avertismente

incluse ca parte a secțiunii precauții.

precauții

mielosupresia, imunosupresia, insuficiența măduvei osoase și infecțiile

Citoxanul (ciclofosfamida) poate determina mielosupresia (leucopenie, neutropenie, trombocitopenie și anemie), insuficiența măduvei osoase și imunosupresia severă, care poate duce la infecții grave și uneori letale,inclusiv sepsis și șoc septic. Infecțiile latente pot fi reactivate .

profilaxia antimicrobiană poate fi indicată în anumitecazuri de neutropenie la discreția medicului curant. În caz defebră neutropenică, este indicată terapia cu antibiotice. De asemenea, pot fi indicate antimicotice și/sauantivirale.

monitorizarea numărului complet de sânge este esențială în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, astfel încât doza să poată fi ajustată, dacă este necesar.Ciclofosfamida nu trebuie administrată pacienților cu neutrofile 1500/mm3 și neutrofileplachete < 50000/mm3.Tratamentul cu ciclofosfamidă nu poate fi indicat sau trebuie întrerupt sau doza redusă la pacienții care au sau dezvoltă o infecție gravă.G-CSF poate fi administrat pentru a reduce riscurile de complicații ale neutropeniei asociate cu utilizarea ciclofosfamidei. Profilaxia primară și secundară cu G-CSF trebuie avută în vedere la toți pacienții considerați a prezenta un risc crescut de complicații ale neutropeniei. Nadirurile reducerii numărului de leucocite și a numărului de trombocite sunt de obicei atinse în săptămânile 1 și 2 de tratament.Se așteaptă ca numărul de celule sanguine periferice să se normalizeze după aproximativ 20 de zile. A fost raportată insuficiență a măduvei osoase. Mielosupresia severă poate fi așteptată în special la pacienții pretratați și/sau cărora li se administrează concomitent chimioterapie și/sau radioterapie.

tractul urinar și toxicitatea renală

cistita hemoragică, pielita, ureterita și hematuria au fost raportate cu ciclofosfamidă. Asistență medicală și / sau chirurgicalătratamentul poate fi necesar pentru a trata cazurile prelungite de hemoragie severăcistita. Întrerupeți terapia cu ciclofosfamidă în caz de hemoragie severăcistita. Urotoxicitatea (ulcerații ale vezicii urinare, necroză, fibroză, contractură șicancer secundar) poate necesita întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă sau cistectomie. Urotoxicitatea poate fi fatală. Urotoxicitatea poate apărea pe termen scurt sauutilizarea pe termen lung a ciclofosfamidei.

înainte de începerea tratamentului, excludeți sau corectați orice obstrucții ale tractului urinar . Sedimentul urinar trebuie verificat în mod regulat pentru prezența eritrocitelor și a altor semne de urotoxicitate și/sau nefrotoxicitate. Ciclofosfamida trebuie utilizată cuprecauție, dacă este deloc, la pacienții cu infecții ale tractului urinar activ.Hidratarea agresivă cu diureză forțată și golirea frecventă a vezicii urinare poatereduce frecvența și severitatea toxicității vezicii urinare. Mesna a fost utilizat pentru a preveni toxicitatea severă a vezicii urinare.

cardiotoxicitate

miocardită, miopericardită, efuziune pericardică inclusiv tamponadă cardiacă și insuficiență cardiacă congestivă, care poate fi fatală, au fost raportate în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă

aritmii supraventriculare (inclusiv fibrilație atrială și flutter) și aritmii ventriculare (inclusiv prelungirea Qt severă asociată cu tahiaritmia ventriculară) au fost raportate după tratamentul cu regimuri care au inclus ciclofosfamidă.

riscul de cardiotoxicitate poate fi crescut cu doze mari de ciclofosfamidă, la pacienții cu vârstă înaintată și la pacienții cu tratament anterior cu radiații în regiunea cardiacă și / sau tratament anterior sautratament concomitent cu alți agenți cardiotoxici.o atenție deosebită este necesară la pacienții cu factori de risc pentru cardiotoxicitate și la pacienții cu boală cardiacă preexistentă.

monitorizați pacienții cu factori de risc pentru cardiotoxicitate șicu boli cardiace preexistente.

toxicitate pulmonară

pneumonită, fibroză pulmonară, boală veno-ocluzivă pulmonară și alte forme de toxicitate pulmonară care duc la insuficiență respiratorie au fost raportate în timpul și după tratamentul cu ciclofosfamidă. Pneumonita Lateonset (mai mare de 6 luni de la începerea ciclofosfamidei)pare să fie asociată cu creșterea mortalității. Se poate dezvolta pneumonităani după tratamentul cu ciclofosfamidă.

monitorizați pacienții pentru semne și simptome de pulmonarătoxicitate.

