Diosmina Nemicronizată 600 mg este la fel de eficientă ca Diosmina micronizată 900 mg plus hesperidina 100 mg pe simptomele bolii venoase cronice? Rezultatele unui studiu de Noninferioritate
rezumat
context. Flebotonica are efecte benefice asupra unor simptome legate de boala venoasă cronică (BCV) a membrelor inferioare. Cea mai frecvent utilizată este Diosmina, disponibilă într-o formă semisintetică pură sau ca fracție flavonoidă purificată micronizată. Pacienți și metode. Obiectivul principal al acestui studiu prospectiv cu un singur orb, randomizat, cu grup paralel, a fost de a evalua neinferioritatea clinică a diosminei nemicronizate 600 mg o dată pe zi (grupul D) comparativ cu Diosmina micronizată 900 mg plus hesperidina 100 mg o dată pe zi (grupul D/H) pe o perioadă de tratament de 6 luni. Au fost incluși pacienți adulți cu BCV simptomatică a membrelor inferioare (gradul C0-C3; 20-60 mm pe o scară analogică vizuală de 100 mm (VAS)). Obiectivul final principal a fost Modificarea (de la valoarea inițială la ultima valoare postbaselină) a intensității simptomelor membrelor inferioare la SAV. Rezultate. 114 pacienți (vârsta medie, 44,4 ani; femei, 90,4%) au fost randomizați în analiza per protocol (grupul D ; Grupul D/H ). Simptomele s-au ameliorat semnificativ în ambele grupuri, cu modificări medii ajustate ale SAV de -24,9 mm () în grupul D și -22,8 mm () în grupul D/H, corespunzând unei reduceri de aproximativ 50% a intensității simptomelor bazale. Diferența dintre grupuri a fost de -2,1 mm cu o limită superioară a intervalului de încredere unilateral de 90% egal cu 1,0 mm pentru o marjă de neinferioritate stabilită la 20 mm (neinferioritate demonstrată). Analiza Intent-to-treat a confirmat analiza per-protocol. Dificultatea la înghițirea comprimatelor (VAS) a fost semnificativ mai mică în grupul D comparativ cu grupul D/H (9, 4 mm și, respectiv, 54, 7 mm la 6 luni;). Siguranța generală a ambelor medicamente de studiu a fost bună. Concluzie. S-a dovedit că Diosmina nemicronizată 600 mg are o eficacitate neinferior în comparație cu Diosmina micronizată 900 mg plus hesperidina 100 mg, asociată cu o mai mare ușurință în înghițirea comprimatului.
1. Introducere
boala venoasă cronică (BCV) se referă la o gamă largă de modificări clinice anormale care decurg din anomalii morfologice și funcționale ale sistemului venos al extremităților inferioare, în special incompetența venelor superficiale, profunde și perforante . „Insuficiența venoasă cronică” este adesea folosită în mod eronat ca sinonim al BCV, dar ar trebui limitată la ultimele etape ale bolii . Boala se caracterizează printr-o creștere a presiunii venoase în membrele inferioare și modificări inflamatorii și trofice ulterioare ale pielii și țesuturilor subcutanate, în special în cele mai severe etape . Simptomele și semnele BCV atribuite inflamației și presiunii asupra nervilor adiacenți prin vene dilatate includ durerea, senzația de umflare, senzația de greutate și etanșeitatea piciorului . Aceste simptome sunt cronice și progresive și pot modifica semnificativ calitatea vieții pacienților . În țările industrializate, prevalența bolii este de 2-6.4/1000 cu o frecvență crescută la femei și persoane în vârstă .
