Introducere

corpurile cetonice, inclusiv acetoacetat, 3-olux-hidroxibutirat și acetonă, sunt produse metabolice normale ale descompunerii acizilor grași în ficat. Nivelurile normale ale corpurilor cetonice sunt <0,5 mM și nivelurile >1,0 mM este definit ca hiperketonemie, iar nivelul >3.0 mM indică cetoacidoza.1 anumite condiții fiziologice, cum ar fi exercițiile fizice prelungite, dieta necorespunzătoare în timpul sarcinii sau dieta ketogenică, duc la o creștere ușoară sau moderată a nivelului corpului cetonic din organism. Creșterea rezultă din disponibilitatea insuficientă a glucozei care duce la descompunerea crescută a grăsimilor în acizi grași care pot fi oxidați și descompuși în ficat pentru a forma corpuri cetonice.

în unele condiții patologice, când glicemia este prea mare, bariera utilizării glucozei în țesuturile periferice este agravată, corpurile cetonice obținute prin metabolizarea grăsimilor din ficat depășesc capacitatea de utilizare a țesuturilor periferice, rezultând un conținut ridicat de corp de cetonă din sânge, ceea ce duce la cetoză și cetonurie.2 fără detectarea și controlul în timp util, este ușor să se dezvolte în cetoacidoză diabetică (DKA), ceea ce duce la o serie de fenomene fiziopatologice, inclusiv acidoză, tulburări de echilibru electrolitic, insuficiență circulatorie, insuficiență renală și disfuncție a sistemului nervos central.

metabolismul anormal al glucozei în timpul sarcinii se referă la starea de hiperglicemie care apare în timpul sarcinii, inclusiv diabetul zaharat gestațional (metabolismul anormal al glucozei care nu atinge nivelul diabetului evident în timpul sarcinii, GDM) și diabetul evident în timpul sarcinii (glicemia în orice moment al sarcinii îndeplinește standardul diabetului pentru persoanele care nu sunt însărcinate) și diabetul zaharat pregestațional (diabetul diagnosticat înainte de sarcină, PGDM, inclusiv diabetul pregestațional de tip 1 și diabetul pregestațional de tip 2).3 studii au arătat că persoanele însărcinate au mai multe șanse să dezvolte cetoză decât persoanele care nu sunt însărcinate.4 afectate de factori de risc multipli de sarcină și hiperglicemie, persoanele cu metabolism anormal al glucozei în timpul sarcinii prezintă un risc mai mare de cetoză. Acest articol analizează impactul cetozei în toate tipurile de metabolism anormal al glucozei asupra rezultatelor sarcinii, opinii din diferite orientări privind cetoza în diabetul gestațional, metode de testare clinică pentru corpurile cetonice și opinii diferite despre testarea cetonei în timpul sarcinii.

cetoza în metabolismul anormal al glucozei în timpul sarcinii

pentru a satisface nevoile de creștere și dezvoltare fetală, femeile gravide normale suferă o serie de modificări ale metabolismului glucozei, inclusiv creșterea rezistenței la insulină în țesuturile înconjurătoare, creșterea excreției și utilizării glucozei, creșterea gluconeogenezei hepatice în al treilea trimestru de sarcină și lipoliza accelerată.1 dintre acestea, utilizarea crescută a glucozei și excreția duc la o rată mai rapidă de reducere a glicemiei De Post a femeilor însărcinate, care este baza fiziologică pentru femeile însărcinate normale pentru a dezvolta cu ușurință cetoza de foame atunci când postesc mult timp. Paterson și colab au studiat valorile cetonei din sânge și ale cetonei din urină la 22 de femei însărcinate sănătoase și au raportat că cetona medie din sânge a femeilor însărcinate a fost mult mai mare decât cea a femeilor care nu sunt însărcinate, ceea ce demonstrează că femeile însărcinate sunt mai susceptibile de a dezvolta cetoză decât femeile care nu sunt însărcinate.4