tumori maligne secundare

ciclofosfamida este genotoxică . Au fost raportate afecțiuni maligne secundare (cancer de tract urinar, mielodisplazie,leucemii acute, limfoame, cancer tiroidian și sarcoame) la pacienții tratați cu regimuri care conțin ciclofosfamidă. Riscul de vezicancer poate fi redus prin prevenirea cistitei hemoragice.

boala hepatică Veno-ocluzivă

boala hepatică Veno-ocluzivă (BVO), inclusiv rezultatul fatal, a fost raportată la pacienții cărora li s-au administrat medicamente care conțin ciclofosfamidă. Un regim citoreductiv în pregătirea pentru transplantul de măduvă osoasă care constă din ciclofosfamidă în combinație cu iradierea întregului corp, busulfan sau alți agenți a fost identificat ca factor de risc major. De asemenea, s-a raportat că BVO se dezvoltă treptat la pacienții care primesc doze imunosupresoare pe termen lung cu doze mici de ciclofosfamidă. Alțiifactorii de risc care predispun la dezvoltarea VOD includ tulburări preexistente ale funcției hepatice,radioterapia anterioară a abdomenului și o stare de performanță scăzută.

toxicitate embrio-fetală

ciclofosfamida poate provoca leziuni fetale atunci când este administratăla o femeie însărcinată . Expunerea la ciclofosfamidă în timpul sarcinii poate provoca malformații congenitale, avort spontan, retard fetal de creștere și efecte fetotoxice la nou-născut. Ciclofosfamida este teratogenă și embrio-fetală toxică la șoareci, șobolani, iepuri și maimuțe.

recomandă pacientelor de sex feminin cu potențial reproductiv să evite sarcina și să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentuluiși timp de până la 1 an după terminarea tratamentului .

infertilitate

funcția de reproducere masculină și feminină și fertilitatea pot fi afectate la pacienții tratați cu ciclofosfamidă. Ciclofosfamidăinterferează cu oogeneză și spermatogeneză. Poate provoca sterilitate în ambelesexuri. Dezvoltarea sterilității pare să depindă de doza de ciclofosfamidă, durata tratamentului și starea funcției gonadale la momentul tratamentului. Sterilitatea indusă de ciclofosfamidă poate fi ireversibilă înunii pacienți. Sfătuiți pacienții cu privire la riscurile potențiale pentru infertilitate .

afectarea vindecării rănilor

ciclofosfamida poate interfera cu vindecarea normală a rănilor.

hiponatremia

a fost raportată hiponatremia asociată cu creșterea cantității totale de apă din corp,intoxicație acută cu apă și un sindrom asemănător SIADH (sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic), care poate fi fatală.

Toxicologie non-clinică

carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilității

ciclofosfamida administrată pe căi diferite,inclusiv injecție intravenoasă, subcutanată sau intraperitoneală sau apă potabilă, au cauzat tumori atât la șoareci, cât și la șobolani. În plus față de leucemie și limfom, au fost găsite tumori benigne și maligne la diferite locuri de țesut,inclusiv vezica urinară, glanda mamară, plămânul, ficatul și locul injectării .

ciclofosfamida a fost mutagenă și clastogenă în mai multe studii de toxicologie genetică in vitro și in vivo.

ciclofosfamida este genotoxică în celulele germinale masculine și feminine. Datele la animale indică faptul că expunerea ovocitelor la ciclofosfamidă în timpul dezvoltării foliculare poate duce la o rată scăzută a implantărilor și a sarcinilor viabile și la un risc crescut de malformații. Șoarecii masculi și șoarecii tratați cu ciclofosfamidă prezintă modificări ale organelor de reproducere masculine (de exemplu, scăderea greutății corporale, atrofie, modificări ale spermatogenezei) și scăderi ale potențialului reproductiv (de exemplu., scăderea implantărilor și creșterea pierderii post-implantare) și creșterea malformațiilor fetale atunci când sunt împerecheate cu femele netratate .

utilizare la populații specifice

sarcina

sarcina categoria D – Rezumatul riscului

ciclofosfamida poate provoca leziuni fetale atunci când este administrată unei femei gravide pe baza mecanismului său de acțiune și a rapoartelor publicate de efecte la pacientele gravide sau la animale. Expunerea la ciclofosfamidă în timpul sarcinii poate provoca malformații fetale, avort spontan, întârzierea creșterii fetale și efecte toxice la nou-născut. Ciclofosfamida este teratogenă și embrio-fetală toxică la șoareci, șobolani, iepuri și maimuțe. Dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacientul rămâne gravidă în timp ce ia acest medicament, informați pacientul despre pericolul potențial pentru făt.

