limfomul primar mediastinal cu celule B (PMBCL) este un subtip rar de limfom non-Hodgkin (NHL) care apare predominant la adolescenți și adulți tineri (AYAs). Deși anterior considerat un subtip de limfom difuz cu celule B mari (DLBCL), PMBCL este acum recunoscut de Organizația Mondială a Sănătății ca o entitate unică cu caracteristici clinice și biologice distincte.

această revizuire prezintă două viniete de caz care evidențiază întrebările clinice majore fără răspuns în PMBCL, inclusiv alegerea regimului optim de chemoimunoterapie în avans, utilizarea radioterapiei (RT) și definirea rolului agenților nou aprobați și investigaționali.

diagnosticul PMBCL

diagnosticul PMBCL poate fi dificil, deoarece caracteristicile histologice se suprapun cu limfomul Hodgkin sclerozant nodular (HL). Cu toate acestea, PMBCL are mai multe caracteristici distincte. Din punct de vedere biologic, PMBCL împărtășește multe asemănări cu HL clasic, inclusiv activarea căilor JAK-STAT și NF-kB și evaziunea imună, probabil ca urmare a reglării descendente a MHC clasa I și II și a reglării ascendente a liganzilor de moarte programați.

celulele maligne exprimă markeri ai celulelor B (CD19, CD20, CD22 și CD79a), dar nu imunoglobulină de suprafață. Expresia CD30 este slabă, iar CD15 este negativă. Factorii de transcripție a celulelor B sunt adesea pozitivi, inclusiv PAX5, OCT2, BCL6 și BOB1.din punct de vedere clinic, PMBCL se prezintă de obicei ca o masă mediastinală voluminoasă. Infiltrarea locală la plămân, peretele toracic, pleura sau pericardul este frecventă. De asemenea, spre deosebire de alte subtipuri NHL, PMBCL are o predominanță Feminină.

terapia inițială pentru PMBCL

deoarece PMBCL este mai puțin frecventă, managementul său clinic variază de la un centru la altul, fără un singur standard de îngrijire și puține studii prospective pentru a stabili o abordare terapeutică standard. În timp ce au fost studiate o varietate de abordări anterioare ale chimioterapiei, nu există un consens cu privire la regimul optim. Utilizarea RT variază, de asemenea, în funcție de centre, cu eforturi de reducere a expunerii la RT la această populație tânără, predominant feminină, având în vedere riscul de toxicitate pe termen lung.

abordarea adulților

deși nu există o abordare unică a terapiei inițiale, în majoritatea centrelor se utilizează un regim care conține rituximab și antraciclină. În SUA, regimul CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison) și ulterior R-CHOP (rituximab-CHOP), care sunt bine stabilite în DLBCL, au fost istoric tratamentul standard al PMBCL. Unele centre europene au utilizat regimurile v/MACOP-B mai dense în doză (etoposid sau metotrexat, doxorubicină, ciclofosfamidă, vincristină, prednison, bleomicină). R-CHOP și V / MACOP-B sunt de obicei administrate împreună cu radiații consolidative pentru majoritatea pacienților. Ambele regimuri sunt administrate de obicei în asociere cu RT.

mai recent, au fost investigate regimurile cu doze mari fără RT. Pe baza rezultatelor încurajatoare cu etoposide, prednison, vincristină, ciclofosfamidă, doxorubicină și rituximab (DA-EPOCH-R) ajustate în funcție de doză, multe centre din S. U. A. se îndreaptă spre această abordare de tratament; cu toate acestea, sunt necesare studii prospective, multicentrice, pentru a confirma că DA-EPOCH-R este superior R-CHOP.

abordarea Pediatrică

pacienții pediatrici cu limfom Burkitt, DLBCL sau PMBCL au fost tratați istoric pe aceleași protocoale. Aceste regimuri constau în cicluri alternante de chimioterapie multi-agent intensivă în doză, incluzând doxorubicină, metotrexat în doze mari și chimioterapie intratecală pentru profilaxia sistemului nervos central. Acești pacienți nu primesc de obicei RT consolidativă.

