inhibitorii de kinază sunt acum una dintre categoriile majore de medicamente pentru chimioterapie. Peste 45 de inhibitori de kinază sunt aprobați în SUA pentru tratamentul cancerului, cu mai mulți în curs de dezvoltare. Dintre cele 69 de medicamente noi aprobate de FDA pentru cancer din 2015 până în 2020, 23 au fost inhibitori de kinază. Acesta este unul dintre cele mai active domenii ale cercetării chimiei medicale.

enzimele proteice sunt lanțuri de aminoacizi și atunci când o grupare fosforil, PO32−, este atașată covalent la unul dintre aminoacizi, modifică configurația tridimensională și funcția proteinei. Proteinele sunt în mod constant fosforilate și defosforilate în celulele vii. Apoptoza, proliferarea și diferențierea sunt toate afectate de fosforilare, kinazele sunt o clasă de enzime care promovează fosforilarea. Când aceste kinaze merg prost, funcția celulară normală poate merge prost. Dereglarea kinazei poate contribui la creșterea cancerului.

medicamentele administrate pentru a opri kinazele pot încetini proliferarea celulelor maligne și angiogeneza (creșterea vaselor de sânge). Există multe kinaze (538 în corpul uman) și s-au găsit mulți compuși ai inhibitorilor de kinază. Unele dintre acestea s-au dovedit a fi utile în tratamentul cancerului.

majoritatea inhibitorilor de kinază acționează asupra tirozin kinazelor. Aceste enzime promovează transferul unei grupări Gamma fosfat de la ATP la un reziduu de tirozină pe o proteină. Această reacție chimică funcționează ca un mecanism de transducție a semnalului. Alte kinaze acționează asupra reziduurilor de serină sau treonină. La fel ca tirozina, serina și treonina sunt blocuri de aminoacizi pentru proteine. Ca medicamente oncologice, inhibitorii kinazei au fost creați din genetica modernă – înțelegerea ADN-ului, a ciclului celular și a căilor de semnalizare moleculară-și reprezintă astfel o schimbare de la metodele generale la cele moleculare de tratament al cancerului. Acest lucru permite tratamentul țintit al cancerelor specifice, ceea ce diminuează riscul de deteriorare a celulelor sănătoase și crește succesul tratamentului.

un articol publicat în revista Molecular Cancer în 2018 susținea că peste 10.000 de brevete au fost depuse în SUA pentru inhibitori de kinază din 2001. Oamenii de știință caută posibilitatea inhibării kinazei pentru alte boli, inclusiv hipertensiunea și boala Parkinson, dar aici ne concentrăm asupra medicamentelor pentru cancer.

inhibitorii tirozin kinazei

inhibitorii tirozin kinazei (TKIs) sunt o clasă de medicamente chimioterapice care inhibă sau blochează una sau mai multe enzime tirozin kinaze. Receptorii membranei celulare sunt ceea ce oamenii de știință numesc structuri moleculare care trimit și primesc semnale din mediu. Unii dintre receptori sunt enzime și catalizează reacțiile biochimice.

tirozin kinazele receptorilor (RTK) sunt o familie de tirozin protein kinaze. RTK-urile acoperă membrana celulară cu o porțiune intracelulară (internă) și extracelulară (externă). Porțiunea intracelulară elimină o grupare fosfat, un proces numit defosforilare, din mesagerul coenzimei ATP. Porțiunea extracelulară are site-uri la care se pot lega proteinele și hormonii care trimit semnale. Mulți dintre acești lianți de semnalizare sunt factori de creștere.

factorii de creștere sunt implicați în inițializarea și reglarea ciclurilor celulare. Tipul factorului de creștere determină efectele sale asupra celulei. Există trei factori de creștere primari care se referă la tirozin kinază. Receptorii acestor factori de creștere sunt membri ai familiei RTK. Factorii de creștere epidermică (EGF) ajută la reglarea creșterii și diferențierii celulare. Factorii de creștere derivați din trombocite (PDGF) reglează creșterea și dezvoltarea celulelor. Factorii de creștere endotelială vasculară (VEGFR) sunt implicați în crearea vaselor de sânge.