tratamentele utilizate în BCV vizează îmbunătățirea simptomelor funcționale și prevenirea complicațiilor și sunt clasificate în două categorii: invazive (de exemplu, scleroterapie și chirurgie) sau conservatoare (de exemplu, bandaj compresiv elastic, medicamente și tratament local) . Datorită ușurinței lor de administrare, tratamentele orale sunt frecvent propuse pacienților . Flebotonica este o clasă terapeutică eterogenă; majoritatea sunt flavonoide naturale extrase din plante sau compuși semisintetici cu proprietăți flavonoide . Aceste tratamente sunt asociate cu efecte benefice atât asupra macrocirculației, cât și asupra microcirculației, în general, prin îmbunătățirea tonusului venos și prin scăderea hiperpermeabilității capilare . O revizuire Cochrane recentă a analizat 53 de studii care au raportat studii clinice randomizate cu flebotonici (în principal rutozide, diosmin, hidrosmin și dobesilat de calciu) în BCV . Autorii au concluzionat că dovezile de calitate moderată au susținut efectele benefice ale flebotonicii asupra edemelor și asupra altor semne și simptome (de ex. tulburări trofice, crampe, picioare neliniștite, umflături și parestezii) în comparație cu placebo; cu toate acestea, nu a existat nicio diferență cu placebo în ulcerele care sunt o consecință tardivă a bolii venoase cronice .
Diosmina este una dintre cele mai utilizate flebotonice la nivel mondial. Medicamentele care conțin diosmină disponibile pe piață conțin fie diosmină semisintetică pură nemicronizată, fie diosmină micronizată. Semisintetic nemicronizat 600 mg diosmin a demonstrat un efect tonic asupra venelor, un efect protector asupra vaselor și efecte antiinflamatorii . Micronizarea permite îmbunătățirea absorbției intestinale a medicamentelor. Cu toate acestea, studiile exploratorii anterioare au raportat o îmbunătățire funcțională comparabilă a simptomelor după o lună de tratament cu un comprimat de 600 mg diosmină pură față de două comprimate de 450 mg diosmină și 50 mg hesperidină sub formă de fracție flavonoidă purificată micronizată (MPFF) .
diosmin micronizat 900 mg plus hesperidin 100 mg este acum disponibil sub formă de comprimat unic. Această formulare a fost lansată recent pe piață pentru a permite un aport zilnic în loc de două. Conform deținătorului autorizației de punere pe piață (DAPP) a medicamentelor care conțin MPFF, combinația de fracțiuni flavonoide purificate (conținând diosmină și hesperidină) și micronizare permite creșterea eficacității clinice în comparație cu Diosmina pură și nemicronizată. În acest studiu, am testat ipoteza că, în ciuda biodisponibilității așteptate diferite și a ingredientelor active ușor diferite (hesperidina diferă de diosmină doar printr-o dublă legătură), nu a existat niciun impact în ceea ce privește eficacitatea clinică asupra simptomelor venoase. Acest studiu de noninferioritate este primul care a comparat diosmin 600 mg cu MPFF 1000 mg, ambele administrate ca un singur comprimat pe zi pe o perioadă de tratament de 6 luni.
2. Pacienți și metode
2.1. Design de studiu
Acest studiu prospectiv noninferiority, single-orb, randomizat și grup paralel a fost realizat în șase centre universitare braziliene din iunie 2017 până în martie 2018.
obiectivul principal al studiului a fost de a demonstra neinferioritatea clinică a diosmin 600 mg comprimate nemicronizate comparativ cu diosmin 900 mg micronizat plus hesperidină 100 mg comprimate la pacienții adulți cu BCV simptomatică după 6 luni de tratament. Obiectivele secundare au fost acceptabilitatea orală a tratamentului studiului, satisfacția globală a pacientului, satisfacția globală a medicului și siguranța.
consimțământul scris informat a fost obținut de la fiecare pacient. Protocolul a fost realizat în conformitate cu declarația de la Helsinki și bunele practici clinice și a fost aprobat de comitetele locale independente de etică (Centro Universit Otrivtrio Serra dos Otrivrg Otrivos (UNIFESO)—aprobarea nr. 1.941.780). Acest studiu este înregistrat la ClinicalTrials.gov identificator NCT03471910.