în 1993, m w Carpenter a sugerat într-o revizuire a modificărilor metabolice ale diabetului gestațional că femeile însărcinate cu GDM au mai multe șanse să dezvolte cetoză la aceeași greutate.5 Echipa lui Sara L White a comparat profilurile metabolice ale 646 de femei însărcinate obeze, inclusiv 198 de femei însărcinate care au dezvoltat GDM în timpul sarcinii și au constatat că femeile însărcinate cu GDM au avut un metabolism cetonic mai mare decât cele fără GDM.6 Acest lucru poate fi relevant pentru funcția celulelor pancreatice este afectat și nu poate secreta suficientă insulină, apare toleranța gestațională la glucoză, inclusiv GDM.7 deficitul de insulină poate duce la creșterea lipolizei și la perturbarea metabolismului grăsimilor, ceea ce duce la creșterea corpurilor cetonice fără plasmă și duce cu ușurință la hiperketemie și cetonurie.8 pentru pacienții gravide cu metabolism anormal al glucozei, terapia nutrițională este principalul tratament clinic. Aportul alimentar necorespunzător duce la restricții excesive asupra aportului de energie și crește probabilitatea de cetoză a foametei. Riscul de cetoză de foame este crescut de vărsături cauzate de reacțiile timpurii ale sarcinii și de compresia uterină în al treilea trimestru, ceea ce duce la un aport insuficient de energie.2 aceste mecanisme indică faptul că femeile cu metabolism anormal al glucozei în timpul sarcinii au un risc mai mare de cetoză decât femeile gravide normale, așa cum s-a confirmat anterior. Sub premisa greutății egale, femeile însărcinate cu GDM au mai multe șanse să dezvolte cetoză decât femeile însărcinate normale. Studiile au arătat, de asemenea, că conținutul de corp cetonic al femeilor însărcinate cu PGDM a fost mai mare decât cel al femeilor însărcinate normale, iar femeile însărcinate cu OGTT normal au avut niveluri mai scăzute de cetoză decât femeile însărcinate cu GDM confirmat între 25 și 37 de săptămâni de sarcină.9 aceste studii arată că metabolismul anormal al glucozei în timpul sarcinii poate afecta incidența cetozei.

mecanismul efectelor Adverse cauzate de cetonemie

Mai multe studii, inclusiv experimente pe animale, au arătat că mediul cu cetonă ridicată poate provoca rezultate adverse atât pentru mamă, cât și pentru făt, deși mecanismul este încă neclar.10,11 embrionii de șoarece expuși la acidul hidroxibutiric de la suta au prezentat în mod artificial anomalii, inclusiv încetinirea dezvoltării și închiderea anormală a tubului neural, iar mai devreme embrionul, cu atât este mai mare doza de expunere și incidența deformării.11 modele animale expuse la niveluri ridicate de cetonă în timpul sarcinii au prezentat malformații ale inimilor mai mari, volume embrionare totale mai mari și dezvoltarea creierului afectată în comparație cu controalele cu corpuri cetonice normale.10 dar studiile timpurii au subliniat că nivelul teratogen al corpurilor cetonice din sânge la modelele animale este de 20 până la 40 de ori mai mare decât cel al condițiilor normale, poate fi dificil de realizat în cazul cetoacidozei.12 Cu toate acestea, o revizuire din 2015 privind cetoacidoza în timpul sarcinii diabetice a sugerat că posibilele daune ale corpurilor cetonice asupra fătului ar trebui discutate împreună cu efectele corpurilor cetonice asupra diferitelor organe ale fătului în situații non-extreme și patomecanismele care stau la baza acestor efecte.13 studii fiziologice existente au arătat că nivelurile corpului cetonic sunt asociate cu dezvoltarea structurală a creierului embrionar,14 absorbția glucozei de către cardiomiocite,15 creșterea celulelor tubulare, 16 și markeri validați în vasele de sânge.17 în prezent nu există studii pe animale care să simuleze efectele adverse ale hiperketonemiei asupra mamei și descendenților în modelele de disglicemie gestațională. În cazul atât al glicemiei anormale, cât și al corpurilor cetonice în timpul sarcinii, care aspecte ale rezultatelor adverse materne și ale descendenților sunt mai afectate merită discutate și studiate.