factorii de creștere și kinazele acționează împreună ca și cum ar fi atașate la un comutator „pornit / oprit”. Eliminarea unei grupări fosfat modifică forma și acțiunile proteinei. Acest lucru „activează” în esență acțiunea (sau acțiunile) celulare. Când acțiunea celulară(E) este finalizată, gruparea fosfat este îndepărtată și că proteina este „oprit.”Acest proces” pornit / oprit” poate deveni perturbat, adesea de o kinază mutantă, iar acțiunile pot deveni nereglementate. Un RTK nereglementat legat de EGF, de exemplu, ar putea duce la o creștere necontrolată și diviziune în celulă. Creșterea rapidă a celulelor ar putea duce apoi la cancer. Mutațiile RTK duc adesea la oncogene, care sunt gene care ajută la transformarea unei celule sănătoase într-o celulă canceroasă.

inhibitorii tirozin kinazei tratează cancerul prin corectarea acestei dereglementări. Imatinib, de exemplu, blochează legarea receptorului kinazei de ATP, prevenind fosforilarea care ar aduce beneficii celulei canceroase și ar promova diviziunea celulară. Gefitinib inhibă EGFRs, prevenind ca semnalul să fie blocat ” pe ” și creând proliferare necontrolată.

peste 30 de medicamente TKI, inclusiv imatinib și gefitinib, au fost aprobate de Food and Drug Administration pentru utilizare la om. Un TKI, Toceranib (Palladia), a fost aprobat pentru tratamentul cancerului la câini. Medicamentele umane pot inhiba una sau mai multe tirozin kinaze. Erlotinibul (Tarceva), ca și Gefitinibul, inhibă RFCE. Lapatinib (Tykerb) este un inhibitor dublu al EGFR și o subclasă numită EGFR uman de tip 2. EGFR nu este singurul factor de creștere vizat. Sunitinib (Sutent) este multi-direcționat, inhibând PDGFR și VEGF.

alți inhibitori ai tirozin kinazei sunt mai specializați. Sorafenib (Nexavar) vizează o cale complexă care ar duce la o cascadă de semnalizare a kinazei. Nilotinib (Tasinga) inhibă proteina de fuziune bcr-ABL și este de obicei prescris atunci când un pacient a prezentat rezistență la imatinib.

Mai multe TKIs sunt în prezent în curs de dezvoltare, deși procesul este lent și mai multe medicamente ajung să fie abandonate în timpul fazelor clinice decât să fie aprobate.

inhibitori ai ALK

ALK reprezintă kinaza limfomului anaplazic. Primul inhibitor ALK, crizotinib, este acum considerat prima generație de medicamente din această clasă. Crizotinib funcționează pe ALK și, de asemenea, pe căile ROS1 și MET. În testele timpurii, oamenii de știință au descoperit că acest medicament a inhibat calea ALK și că această cale ar putea fi o țintă bună pentru medicamentele anti-cancer. Unii (nu toți) pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici au o mutație în sistemul genei ALK.a doua generație de inhibitori ai ALK include ceritinib, alectinib și brigatinib. Alte medicamente sunt în curs de dezvoltare și LORLATINIB a primit statutul de medicament orfan de către FDA, medicamentele funcționează pe celule care au „rearanjamente cromozomiale” ale ALK.

acestea sunt o formă de terapie personalizată. Medicul poate comanda un test al țesutului de biopsie îndepărtat din cancer. Dacă indică faptul că celulele maligne au mutația ALK (se spune că sunt ALK-pozitive), acești inhibitori sunt considerați a fi o formă potențială bună de tratament.

inhibitori BTK

tirozin kinaza Bruton (BTK) este critică în dezvoltarea anumitor celule sanguine (mastocite și celule B). Trei medicamente care inhibă această proteină au fost aprobate pentru terapia cancerului:

Acalabrutinib

Ibrutinib

zanubrutinib

inhibitori FLT3

pisicile pot obține un cancer numit sarcom McDonough felin și atunci când au studiat acest lucru, oamenii de știință au identificat o oncogenă – care apare și la om – care este asociată cu dereglarea unui tip de receptor tirozin kinază. Această tirozin kinază 3 (FLT3) asemănătoare fms joacă un rol cheie în crearea de noi celule sanguine și, prin urmare, este de interes pentru cercetătorii care analizează leucemia. Au fost dezvoltați compuși numiți FLT3 inhbitori. Ca și alți inhibitori ai tirozin kinazei, aceștia se atașează la locul de legare ATP al kinazei și împiedică fosforilarea proteinei.