2.2. Populația de pacienți
pacienții au fost incluși dacă au îndeplinit următoarele criterii: pacienți de ambii ani; prezentând gradul de boală venoasă de la C0 la C3 al membrelor inferioare, conform clasificării CEAP ; și simptome clinice (picioare grele, picioare dureroase, picioare obosite, senzații de umflare și/sau tensiune la nivelul picioarelor) ale bolii venoase cronice a membrelor inferioare, astfel cum este definită de un VAS de 100 mm evaluat de pacient între 20 și 60 mm pe piciorul cel mai simptomatic.
principalele criterii de excludere au fost următoarele: tratamentul prin stocare prin compresie în cele 2 luni înainte de includere; tratamentul prin flebotonici în cele 2 luni înainte de includere; alergie cunoscută sau hipersensibilitate la orice componentă a medicamentului de studiu; modificări cunoscute de laborator semnificative clinic; nivelurile CEAP 4-6; pacient cu boală venoasă care necesită intervenție chirurgicală sau ablație endovenoasă chimică; pacient care suferă de o patologie dureroasă, alta decât durerea venoasă la nivelul membrelor inferioare; pacient cu antecedente de tromboză venoasă sau boală tromboembolică în decurs de 6 luni înainte de includere; și Modificarea stării generale incompatibile cu participarea la studiu. Femeile care erau însărcinate, care alăptau sau care aveau potențial fertil care nu utilizau metode contraceptive acceptabile pe durata studiului au fost, de asemenea, neeligibile.
2.3. Procedurile de studiu
randomizarea pentru a studia grupurile de medicamente a fost generată folosind un software de alocare aleatorie. Randomizarea a fost efectuată secvențial pentru două grupuri, în blocuri de 4, cu un raport 1 : 1 între grupurile de tratament.
după vizita de includere, vizitele au fost programate în lunile 2, 4 și 6. În plus față de examinarea fizică și măsurarea semnelor vitale, simptomele venoase au fost evaluate la fiecare vizită de către pacient folosind o scală analogică vizuală de 100 mm (VAS) (de la la ). Acest VAS a evaluat la nivel global simptomatologia venoasă a piciorului cel mai simptomatic (picior greu, dureros, obosit, senzație de umflare sau tensiune). Dificultatea de a înghiți medicamentul studiat a fost, de asemenea, evaluată de pacient folosind un VAS de 100 mm (de la la ). Satisfacția globală a pacienților și a investigatorilor legată de eficacitatea tratamentului a fost evaluată utilizând o scală pe 4 niveluri (rău, acceptabil, bun și foarte bun). Tolerabilitatea a fost evaluată prin înregistrarea evenimentelor adverse și respectarea tratamentului de către unitățile de tratament returnate de pacienți.
studiul a fost orbit pentru pacienți, dar anchetatorii au putut identifica medicamentul de studiu (dimensiunea comprimatelor). A existat un ambalaj unic pentru unitățile de tratament fără etichetă a medicamentului de studiu alocat.
conformitatea tratamentului a fost calculată pe baza numărului de comprimate (reambalate în cutii de 66 comprimate) furnizate fiecărui subiect și a numărului de comprimate returnate la fiecare vizită de studiu după cum urmează: . Conformitatea a fost plafonată la 100% pentru a evita supraestimarea.
2.4. Medicamente de studiu
conform randomizării, pacienții din grupul D au primit diosmină nemicronizată 600 mg (un comprimat acoperit, o dată pe zi dimineața, Flebodia Innotech international, MAH: Laboratoire Innotech International), iar pacienții din grupul D / H au primit diosmină micronizată 900 mg plus hesperidină 100 mg (un comprimat acoperit, o dată pe zi dimineața, Daflon Irak, MAH: laborat Otrivrios Servier do Brasil Ltda.). Durata de 6 luni a tratamentului pentru ambele grupuri a fost aleasă în funcție de durata minimă a tratamentului în Rezumatul Caracteristicilor Produsului produsului investigat care conține diosmin plus hesperidină în Brazilia. Unele tratamente sau practici au fost interzise în timpul studiului: medicamente flebotonice, alimente sau suplimente alimentare cu efect flebotonic revendicat, stocare de compresie mai mare de 10 mm Hg și participarea la un alt studiu clinic.