relația dintre nivelurile anormale ale corpului cetonic și diferitele rezultate adverse ale sarcinii

anomaliile necontrolate ale glicemiei în timpul sarcinii conduc la o varietate de rezultate adverse ale sarcinii. Studiile au arătat că controlul slab al glicemiei în GDM este asociat cu macrosomia, hipoglicemia neonatală, icterul neonatal și malformațiile congenitale ale mai multor organe.18 în același timp, starea de hiperglicemie în timpul sarcinii este, de asemenea, considerată a fi strâns legată de o varietate de complicații în timpul nașterii și de rata operației cezariene. Cu toate acestea, nu există multe studii privind relația dintre cetoza cauzată de glicemia anormală în timpul sarcinii și rezultatele adverse ale sarcinii.

corpilor cetonici și malformațiilor congenitale

încă din 1989, un experiment pe animale a propus că acidul hidroxibutiric-hidroxibutiric are un efect sinergic cu glucoza, afectând creșterea embrionară și inducând malformații embrionare.19 cercetările privind corelația dintre conținutul corpului cetonic și malformațiile fetale efectuate de Qingxin et al și Xinyuan et al în 2016 și respectiv 2018 au arătat că, cu cât conținutul corpului cetonic este mai mare, cu atât riscul de malformații congenitale la descendenți este mai mare.20,21 malformații fetale care sunt corelate statistic cu conținutul de corp cetonic în cele două studii includ buza despicată și Palatul despicat, malformații ale sistemului cardiovascular, malformații ale sistemului nervos (cum ar fi anencefalia și spina bifida) și malformații ale sistemului digestiv.

corpurile cetonice și dezvoltarea afectată a sistemului nervos Central

în condiții fiziologice normale, corpurile cetonice joacă un rol fiziologic indispensabil în sistemul nervos central, inclusiv în creier, dar există dovezi că expunerea la medii cu cetonă ridicată în timpul sarcinii poate afecta dezvoltarea neuronală a fătului, iar acest efect există încă după naștere. Rizzo și colab. au urmărit condițiile post-naștere a 196 de descendenți singleton ai femeilor însărcinate (95 dintre ei cu diabet zaharat pregestațional, 101 cu diabet zaharat gestațional) și au folosit Scala Bayley de dezvoltare a sugarului și Copilului și testul Bruininks-Oseretsky de competență motorie pentru descendenți la vârsta de 2 și 6 până la 9 ani. Rezultatele au arătat că scorurile medii ale puilor în două teste au fost invers proporționale cu conținutul de acid-hidroxibutiric al mamei în timpul sarcinii și nașterii.22 într-un alt studiu privind dezvoltarea neuropsihologică a descendenților mamelor diabetice, Rizzo și colab.au colectat scorurile descendenților scalei de evaluare comportamentală neonatală și a scalei de inteligență Stanford-Binet, le-au comparat cu indicatorii biochimici ai mamelor diabetice în timpul sarcinii și au constatat că IQ-ul copiilor a fost corelat negativ cu conținutul de hidroxibutirat al femeilor însărcinate în al doilea trimestru.23

corpurile cetonice și Macrosomia

Macrosomia este definită ca o greutate la naștere mai mare sau egală cu 4000g, iar atât hiperglicemia, cât și hiperinsulinemia conduc la creșterea stocării grăsimilor în corpul fătului, ceea ce duce la o creștere a greutății fetale pentru a produce macrosomie.24 un studiu retrospectiv care a inclus 1981 cazuri de femei gravide cu GDM și macrosomia asociată a analizat factorii de risc ai GDM, corpilor cetonici și lipoproteinelor cu densitate mare, trigliceridele s-au dovedit a fi indicatori semnificativi ai GDM cu macrosomie.25 mecanismul fiziologic specific prin care corpurile cetonice provoacă macrosomia nu este cunoscut deocamdată, probabil legat de faptul că hiperglicemia predispune la cetoză.