studiile evaluează acum regimul DA-EPOCH-R la pacienții pediatrici, ratele de supraviețuire fără evenimente variind de la 69% la doi ani la 81% la trei ani. Multe centre din SUA folosesc DA-EPOCH-R, în timp ce multe centre din Europa urmează limfomul francez-American-britanic/matur cu celule B sau regimul FAB/LMB, cu sau fără rituximab.

cazul 1: Diagnosticarea și tratarea PMBCL

O femeie de 18 ani prezintă o istorie de o lună de dureri de spate și o istorie de două săptămâni de febră și dispnee progresivă. Analiza sângelui relevă un nivel de lactat dehidrogenază (LDH) de 716 UI/L, iar o scanare CT toracică relevă o masă mediastinală anterioară de 12,1 cm, 7,4 cm, cu efect de masă asupra arcului aortic și arterei pulmonare principale și comprimarea venei cave superioare. Există mai mulți noduli pulmonari mici de până la 1 cm. Există o mică efuziune pericardică și efuziuni pleurale moderate. Biopsia masei mediastinale relevă o populație anormală de celule B care este pozitivă pentru CD19 și CD20 și negativă pentru CD5, CD10 și imunoglobulină de suprafață.

examenul Microscopic relevă o proliferare difuză a celulelor limfoide atipice de dimensiuni medii până la mari, care sunt pozitive pentru CD20, BCL6, BCL2, MUM1 și CD23 și slab pozitive pentru CD30. Ele sunt negative pentru CD3, CD10 și CD15.

deoarece aceste constatări sunt în concordanță cu PMBCL, se efectuează o scanare PET. Masa mediastinală este FDG-avid, cu o valoare maximă standardizată de absorbție (SUV) de 20,4. Nodulii pulmonari sunt, de asemenea, FDG-avid, cu SUV variind de la 3.0 la 5.4. Nu există anomalii sub diafragmă. Măduva osoasă și lichidul cefalorahidian sunt negative pentru limfom.

comentariu la Cazul 1: acest pacient are o prezentare tipică a PMBCL cu o masă mediastinală mare, revărsări pleurale și pericardice și boală metastatică la plămâni. Ea are mai mulți factori de risc care pot fi asociați cu rezultate inferioare, inclusiv LDH peste limita superioară a masei mediastinale normale >10 cm și boală în stadiu avansat. Nu are boală în măduva osoasă sau în sistemul nervos central, ceea ce este, de asemenea, tipic pentru PMBCL. Având în vedere compresia vaselor majore din masa mediastinală, precum și revărsările pleurale și pericardice, ea necesită inițierea promptă a terapiei.

acest pacient, considerat AYA, ar putea fi tratat în mod rezonabil pe un regim adult sau pediatric. Eu folosesc regimul DA-EPOCH-R pentru tratamentul inițial al PMBCL. Datele sugerează că majoritatea pacienților pot obține un control bun al bolii fără utilizarea RT, deși există în continuare îngrijorare pentru toxicitatea pe termen lung cu acest regim datorită expunerii cumulative ridicate la antraciclină. Alte toxicități care trebuie luate în considerare sunt riscul de malignitate secundară datorată toxicității etopozide și gonadale din ciclofosfamidă, cu infertilitate consecutivă.

radioterapia Consolidativă pentru PMBCL

RT Consolidativă poate converti pacienții de la un răspuns parțial la un răspuns complet (CR) după chimioterapie. Cu toate acestea, rolul RT la toți pacienții, și în special la pacienții cu un răspuns bun la chimioterapie, nu este cunoscut.