2.5. Mărimea eșantionului
calculul mărimii eșantionului s-a bazat pe modificarea intensității simptomelor membrelor inferioare (scorul simptomului VAS) de la valoarea inițială la ultima valoare postbaseline. Cu o legătură de neinferioritate stabilită la 20 mm, ipotezele statistice au fost ipoteza nulă, mm și ipoteza alternativă, mm, cu ca schimbare medie VAS în grupul D și ca schimbare medie VAS în grupul D/H. Dacă ipoteza nulă a fost respinsă, a fost demonstrată neinferioritatea clinică a diosmin 600 mg.
cu o marjă de noninferioritate fixată la 20 mm și o eroare standard estimată la 30 mm, numărul de subiecți necesari a fost de 39 în fiecare grup pentru a avea o putere de 90% pentru a testa noninferioritatea cu un nivel de semnificație unilateral de 0,05. Cu o rată așteptată de 35% din abaterile majore (datorită unei rate așteptate ridicate a abandonului școlar), numărul total de pacienți care urmează să fie înrolați a fost de 120.
2.6. Analiza statistică
planul de analiză statistică a fost aprobat și semnat înainte de blocarea bazei de date clinice și deblocarea tratamentului pentru studiu. Au fost definite trei populații de analiză: populația în intenție de tratament (ITT) a inclus toți pacienții randomizați care au primit cel puțin o doză de tratament, populația per protocol (PP) a inclus pacienții din populația ITT fără abateri majore de protocol, iar populația de siguranță a inclus toți pacienții care au primit cel puțin o doză de tratament. Mai puțin de 4 luni de tratament a fost definit ca o abatere majoră de protocol. Populația per protocol a fost populația primară pentru evaluarea eficacității, așa cum se recomandă .
caracteristicile inițiale au fost descrise și comparate între tratamente folosind un test pe două fețe pentru variabile continue (test nonparametric Wilcoxon dacă normalitatea datelor nu a fost verificată) și un test chi-pătrat sau testul exact al lui Fisher pentru variabile categorice.
criteriul final principal a fost analizat printr-o analiză de covarianță cu tratamentul ca factor și scorul simptomului VAS inițial ca covariat. Interacțiunea a fost testată, dar eliminată din model, dacă nu este semnificativă. Cu o limită de noninferioritate estimată la 20 mm, noninferioritatea a fost declarată dacă limita superioară de încredere unilaterală de 95% a diferenței calculată de modelul de covarianță a fost mai mică de 20 mm.
obiectivele secundare continue, cum ar fi intensitatea simptomelor membrelor inferioare la fiecare dată și dificultatea de a înghiți (ambele măsurate pe un VAS de la 0 la 100), au fost analizate printr-un model mixt cu măsuri repetate cu tratamentul și vizita ca factori fixi, subiectul ca factor aleatoriu și valoarea la momentul inițial ca factor fix covariate. Interacțiunea a fost testată. Estimările și diferențele de tratament au fost deduse din model la fiecare vizită.
satisfacția pacientului și satisfacția investigatorului au fost analizate folosind un model liniar aleatoriu generalizat pentru datele multinomiale cu tratamentul și timpul ca factori fixi și subiectul ca factor aleatoriu. Interacțiunea a fost testată și au fost evaluate contrastele de intertratare la fiecare vizită.
testele au fost pe două fețe, iar nivelul de semnificație a fost de 0,05. Normalitatea a fost testată prin testul Shapiro-Wilk la pragul de 1%.
datele de siguranță și conformitate au fost afișate descriptiv.
3. Rezultate
3.1. Dispunerea pacienților
un total de 216 pacienți au fost examinați în șase centre și 96 de pacienți care nu îndeplineau criteriile de includere au fost excluși. O sută douăzeci de pacienți au fost randomizați: 60 de pacienți din grupul D și 60 de pacienți din grupul D/H (populația ITT și populația de siguranță) (figura 1). Întreruperea precoce a studiului a avut loc la trei pacienți din grupul D și la patru pacienți din grupul D/H. Șase din cele șapte întreruperi au apărut după ce pacienții au primit mai puțin de patru luni de tratament și au fost considerați ca abateri majore. Prin urmare, populația per protocol a fost compusă din 57 de pacienți din grupul D și 57 de pacienți din grupul D/H.