corpurile cetonice și complicațiile în timpul nașterii

în 2018, Huang și colab.au monitorizat și înregistrat cetonele urinare și rezultatele nașterii a 570 de femei însărcinate cu GDM în timpul nașterii și au constatat că cetonuria maternă este destul de frecventă la femeile cu GDM care nu au născut.26 în funcție de conținutul diferit de cetonă de urină, subiecții 570 au fost împărțiți în trei grupe: cetonurie negativă, moderată și cetoză. Prin compararea complicațiilor la naștere între diferitele niveluri de cetonă din urină, Huang sy și colab.au constatat că incidența FHR III, contaminarea lichidului amniotic de gradul trei și hemoragia postpartum au crescut odată cu dezvoltarea cetonuriei. În același timp, femeile însărcinate din grupul de cetoză cu cea mai severă cetonurie au avut un timp semnificativ mai lung pentru a naște decât femeile din celelalte două grupuri și au avut o rată mai mare de livrare vaginală operativă. Cercetătorii consideră că motivul posibil este combustibilul metabolic la femeile gravide cu cetonurie nu este glucoza, ci lipidele, iar studiile au arătat că lipsa de glucoză în timpul nașterii crește timpul de livrare în comparație cu femeile însărcinate cu glucoză suficientă.27 creșterea ratei de livrare vaginală operativă este considerată a fi legată de creșterea altor complicații adverse în timpul nașterii.

monitorizarea și tratamentul corpurilor cetonice la pacienții cu Metabolism anormal al glucozei în timpul sarcinii

metode de detectare a corpurilor cetonice

metodele de detectare a corpurilor cetonice includ testul de urină și testul de sânge pentru cetone. Testul de urină pentru cetone se bazează pe principiul reacției nitropruside de sodiu, care este frecvent utilizat în departamentul de ambulatoriu. Deoarece nitroprusidul de sodiu reacționează numai cu acetoacetat și acetonă, conținutul de acid hidroxibutiric-hidroxibutiric (care este metabolismul predominant în cetoză) nu este exprimat. Dar raportul dintre acidul acetoacetic și acidul hidroxibutiric din corpul uman este de aproximativ 1: 10, deoarece cantitatea de cetone măsurată în urină nu reprezintă adevărata concentrație de cetonă plasmatică. Între timp, măsurarea cetonei urinei este afectată de producția de urină și de media concentrației din urină ținută în vezică. În cele din urmă, citirea urinei poate crește chiar și acidoza dispare din cauza oxidării dintre sânge-hidroxibutiric și acetoacetat.28 acestea fac ca testul de urină pentru cetone, care utilizează acetoacetat și acetonă în urină ca materiale de detectare, să aibă o anumită histereză. În același timp, concentrația corpurilor cetonice în urină reflectă conținutul tuturor corpurilor cetonice acumulate de la ultima urinare a corpului uman, astfel testul de urină pentru cetone este afectat de producția de urină a pacientului.29

cetonele din sânge nu sunt afectate de medicamente sau de funcția renală, prin urmare probele pot fi rezervate fără întârziere, ceea ce conduce la diagnosticarea rapidă a bolii și, astfel, testul de sânge pentru cetone a fost recunoscut treptat în practica clinică.30 testul de sânge pentru cetone include metoda enzimatică de măsurare a acidului oxibutiric-hidroxibutiric în plasmă sau ser cu un analizor biochimic complet automat și metoda electrochimică de măsurare a acidului oxibutiric-hidroxibutiric în sângele capilar cu un contor de cetonă din sânge.2 studiile au arătat că nivelul de acid hidroxibutiric-hidroxibutiric măsurat în capilare este corelat semnificativ cu nivelul cetonelor serice, iar nivelurile de cetonă din sângele periferic măsurate în capilare pot fi considerate ca fiind nivelurile în timp real ale cetonelor din sânge din organism.31 „consensul experților privind monitorizarea cetonelor din sânge pentru diabet în China” recomandă ca femeile cu GDM să fie monitorizate pentru cetone din sânge în timpul tratamentului dietetic, monitorizarea zilnică a glicemiei și sarcina timpurie atunci când reacția timpurie a sarcinii este puternică.2

