită prudență în utilizarea sa pentru predicție. În primul rând, este important să ne amintim că validitatea aplicației de regresie depinde de faptul dacă populația studiată și rezultatele măsurate sunt cu adevărat comparabile cu cele utilizate în studiul pe care s-a bazat analiza inițială de regresie. Prin urmare, caracteristicile pacientului (cum ar fi expunerea la terapia anterioară și vârsta) și achiziția de date (cum ar fi intervalele de prelevare a probelor de sânge și metodele de măsurare a ASC și calcularea RFG) trebuie să fie în concordanță pentru a asigura corectitudinea raționamentului de bază conform căruia orice doză de carboplatină administrată unui pacient poate fi estimată în funcție de funcția sa renală cu orice ecuație de regresie specifică. O altă precauție se referă la inferența referitoare la nivelurile variabilei independente care se încadrează în afara intervalului de observații originale. Dacă GFR observat la un pacient ar scădea cu mult peste intervalul celor observate în studiul lui Calvert și colab. (1), nu se poate fi sigur de exactitatea dozării pacientului pe baza acestei formulări.

altele decât avertismentele de mai sus legate de teoria regresiei liniare uzuale, cea mai importantă abatere implică formularea unui model pentru un răspuns specific (doză / ASC prin GFR) și apoi utilizarea acestuia diferit în predicție (doză prin ASC și GFR). Această abordare nu satisface ipotezele subiacente ale unui model liniar și ar putea afecta foarte mult predicția. Pentru a evita această situație, ar putea fi conceput un nou model cu ASC ca variabilă independentă:

în cazul în Acest model va avea varianță de eroare constantă pentru toate nivelurile de ASC. Datele dintr-un nou studiu clinic cu pacienți dozați în funcție de suprafața corporală vor fi necesare pentru această modelare. Sunt necesare, de asemenea, mai multe studii de cuantificare a absorbției renale.

limitările în dezvoltarea modelului statistic, împreună cu experiența nefavorabilă (17) pentru ASC ridicat, ne determină să recomandăm ca viitorii investigatori să fie atenți în utilizarea formulei de dozare a lui Calvert, în special pentru nivelurile țintă ridicate de ASC.

mulțumim doamnei Melissa Fazzari pentru ajutorul acordat în extragerea datelor / verificarea calității și numeroase discuții pe această temă.