predispoziții genetice unice de penetrare moderată

În urma identificării BRCA1 și BRCA2, cercetătorii și-au concentrat eforturile asupra altor gene candidate care funcționează în cadrul aceluiași răspuns de deteriorare a ADN–ului și căi de reparare implicate în semnalizarea prezenței și coordonarea răspunsului la pauzele de ADN dublu-strand (DSB), inclusiv ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 și RAD51C. acest lucru a un al doilea, mai frecvent (MAF: 0,005-0.01) grup de variante genetice care conferă un risc moderat crescut de cancer de sân. Aceste variante de susceptibilitate la cancerul de sân sunt de obicei localizate în regiunea de codificare a proteinelor a genei (exon) și sunt fie mutații missense care modifică secvența de codificare, fie mutații trunchiate care opresc prematur mesajul proteic. Un jucător cheie, ATM, joacă un rol central în recunoașterea și repararea DSB cauzate de radiații ionizante sau alți agenți care dăunează ADN-ului, activând mai multe cascade de semnalizare invocând repararea ADN-ului de arestare a ciclului celular și apoptoza (moartea celulară programată). Homozigozitatea mutațiilor trunchiate în gena ATM este responsabilă pentru tulburarea neurologică rară, recesivă, ataxie-telangiectazie (a-t) asociată cu sensibilitate severă la radiații și risc excesiv de cancer cu debut precoce. Studiile de familie au demonstrat că purtarea unei copii a acestor mutații dublează aproximativ riscul de cancer mamar.39 În plus, mutațiile missense în ATM au fost asociate cu un risc crescut de cancer de sân în familiile A-T40 și cancerul de sân.41

o altă genă candidată implicată în repararea și răspunsul la deteriorarea ADN-ului este CHEK2, o țintă din aval a ATM implicată în semnalizarea unei întârzieri în progresia ciclului celular pentru a permite repararea ADN-ului sau apoptoza, ca răspuns la deteriorarea ADN-ului. O mutație trunchiată CHEK2 * 1100delc este implicată în cancerul de sân familial,42,43 În al doilea cancer de sân contralateral primar,44-46 și slab în cancerul de sân asociat radiațiilor.47 într-o analiză cumulată a 10.860 de cazuri de cancer de sân și 9.065 de controale neselectate pentru istoricul familial, această mutație a fost asociată cu un risc de cancer de sân de peste două ori mai mare (rata de șanse de 2,3, IÎ 95% 1,7, 3,2).48 o altă genă, RAD51C, joacă un rol timpuriu în repararea omoloagă a recombinării DSB-urilor și este integrală pentru oprirea ciclului celular mediată de CHEK2 ca răspuns la deteriorarea ADN-ului.49 în special, o mutație missense, G264S, în RAD51C a fost asociată cu cancerul de sân și ovarian (raportul cote 3,4, IÎ 95% 1,5, 7,8).50

o altă abordare pentru identificarea genelor de susceptibilitate a cancerului de sân candidat a fost concentrarea asupra variantelor genetice care codifică proteinele care interacționează cu repararea ADN – ului mediată de BRCA1 și BRCA2. Astfel de studii au identificat PALB2 și BRIP151-53 care,de exemplu, conțin variante care contribuie semnificativ la cancerul de sân ereditar, cu un risc de aproximativ 2 ori mai mare de cancer de sân, 54-56 și posibil mai mare pentru unele mutații în PALB2.57,58

în cadrul unei gene, nu toate mutațiile au un impact egal asupra riscului de cancer de sân. În unele cazuri, mutațiile trunchiate sunt asociate cu riscul de cancer mamar (de exemplu, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); cu toate acestea, au fost implicate și variante de missense mai puțin frecvente (de exemplu, ATM).41 în 1999, Gatti și colab.59 a sugerat că unele variante neobișnuite de missense acționează într-o manieră dominantă, negativă, interferând cu proteina de tip sălbatic în heterozigoți. Un exemplu este extrem de rar ATM c.7271t>G care s-a dovedit a fi asociat cu o creștere de peste 12 ori a riscului de cancer mamar în anumite familii cu risc ridicat.41,60 studii au indicat, de asemenea, că impactul unor variante este văzut doar în contextul unei anumite expuneri. De exemplu, Bernstein și colab.61 a constatat că femeile care poartă variante mai puțin frecvente de missense ATM care au suferit un tratament cu radiații pentru cancerul de sân au prezentat un risc crescut de a dezvolta cancer de sân contralateral, comparativ cu femeile neexpuse care poartă aceeași variantă (risc relativ de 5,8, 95% CI 1,8, 19,0).

rezumarea impactului variantelor din aceste gene asupra riscului de cancer mamar este complicată, deoarece studiile de estimare a prevalenței și efectului au fost efectuate în populații eterogene. Într-un efort de a caracteriza riscul de cancer mamar familial asociat non – BRCA1 și non-BRCA2, multe studii sunt efectuate în familii cu risc ridicat cu defecte genetice cunoscute în repararea ADN-ului sau familii cu risc ridicat care au testat negativ mutațiile în BRCA1 și BRCA2. Ca urmare, este adesea neclar dacă un impact similar asupra riscului ar fi observat într-o populație neselectată de femei.

Mai mult, provocările analitice asociate variantelor de funcții necunoscute sunt semnificative. O serie de metode au fost utilizate pentru a combina variantele purtate de un individ – folosind un număr de toate variantele, gruparea bazată pe funcția biologică comună, luând o abordare bazată pe cale (de exemplu, repararea DSB) și/sau combinarea variantelor bazate pe modele de dezechilibru de legătură (LD) (analiza haplotipului). Utilizarea studiilor funcționale combinate cu instrumente bioinformatice poate ajuta la evaluarea impactului potențial al unei variante date asupra funcției proteice, clasificând-o ca neutră sau dăunătoare.62 înțelegerea impactului biologic al variantelor și a funcției genelor conexe va ajuta la identificarea fenotipului patologic asociat și la îmbunătățirea capacității de a prezice impactul acestuia asupra riscului de cancer mamar.

variantele din CHEK2, ATM, BRIP1 și PALB2 reprezintă aproximativ 2,3% din agregarea familială a cancerului de sân.55 alte gene de susceptibilitate a cancerului de sân candidat au fost propuse și pot reprezenta o proporție suplimentară, mică, a riscului familial, inclusiv cele care codifică proteinele care formează complexul MRE11-RAD50-NBS1, o componentă critică în semnalizarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului și recrutarea ATM.63-65 acest grup de variante de susceptibilitate la cancerul de sân a fost relativ substudiat datorită dimensiunii mari a eșantionului necesar pentru identificarea acestora, cu efecte moderate asupra riscului. Odată cu îmbunătățirile recente ale tehnologiilor de cartografiere fină și accesibilitatea crescândă a tehnologiei de secvențiere care poate fi supusă unor studii ample, este probabil ca variante de penetrare mai moderate, dincolo de cele din aceste căi candidate, să fie descoperite în viitorul apropiat.