3.2. Caracteristicile inițiale ale pacienților
pacienții din populația per protocol au avut o vârstă medie de 44, 4 ani și un indice de masă corporală medie (IMC) de 25, 9 kg / m2, iar 90, 4% au fost femei (Tabelul 1). Severitatea bolii venoase cronice a fost evaluată C1-C3 conform clasificării CEAP pentru 99,1% dintre pacienți. Pe VAS de 100 mm, intensitatea medie a simptomelor venoase a fost evaluată cu o medie de 48,7 mm de către pacienți. Datele demografice și clinice au fost comparabile la momentul inițial , cu excepția intensității simptomelor venoase (47,1 mm pe VAS pentru grupul D și 50,3 mm pentru grupul D/H;, testul Mann-Whitney). A existat, de asemenea, o ușoară diferență între grupuri pentru piciorul de referință: piciorul drept pentru 40,4% dintre pacienții din grupul D și 57,9% dintre pacienții din grupul D/H ().
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
VAS: scară analogică vizuală; s: simptomatic. pacientul evaluat cu C0 a fost simptomatic.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Eficacitatea medicamentelor de studiu asupra simptomelor bolii venoase cronice
în analiza per protocol, simptomele venoase s-au îmbunătățit de la momentul inițial până la obiectivul final în ambele grupuri de studiu: modificarea medie observată a fost de -23,8 mm în grupul D și de -23,9 mm în grupul D/H (Tabelul 2). Pentru a lua în considerare VAS inițial, a fost efectuată o analiză de covarianță cu tratamentul ca efect studiat și VAS inițial ca covariat. Nu a existat nici o interacțiune (). Modificările medii ajustate estimativ au fost -24,9 mm () în grupul D și -22,8 mm () în grupul D/H. Limita superioară a intervalului de încredere (IÎ) de 90% a diferenței ajustate dintre grupul D și grupul D/H a fost de +1,0 mm. Deoarece legătura de neinferioritate a fost fixată la 20 mm, neinferioritatea () a fost demonstrată la nivelul de semnificație de 5%. Acest rezultat înseamnă că au existat șanse de 95% ca îmbunătățirea VAS față de valoarea inițială cu 600 mg diosmină nemicronizată (grupul D) să fie, în cel mai rău caz, cu 1 mm mai mică decât îmbunătățirea VAS față de valoarea inițială obținută cu diosmină micronizată 900 mg plus hesperidină 100 mg.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pr: probability; SE: standard error; VAS: visual analog scale.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
noninferioritatea a fost confirmată în analiza ITT cu limita superioară a IÎ 90% a diferenței ajustate între grupul D și grupul D/H care a atins +1,5 mm.
intensitatea simptomelor venoase (VAS) a scăzut semnificativ în luna 2 în grupul D comparativ cu grupul D/H pentru mijloace ajustate (eroare standard (SE)): 31,0 (1,2) vs.35,7 (1.2) mm (), respectiv (figura 2). În luna 4, simptomele venoase au fost, de asemenea, mai puțin intense în grupul D comparativ cu grupul D/H, dar semnificația statistică nu a fost atinsă: 26,3 (1,2) vs.29,7 (1,2) mm (). În luna 6, cele două grupuri au fost comparabile pentru simptomele venoase.
3.4. Capacitatea de a înghiți medicamentul de studiu
dificultatea de a înghiți comprimatele medicamentelor de studiu a fost evaluată utilizând un VAS. Medicamentul de studiu a fost semnificativ mai ușor de înghițit în grupul D comparativ cu grupul D / H la toate vizitele (Figura 3). Astfel, în luna 6, mijloacele ajustate (SE) ale SAV au fost de 9,4 mm în grupul D și 54,7 mm în grupul D/H ().