Cetona trebuie monitorizată după mese. Monitorizarea postului poate duce la fals pozitiv. Ghidurile ACOG sugerează că femeile însărcinate cu diabet prenatal ar trebui să monitorizeze cetonele atunci când glicemia lor atinge 200 mg/dL pentru a preveni DKA.32 alte orientări recomandă, în cea mai mare parte, monitorizarea imediată a corpurilor cetonice atunci când există un risc suspectat de DKA.

recomandări ale diferitelor linii directoare pentru monitorizarea corpurilor cetonice în timpul sarcinii

în prezent, liniile directoare ale diferitelor asociații de Diabet din întreaga lume menționează cetoza în gestionarea diabetului gestațional, dar focalizarea este diferită (conținutul specific este prezentat în tabelul 1).32-35 dintre acestea, liniile directoare ale Asociației Americane de diabet, Colegiul American de obstetricieni și Ginecologi și societățile comune britanice de diabet se concentrează mai mult pe prevenirea acidozei diabetice, în timp ce Federația Internațională de Obstetrică și Ginecologie și societatea chineză de diabet se concentrează mai mult pe relația dintre controlul dietei și apariția cetozei de foame pentru a discuta despre monitorizarea corpurilor cetonice.

Table 1 The Different Focuses of Guidelines for Ketosis in Gestational Diabetes

Treatment of Ketone Bodies in Abnormal Glucose Metabolism

The methods of blood glucose control during pregnancy mainly include diet control, moderate exercise, and medication to reduce blood glucose levels. „Liniile directoare chineze pentru prevenirea și tratamentul stării T2DM” au propus ca controlul glicemiei pacienților cu GDM să evite cât mai mult posibil medicamentele hipoglicemice orale, iar terapia cu insulină să fie efectuată atunci când tratamentul dietetic privind controlul glicemiei nu este eficient. Femeile gravide cu glicemie anormală au cerințe dietetice mai complexe decât femeile însărcinate normale, deoarece trebuie să ingereze suficiente macroelemente și oligoelemente pentru dezvoltarea fătului, limitând în același timp creșterea glicemiei postprandiale. Printre nutrienți, aportul de carbohidrați are cel mai mare impact asupra glicemiei postprandiale, iar glucoza din carbohidrați este, de asemenea, principalul substrat energetic pentru placentă și făt. Cea mai recentă literatură sugerează că aportul de conținut de carbohidrați al femeilor însărcinate cu glucoză anormală din sânge ar trebui individualizat de dieteticienii clinici și ar trebui acordată atenție tipului de carbohidrați, iar alimentele cu amidon cu fibre dietetice mai mari ar trebui selectate ca aliment principal.36 dacă educația dietetică este ineficientă și femeile cu glicemie anormală în timpul sarcinii nu reușesc să-și urmeze sau să-și ajusteze planul alimentar fără autorizație, pot avea glicemie anormală sau cetone din sânge cauzate de o dietă necorespunzătoare. Cu toate acestea, unii cercetători consideră că controlul dietei în timpul sarcinii, în special restricționarea aportului de carbohidrați, va crește posibilitatea cetozei. Potrivit 2017 „Federația Internațională de diabet diabet Atlas”, aproximativ 16.2% dintre femeile însărcinate din întreaga lume au tulburări de carbohidrați în timpul sarcinii, iar 75% până la 90% dintre acestea sunt pacienți cu GDM.37 Un studiu randomizat controlat care a implicat 436 de femei gravide obeze a constatat că nivelurile de acid hidroxibutiric și acizi grași la femeile gravide care au suferit o intervenție dietetică au crescut, adică scăderea aportului de carbohidrați ar duce la o creștere a metabolismului grăsimilor care poate produce corpuri cetonice.38 un studiu din 2015 a comparat valorile cetonelor din sânge și stările metabolice ale 180 de femei cu diabet gestațional și a constatat că pierderea în greutate a femeilor însărcinate a fost corelată cu acidul hidroxibutiric-hidroxibutiric.27 Cu toate acestea, din 2016 până în 2018, Mijatovic și colab au împărțit aleatoriu 46 de femei cu diabet gestațional la grupul cu conținut scăzut de carbohidrați și la grupul de îngrijire de rutină și au constatat că nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește valorile cetonei din sânge și rezultatele sarcinii între cele două grupuri de femei însărcinate.39 prin urmare, rămâne de studiat în continuare dacă controlul dietetic pentru femeile gravide cu GDM va duce la apariția cetozei.