deciziile de tratament ghidate de FDG-PET

FDG–PET se efectuează în mod obișnuit la finalizarea chimio-imunoterapiei în PMBCL pentru a evalua starea de remisiune. Pacienții cu o scanare PET negativă la sfârșitul tratamentului, definită de obicei ca scor Deauville de la 1 la 3, au rezultate îmbunătățite în comparație cu cei cu o scanare PET pozitivă, cu rate de supraviețuire fără progresie de cinci ani de 99% și, respectiv, 68% (p<0, 001).mai recent, FDG-PET a fost utilizat pentru a identifica pacienții pentru care RT poate fi omisă în condiții de siguranță, iar cercetările au arătat că pacienții cu o scanare PET negativă la sfârșitul terapiei care au primit RT consolidată au avut rezultate similare cu cei cu o Scanare pozitivă care nu au mai primit terapie.

studiile viitoare care evaluează rolul predictiv al FDG-PET în PMCBL pot include, de asemenea, parametri dincolo de scorul Deauville, cum ar fi glicoliza leziunii totale, volumul tumoral metabolic și eterogenitatea metabolică.

urmărirea cazului 1: Odată ce diagnosticul de PMBCL este confirmat, pacientul începe tratamentul cu DA-EPOCH-R. cursul său de tratament este remarcabil pentru o tromboză venoasă profundă la extremitatea superioară în timpul ciclului 1, pentru care este plasată pe enoxaparină și neutropenie febrilă necomplicată după ciclul 2. Ea continuă cu DA-EPOCH-R pentru un total de șase cicluri. Aproximativ șase săptămâni mai târziu, ea suferă o scanare PET/CT repetată care arată că masa mediastinală măsoară acum 6,3 cm 1,7 cm și are un SUV de 4,0. Modulele pulmonare s-au rezolvat. I se atribuie un scor Deauville de 4. Ar trebui să primească terapie suplimentară?

comentariu la Cazul 1: abordarea optimă a pacienților cu o scanare PET pozitivă la sfârșitul terapiei este neclară și prezintă o provocare deosebită pentru clinicieni, care trebuie să echilibreze maximizarea vindecării cu minimizarea toxicității pe termen lung. Abordarea mea ar fi să urmez îndeaproape o repetare a FDG-PET în șase până la opt săptămâni fără tratament suplimentar. Dacă leziunea crește în dimensiune sau în absorbția FDG pe imagistica repetată, aș lua în considerare o biopsie pentru a determina dacă pacientul are boală refractară primară. Dacă leziunea este îmbunătățită sau neschimbată la imagistica repetată, aș continua să urmez fără intervenție.

tratamentul PMBCL recidivat/refractar

PMBCL poate recidiva sau se poate dovedi refractar la terapie devreme, cu un timp median până la progresie de opt luni de la diagnostic; majoritatea cazurilor apar în timpul tratamentului sau în decurs de 12 luni de la finalizare. La momentul recidivei, boala poate metastaza dincolo de mediastin, inclusiv la locurile extranodale, cum ar fi ficatul, pancreasul, rinichii și sistemul nervos central.

pentru pacienții care nu au primit anterior RT și au o boală limitată la mediastin, RT singur poate fi curativ. Pentru toate celelalte, tratamentul bolii recidivate / refractare este de obicei chimioterapie cu doze mari, cu sau fără RT, urmată de transplant de celule hematopoietice autologe (AHCT). Regimurile de tratament Secondline sunt similare cu cele utilizate în DLBCL și includ R-ICE (rituximab, ifosfamidă, carboplatină, fosfat etoposid) și R-DHAP (rituximab, dexametazonă, citarabină în doze mari, cisplatină).

boala recidivantă poate fi refractară la chimioterapie, iar rezultatele în astfel de cazuri sunt slabe. Pentru pacienții cu boală sensibilă la chimioterapie care suferă AHCT, rezultatele sunt mai favorabile și comparabile cu DLBCL recidivat.

imunoterapia în PMBCL

tumorile PMBCL adăpostesc numeroase modificări moleculare care pot fi supuse direcționării cu terapii noi.