doar doi inhibitori FLT3 sunt pe piață. Midostaurin este aprobat pentru leucemie mieloidă acută, dar eticheta spune că AML ar trebui să fie FLT3-pozitiv. Cu alte cuvinte, o analiză a celulelor sanguine maligne ar trebui să arate o mutație a genei FLT3. Dar acesta este încă un număr mare de potențiali pacienți, deoarece 30% din cazurile de LMA sunt pozitive pentru această mutație. Gilteritinib a fost aprobat în 2018, de asemenea, pentru leucemie.inhibitorul FLT Quizartinib a fost desemnat pentru statutul de descoperire de către FDA în August 2017, pe baza unor rezultate bune. Acesta este un semn pozitiv pentru aprobarea finală a medicamentului într-o zi. Crenolanib este un alt inhibitor FLT3 de a doua generație în curs de investigare. Se speră că aceste noi medicamente vor fi mai puțin toxice decât prima generație a clasei de droguri.

Sorafenib arată, de asemenea, o anumită inhibare a FLT3, deși nu o includem în această clasă în scopul acestui site web.

inhibitorii JAK

Janus kinazele sunt o formă de tirozin kinază. Când au fost descoperiți, li s-a dat numele JAK pentru „doar o altă kinază”, dar acestea au fost ulterior redenumite pentru zeul Roman Janus. Au fost dezvoltate mai multe medicamente pentru a bloca JAK; doar unul, Ruxolitinib, este utilizat pentru pacienții cu cancer<

serină și inhibitori de treonin kinază

serina și treonin kinazele vizează reziduurile de serină și treonină pe ADN și există medicamente care inhibă și aceste enzime. Unele ținte pe care chimiștii medicinali le urmăresc includ kinazele MAP, ERK, JNK activat de stres și kinazele p38. O subclasă interesantă este Aurora kinaze care sunt importante în reproducerea celulară (ele sunt esențiale pentru mitoză și meioză.) Aurora kinazele sunt supraexprimate în unele forme de cancer, în special leucemie, iar câteva zeci de medicamente în dezvoltare le vizează.

inhibitorii BRAF

BRAF este o genă care codifică crearea unor enzime cu factor de creștere – enzimele fac parte din sistemul care spune celulelor cum să se diferențieze, unde să meargă și când să moară. Dacă gena BRAF mută, poate duce la cancer. (BRAF este o „oncogenă”. Oamenii de știință estimează că între 5 și 10% dintre cancerele umane implică o genă BRAF mutantă. Mutațiile BRAF par a fi prezente în jumătate din melanomul și cancerele tiroidiene papilare, 3% din adenocarcinoamele pulmonare și 10% din cancerele colorectale. Ele apar, de asemenea, în leucemie și cancer cerebral. BRAF face parte din calea activată de mitogen (MAP) grup de kinaze.

medicamentele clasificate ca inhibitori BRAF – sau inhibitori B-Raf – afectează enzimele produse de gena BRAF mutantă. Analiza țesutului biopsic poate spune dacă un caz are această mutație. Dacă da, cancerul este un candidat pentru tratamentul inhibitorului BRAF. Pacienții cărora li se administrează inhibitori BRAF primesc de obicei și un inhibitor MEK.

vemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib – considerat atât inhibitor al BRAF, cât și inhibitor al tirozin kinazei

Regorafenib – considerat atât inhibitor al BRAF, cât și inhibitor al tirozin kinazei

inhibitorii de kinază dependenți de ciclină

kinazele dependente de ciclină sunt un alt tip de proteine implicate în ciclul celular. Există 21 de enzime în această clasă și sunt numite secvențial – CDK-1, CDK-2 etc.

compușii care inhibă aceste enzime sunt investigați pentru a fi utilizați ca tratamente pentru cancer. Unele medicamente sunt specifice pentru a viza anumite enzime, de exemplu inhibitorul CDK-4, în timp ce altele sunt considerate inhibitori multi-CDK.

când o celulă începe să se reproducă, CDK4 și CDK6 fac parte din cascada biochimică care începe acel ciclu. CDK-urile sunt, de asemenea, implicate în tranziția de la faza G1 la M (CDK-2) și faza G2 la S.(CDK-1).

oamenii de știință au dezvoltat peste 30 de inhibitori CDK; aceasta este una dintre cele mai fierbinți zone din chimia medicamentoasă. Acestea sunt investigate pentru tratamentul cancerului și a altor boli, inclusiv boala Cushing și fibroza chistică. Trei au fost aprobate de FDA pentru tratamentul cancerului.