3.5. Satisfacția globală a investigatorilor și a pacienților
satisfacția globală a investigatorilor a fost comparabilă pentru cele două medicamente de studiu. În general, satisfacția a fost evaluată ca fiind bună-foarte bună în timpul studiului de către o mare majoritate a anchetatorilor: 79,0% în grupul D și 76.8% în grupul D/H în luna 6 ().
satisfacția globală a pacienților a fost mai bună în grupul D comparativ cu grupul D/H în luna 2: satisfacția a fost evaluată ca fiind bună-foarte bună de 77,2% dintre pacienții din grupul D și 50,9% în grupul D / H (). Pentru celelalte vizite la lunile 4 și 6, satisfacția globală a pacienților a fost comparabilă în ambele grupuri.
3.6. Siguranță
nu a fost raportat niciun eveniment advers grav. Un eveniment advers sever (diaree) a fost raportat în grupul D. Cel puțin un eveniment advers posibil sau probabil legat de medicamentele de studiu a fost raportat la 21 (35.0%) pacienți din grupul D și 16 (26,7%) pacienți din grupul D/H. Cele mai frecvente (>5%) evenimente adverse legate de tratament au fost greața (13,3% și 20,0% în grupul D și, respectiv, Grupul D/H), dispepsia (16,7% și, respectiv, 6,7%), diareea (8,3% și, respectiv, 5,0%), cefaleea (6,7% și, respectiv, 6,7%) și vertijul (6,7% și, respectiv, 3,3%).
au existat doi pacienți în grupul D și un pacient în grupul D / H cu cel puțin un eveniment advers care a dus la întreruperea tratamentului. Aceste evenimente adverse au fost palpitații (), dureri abdominale (), diaree () și dispepsie () în grupul D și vertij () și scădere în greutate () în grupul D/H (au putut fi raportate mai multe evenimente adverse pentru fiecare pacient).
3.7. Complianța la tratament
valoarea mediană a complianței la populația ITT / siguranță a fost de 98,4% (interval interquartil, 96,8-100) la fiecare vizită. Doar doi pacienți au prezentat în luna 2 (au fost excluși din populația per protocol). Complianța globală mediană a fost de 98,9% în ambele grupuri pentru populațiile ITT și per protocol.
4. Discuție
populația inclusă în studiul nostru a fost compusă în principal din femei (90,4%), iar pacienții au fost relativ tineri, cu o vârstă medie de 44,4 ani și un IMC de 25,9 kg / m2. Conform criteriilor de includere, pacienții au fost evaluați C0-C3 (clasificarea CEAP) cu un echilibru bun între clase, ceea ce înseamnă că nu au avut tulburări trofice cutanate și nici ulcere. Pe un VAS de 100 mm, pacienții au evaluat intensitatea simptomelor inițiale la 48,7 mm.
la 6 luni, a fost demonstrată neinferioritatea clinică a diosminei nemicronizate 600 mg comparativ cu Diosmina micronizată 900 mg plus hesperidina 100 mg. În timpul perioadei de urmărire de 6 luni, intensitatea simptomelor a scăzut constant, iar valorile VAS în luna 6 au fost aproximativ jumătate din valorile inițiale. În grupul D, scăderea medie a simptomelor a fost semnificativ mai pronunțată în luna 2 decât în grupul D/H. Cu toate acestea, această diferență nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic, iar pentru următoarele vizite, intensitatea medie a simptomelor a îndeplinit progresiv valoarea medie a grupului D/H.
această constatare este în conformitate cu cele ale studiilor anterioare care au comparat eficacitatea terapeutică a dozelor zilnice de diosmină nemicronizată 600 mg față de diosmină micronizată 900 mg și hesperidină 100 mg. Ameliorările simptomelor BCV, autoevaluate de pacienții care au utilizat VAS, au fost, în general, rapide și semnificative în comparație cu cele din momentul inițial în ambele grupuri de tratament după tratament . Cu toate acestea, aceste studii au fost exploratorii în proiectare; durata tratamentului a fost, în general, mai scurtă (28 de zile); și dozele, populația de pacienți, severitatea bolii, numărul de comprimate (2 comprimate 500 mg MPFF) sau formulările galenice au fost adesea diferite, ceea ce nu a fost suficient pentru o concluzie clară privind eficacitatea relativă a ambelor formulări de diosmină.