în iunie 2018, SUA. Food and Drug Administration a aprobat pembrolizumab, un anticorp monoclonal umanizat care leagă PD-1 pentru a preveni interacțiunea dintre liganzii PD-1 și PD-1, pentru pacienții adulți și pediatrici cu pmbcl refractar sau a căror boală a recidivat după ce a primit două sau mai multe linii anterioare de terapie. Decizia s-a bazat pe rezultatele studiului KEYNOTE-170 cu un singur braț, în care pembrolizumab intravenos 200 mg la fiecare trei săptămâni a condus la o rată globală de răspuns de 45%, inclusiv o rată de CR de 11%. Alți inhibitori ai punctului de control sunt studiați în limfomul cu celule B, inclusiv PMBCL.

celulele T anti-CD19 ale receptorului antigenului himeric (CAR) au demonstrat activitate în limfoamele cu celule B CD19 pozitive și pot fi o terapie emergentă pentru PMBCL.

Cazul 2: tratarea PMBCL recidivată/refractară

o femeie de 20 de ani prezintă Departamentului de urgență o istorie de tuse de trei săptămâni și o istorie de o săptămână a unei „bucăți” care iese din peretele toracic stâng. Scanarea PET / CT relevă o masă mediastinală anterioară și ganglioni limfatici infraclaviculari stângi și subpectorali stângi. O biopsie a masei este în concordanță cu PMBCL. Ea este tratată cu șase cicluri de DA-EPOCH-R, iar scanarea PET/CT la sfârșitul terapiei arată o scădere a dimensiunii și a absorbției FDG a masei mediastinale (scorul Deauville = 3). Ganglionii limfatici infraclaviculari și subpectorali s-au rezolvat. Nu primește RT.

patru luni mai târziu dezvoltă febră și tuse. O scanare PET / CT relevă o creștere a dimensiunii și a absorbției FDG a masei mediastinale, multiple noi noduli pulmonari bilaterali și o leziune pet-avid în capul pancreasului. O biopsie a masei mediastinale confirmă PMBCL recidivat.

comentariu la Cazul 2: Acest pacient a dezvoltat PMBCL recidivat la scurt timp după terminarea tratamentului și a prezentat o boală diseminată. Acest model este frecvent în rândul cazurilor de PMBCL recidivat / refractar și necesită terapie agresivă, având în vedere prognosticul slab. Abordarea mea față de acest pacient ar fi terapia cu doze mari pentru a încerca să inducă remisia dacă demonstrează o boală sensibilă la chimioterapie, urmată de AHCT.

în acest caz, deoarece pacientul nu a primit RT cu terapia inițială, RT înainte sau după AHCT ar putea fi luată în considerare. Eu folosesc R-ICE ca terapie de inducție a doua linie. Pentru pacienții care nu răspund la terapia secundară, aș lua în considerare oferirea unui studiu clinic al unui agent nou, prioritizând inhibitorii punctului de control sau terapia cu celule T CD19 CAR, având în vedere rezultatele preliminare încurajatoare.

direcții viitoare

caracteristicile clinice și biologice unice ale PMBCL justifică o abordare de tratament care este distinctă de alte subtipuri de celule B NHL. Nu există un standard de îngrijire pentru tratamentul inițial, deși majoritatea grupurilor utilizează un regim de chemoimunoterapie constând din rituximab și o antraciclină. Rolul scanărilor FDG-PET la sfârșitul terapiei pentru a ghida deciziile de terapie consolidată este încă în curs de investigare. Medicamentele noi, cum ar fi pembrolizumab, pot aduce beneficii celor cu boală refractară și, în cele din urmă, pot fi utilizate în terapia inițială pentru a îmbunătăți ratele inițiale de răspuns. Deoarece PMBCL apare predominant în populația AYA, colaborările dintre grupurile pediatrice și cele adulte pot ajuta la avansarea rezultatelor în acest subtip rar NHL.