Abemaciclib (Verzenio) inhibă CDK-4 și CDK-6

Palbociclib (Ibrance) inhibă CDK-4 și CDK-6

Ribociclib (Kisqali) inhibă CDK-4 și CDK-6

Seliciclib a fost testat pentru tratamentul cancerului, dar această linie de cercetare sa încheiat.

alți inhibitori de kinază

inhibitori MEK

o clasă de enzime este denumită ciudat proteina kinază kinază activată de mitogen (utilizarea dublă a „kinazei” nu este o greșeală, acestea sunt denumite MAP2K, MEK, MAPKK.) Acestea catalizează fosforilarea protein kinazei activate de mitogen (MAPK). Calea MAPK este un lanț de reacții care transmit semnale de la suprafața celulei la nucleu și este importantă în modul în care organismul determină ce proteine să producă și când celulele ar trebui să se împartă. Calea MAPK este „dereglată” într-un procent estimat de 50% din cancerele umane. Oamenii de știință au dezvoltat medicamente pentru a inhiba aceste enzime și, prin urmare, pentru a încetini multiplicarea celulelor maligne.

Cobimetinib

Trametinib

inhibitori de Tropomiozin kinază

un singur inhibitor de tropomiozin kinază a fost aprobat de FDA: Larotrectinib. Mutațiile genelor pentru această kinază se găsesc mai des în cancerele relativ rare, dar o estimare este că 5000 de cazuri diagnosticate pe an adăpostesc fuziuni ale kinazei receptorului tropomiozinei.

defalcarea tipurilor de inhibitori de kinază

avantajele inhibitorilor de kinază

oamenii de știință sunt interesați de inhibitorii de kinază, deoarece aceștia merg mai precis după celulele canceroase decât metodele de chimioterapie mai vechi. Toate medicamentele pentru chimioterapie încearcă să oprească diviziunea și creșterea celulară. O slăbiciune inerentă a celulelor canceroase este că un eșec al mecanismelor de reparare a ADN-ului deteriorat sau modificat în mod eficient.

distrugerea celulelor sănătoase este una dintre principalele probleme cu tratamentele chimio tradiționale. Cu toate acestea, inhibitorii kinazei sunt vizați și acționează asupra căilor care au mers prost în cancerul specific. Această specificitate are ca rezultat mai puține efecte secundare și mai puțin timp în spital pentru pacient. În multe cazuri, este posibil să se examineze biopsiile tumorale pentru a vedea dacă cancerul unui anumit pacient are o mutație care poate fi vizată de medicament.

astăzi, inhibitorii kinazei sunt adesea utilizați ca parte a unui regim de chimioterapie combinată, dar observatorii speră că clinicienii vor putea în cele din urmă să utilizeze inhibitori de kinază fără medicamente convenționale de chimioterapie. Deoarece celulele maligne cresc rapid și consumă o cantitate bună de energie, oamenii de știință au analizat dacă postul intermitent de către pacient ar putea controla creșterea cancerului. Unele lucrări științifice arată că postul plus administrarea inhibitorilor de kinază pot fi la fel de eficiente ca chimioterapia convențională, fără efecte secundare severe.potrivit unui articol publicat la sfârșitul anului 2018, inhibitorii kinazei reprezintă un sfert din eforturile de cercetare și dezvoltare ale industriei farmaceutice.

Administrare orală

mulți inhibitori de kinază sunt administrați pe cale orală. Administrarea orală deschide posibilitatea unei potențiale erori în dimensionarea dozei, deoarece modelele farmacodinamice sunt construite pe presupunerea anumitor rate de absorbție în sistemul digestiv al pacientului. Dacă pacientul ia un antiacid sau un inhibitor al pompei de protoni, adsorbția inhibitorului kinazei în intestine ar putea fi redusă. Mai mult, dacă pacientul sau îngrijitorul rupe pilula înainte de a o înghiți, rata de adsorbție ar putea fi mai mare decât presupune modelul farmacodinamic. Pentru unele medicamente acest lucru nu va conta, dar pastilele sunt formulate cu presupunerea că vor fi înghițite întregi.

alte medicamente inhibitoare