capacitatea mai bună de a înghiți medicamentul de studiu raportat în grupul D comparativ cu grupul D / H este probabil legată de dimensiunea mare a tabletei de diosmină micronizată 900 mg plus hesperidină 100 mg, care nu trebuie ruptă, deschisă sau mestecată conform producătorului. În practica clinică zilnică, dizolvarea tabletei într-un pahar cu apă este totuși posibilă, dar cu riscul de subdozare. Acceptabilitatea medicamentelor este o provocare în tratamentul pe termen lung al bolilor cronice, cum ar fi BCV . Ușurința în înghițirea unui medicament oral este o componentă importantă a acceptabilității medicamentelor și orice strategie care sporește acceptabilitatea îmbunătățește aderența la tratamentul medicamentos .
satisfacția globală a investigatorului a fost comparabilă în ambele grupuri de studiu cu un grad ridicat pe parcursul întregii urmăriri. Cu toate acestea, a existat o tendință pentru o satisfacție globală mai scăzută a investigatorului în luna 2 în grupul D/H comparativ cu grupul D; la aceeași vizită, satisfacția globală a pacientului a fost semnificativ mai mică în grupul D/H (bun-foarte bun pentru 50,9% dintre pacienți față de 77,2% în grupul D; ). Acest grad mai scăzut de satisfacție la prima vizită după inițierea tratamentului ar putea fi legat de scăderea capacității de înghițire raportată în grupul cu D/H. Se observă, de asemenea, că o eficacitate semnificativ mai mică a fost raportată în grupul D/H comparativ cu grupul D la aceeași vizită. S-ar putea sugera că o complianță mai mică ar putea explica o eficacitate mai mică a medicamentului studiat datorită acceptabilității orale mai mici. Cu toate acestea, datele privind conformitatea tratamentului nu susțin această ipoteză, deoarece conformitatea a rămas ridicată pe tot parcursul studiului, inclusiv la vizita de 2 luni. În cele din urmă, nu putem exclude faptul că dificultatea de a înghiți a avut un impact negativ asupra percepției simptomelor. Într-adevăr, există o dimensiune afectivă a durerii, în special la pacienții cu durere cronică, care ar putea fi modulată de o dispoziție negativă sau pozitivă .
siguranța a fost bună și nu a fost observat niciun eveniment advers grav în ambele grupuri, ceea ce este în concordanță cu profilurile de siguranță cunoscute ale ambelor medicamente testate. Structurile chimice ale diosminei și hesperidinei sunt foarte asemănătoare. La dozarea testată, diferența preconizată în ceea ce privește expunerea sistemică la diosmin între produsul care conține diosmin micronizat și produsul care conține diosmin pur nu s-a tradus într-o diferență în ceea ce privește siguranța. În grupul D a fost raportat un singur eveniment advers sever (diaree). Conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru produsul investigat cu diosmină pură nemicronizată (Flebodia XV), este raportată posibilitatea apariției unor probleme digestive minore care duc rareori la întreruperea tratamentului. Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru produsul investigat micronizat diosmin plus hesperidin (Daflon XV) raportează, de asemenea, tulburări digestive minore ca evenimente adverse frecvente. În Marele studiu francez al lui Cazaubon și colab. care a inclus 1442 de pacienți care au primit 600 mg de diosmină nemicronizată o dată pe zi (suspensie sau tabletă potabilă), doar 22 de pacienți au avut evenimente adverse cu o relație cu medicamentul studiat nu sunt excluse (tulburări digestive); 6 pacienți (0,4%) au întrerupt studiul . Rata mai mare a evenimentelor adverse raportate în studiul nostru ar putea fi legată de durata tratamentului de 6 luni (comparativ cu o lună în studiul Cazaubon și colab.).punctele forte ale acestui studiu sunt în principal proiectarea comparativă cap-la-cap, ascunderea alocării, durata studiului de 6 luni, numărul mare de pacienți și evaluarea acestora în contextul unui design de noninferioritate. Într-adevăr, evaluarea noninferiorității este foarte solicitantă în ceea ce privește urmărirea pacientului și aderarea la protocol. Doar șase pacienți din 120 au prezentat abateri majore de protocol, iar analizele per-protocol și ITT au fost concordante, asigurând astfel robustețea concluziilor. În plus, obiectivul principal a fost un VAS care, așa cum este descris în analiza Cochrane a lui Martinez-Zapata și colab. , a fost utilizat în multe studii pentru a evalua eficacitatea flebotonicii asupra simptomelor BCV .