date umane

malformații ale scheletului, Palatului, membrelor și ochilor, precum și avort spontan au fost raportate după expunerea la ciclofosfamidă în primul trimestru. Întârzierea creșterii fetale și efectele toxice care se manifestă înnou-născutul, inclusiv leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplazia severă a măduvei osoase și gastroenterita, au fost raportate după expunerea la ciclofosfamidă.

date la animale

administrarea de ciclofosfamidă la șoareci,șobolani, iepuri și maimuțe gestante în timpul perioadei de organogeneză la doze la orbelow doza la pacienți în funcție de suprafața corporală a dus la diferite deformări, care au inclus defecte ale tubului neural, defecte ale membrelor și cifrelor și alte anomalii scheletice, buza despicată și palatul și osificarea scheletului redusă.

mamele care alăptează

ciclofosfamida este prezentă în laptele matern. Au fost raportate neutropenie,trombocitopenie, hemoglobină scăzută și diaree la sugarisân hrănit de femei tratate cu ciclofosfamidă. Din cauza potențialelor reacții adverse grave la sugarii care alăptează de la ciclofosfamidă,ar trebui luată o deciziear trebui să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă medicamentul, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă.

utilizare pediatrică

fetele Pre-pubescente tratate cu ciclofosfamidădezvoltă în general caracteristici sexuale secundare în mod normal și au regulimenstruație. Fibroza ovariană cu pierderea aparent completă a celulelor germinale după tratamentul prelungit cu ciclofosfamidă în pre-pubescența târzie a fost raportată.Fetele tratate cu ciclofosfamidă care și-au păstrat funcția ovariană dupătratamentul complet prezintă un risc crescut de apariție a menopauzei premature.

băieții Pre-pubescenți tratați cu ciclofosfamidă se dezvoltăcaracteristicile sexuale secundare în mod normal, dar pot avea oligospermie sau azoospermie și secreție crescută de gonadotropină. Un anumit grad de testicularăpoate să apară atrofie. Azoospermia indusă de ciclofosfamidă este reversibilă la unii pacienți, deși reversibilitatea poate să nu apară timp de câțiva ani după începerea tratamentului.

utilizare geriatrică

nu există date suficiente din studiile clinice cu ciclofosfamidă disponibile pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă acestea răspund diferit față de pacienții mai tineri. În general, selectarea dozei pentru un pacient în vârstă trebuie să fie prudentă, de obicei începând de la capătul scăzut al intervalului de dozare, reflectând frecvența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale sau cardiace și a bolii concomitente sau a altor terapii medicamentoase.

femei și bărbați cu potențial reproductiv

contracepția

sarcina trebuie evitată în timpul tratamentului cuciclofosfamidă din cauza riscului de afectare fetală .

pacientele cu potențial reproductiv trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente în timpul și până la 1 an după terminarea tratamentului.

pacienții de sex masculin care sunt activi sexual cu femalepartners care sunt sau pot rămâne gravide trebuie să utilizeze prezervativul în timpul și cel puțin 4 luni după tratament.

infertilitate

femei

amenoreea, tranzitorie sau permanentă, asociată cucreșterea estrogenului și creșterea secreției de gonadotropină se dezvoltă în apropierea femeilor tratate cu ciclofosfamidă. Pacienții afectați în generalîși asumă menstruația regulată în câteva luni după întreruperea tratamentului. Riscul menopauzei premature cu ciclofosfamidă crește odată cu vârsta. Oligomenoreeaa fost, de asemenea, raportată în asociere cu tratamentul cu ciclofosfamidă.

datele la animale sugerează un risc crescut de sarcină eșuată și malformațiile pot persista după întreruperea ciclofosfamidei, atâta timp cât există ovocite / foliculi care au fost expuși la ciclofosfamidă în oricare dintre fazele lor de maturare. Durata exactă a dezvoltării foliculare la omnu este cunoscută, dar poate fi mai mare de 12 luni .

bărbați

bărbații tratați cu ciclofosfamidă pot dezvolta oligospermie sau azoospermie care sunt în mod normal asociate cu creșterea gonadotropinădar secreția normală de testosteron.

utilizare la pacienții cu insuficiență renală

la pacienții cu insuficiență renală severă, scăderea secreției renale poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de ciclofosfamidă și metaboliți ai acesteia. Acest lucru poate duce la creșterea toxicității . Monitorizați pacienții cu insuficiență renală severă (Clcr =10 ml/min până la 24 mL/min) pentru semne și simptome de toxicitate.

ciclofosfamida și metaboliții săi sunt dializabili, deși există probabil diferențe cantitative în funcție de sistemul de dializă utilizat. La pacienții care necesită dializă, trebuie avută în vedere utilizarea unei intercalări consistente între administrarea ciclofosfamidei și Dializă.

utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică

pacienții cu insuficiență hepatică severă au redus conversia ciclofosfamidei la metabolitul activ 4hidroxil, reducând eficacitatea potențială .