când creșterea corpilor cetonici este cauzată de glicemia ridicată, medicamentele trebuie utilizate pentru a reduce rațional nivelul glicemiei. În China, primul medicament de alegere pentru glicemia anormală în timpul sarcinii este insulina. Metformina este disponibilă, dar nu este recomandată. Observarea utilizării și eliminării corpurilor cetonice prin tehnologia tracer a constatat că insulina poate reduce în mod eficient conținutul corpurilor cetonice în trei aspecte: inhibarea lipolizei, inhibarea producției de corpuri cetonice în ficat și accelerarea utilizării cetonelor de către țesuturile înconjurătoare.40 nu există dovezi clare ale efectului metforminei asupra conținutului de corpuri cetonice din organism în condițiile unei glicemii anormale.

atunci când se constată că femeile gravide cu glicemie anormală au corpuri cetonice crescute, simptomele cetonice ale femeilor însărcinate trebuie ameliorate mai întâi pentru a evita dezvoltarea cetoacidozei. După controlul corpului cetonic din sânge la limitele normale, cauzele creșterii corpului cetonic trebuie căutate în mod activ și eliminate separat în funcție de cauze. Dacă este vorba despre cetoza foamei legată de controlul dietetic, femeile însărcinate ar trebui evaluate pentru aportul zilnic de nutrienți, să ajusteze programul dietetic și să efectueze educație pentru sănătate legată de controlul dietetic pentru femeile însărcinate. Dacă creșterea corpului cetonic este cauzată de hiperglicemie, ajustați regimul hipoglicemic actual și monitorizați glicemia postprandială și postprandială a femeilor însărcinate până când nivelul glicemiei femeilor însărcinate este controlat în limite normale.

concluzie

odată cu îmbunătățirea nivelului de trai, incidența GDM a crescut în ultimii ani, iar efectele adverse ale glicemiei ridicate în timpul sarcinii asupra femeilor însărcinate și a fetușilor au acordat, de asemenea, din ce în ce mai multă atenție. O serie de studii clinice au demonstrat că corpurile cetonice ridicate la femeile cu GDM sunt asociate cu diferite rezultate adverse ale sarcinii. Prin urmare, clinicienii ar trebui să acorde o atenție suplimentară nivelului corpului cetonic al pacientului atunci când efectuează controale regulate la femeile cu diabet gestațional și să ofere educație pentru sănătate femeilor însărcinate cu privire la pericolele corpurilor cetonice ridicate. Cetoza tranzitorie ușoară nu va provoca daune mari femeilor însărcinate sub tratament în timp util, în timp ce cetoacidoza poate pune în pericol sănătatea și viața femeilor însărcinate. Cu toate acestea, efectele cetozei moderate până la severe care nu au atins cetoacidoza și cetoza ușoară pe termen lung asupra femeilor însărcinate și a făturilor trebuie studiate în continuare.