cu toate acestea, deși bine realizat, acest studiu are unele limitări. A fost orb pentru pacienți, dar nu și pentru anchetatori. Efectuarea unui studiu dublu-orb ar fi necesitat două comprimate placebo pentru fiecare pacient cu aceeași dimensiune și aspect decât verum. În acest caz, fiecare pacient ar fi înghițit două comprimate (inclusiv unul mare) și acceptabilitatea nu ar fi putut fi comparată. Tendința legată de absența dublei orbiri a fost probabil limitată, deoarece criteriul final principal a fost evaluat de pacienți care nu cunoșteau denumirea medicamentelor. O altă limitare a studiului este absența unui braț placebo. Poate fi acceptabil pentru un studiu de noninferioritate atunci când studiile anterioare au demonstrat deja că produsul de referință are un efect de amplitudine mare în comparație cu placebo. În ceea ce privește flebotonica, se recunoaște că efectul placebo reprezintă o parte semnificativă a eficacității lor în BCV . Cu toate acestea, scopul prezentului studiu nu a fost de a stabili efectul „specific” al unui medicament flebotonic bine stabilit, ci de a compara două medicamente pentru efectul lor clinic general și luând în considerare și acceptabilitatea acestora.
5. Concluzie
în concluzie, neinferioritatea clinică a diosminei nemicronizate 600 mg comparativ cu Diosmina micronizată 900 mg plus hesperidina 100 mg a fost demonstrată cu o acceptabilitate în favoarea diosminei nemicronizate 600 mg. Durata studiului (6 luni) a îndeplinit durata minimă de tratament recomandată în Brazilia pentru produsul investigat micronizat diosmină 900 mg plus hesperidină 100 mg la o populație de pacienți cu BCV. Aceste rezultate sugerează că o doză unică de diosmină pură 600 mg și nu micronizată nu este mai puțin eficientă decât o doză de 900 mg de diosmină micronizată, care ar trebui să facă Diosmina mult mai biodisponibilă și mai eficientă. În plus, aportul de medicamente a fost mai ușor pentru tableta de diosmin 600 mg în monoterapie, ceea ce poate îmbunătăți aderența la tratament care este dificilă în BCV ca și în alte afecțiuni cronice. Pot fi necesare investigații suplimentare la populații mai mari de pacienți pentru a confirma rezultatele actuale și pentru a clarifica relația dintre doza zilnică de diosmină, cantitățile absorbite de metaboliți activi ai diosminei și percepția pacienților asupra rezultatelor clinice.
disponibilitatea datelor
datele derivate care susțin rezultatele acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător (MG) la cerere.
conflictele de interese
I. B. și F. V. sunt angajate de Laboratoire Innotech International. Toți ceilalți autori declară că nu există niciun conflict de interese care ar putea fi perceput ca prejudiciind imparțialitatea cercetării raportate.
contribuțiile autorilor
I. B. și F. V. au fost implicate în proiectarea studiului, decizia de publicare și aprobarea manuscrisului final.
mulțumiri
autorii ar dori să le mulțumească Silviei Maciel, Aline Sitnoveter și Alessandra Santos pentru sprijinul acordat. Studiul a fost finanțat de Laboratoire Innotech International.