probabilitatea cumulativă de deces pentru bărbații AFD folosind tabele de supraviețuire Kaplan-Meier. Supraviețuirea cumulată mediană la bărbații AFD este de 50 de ani, ceea ce reprezintă o reducere aproximativă de 20 de ani față de cea a populației generale. Curba mortalității pentru bărbații AFD arată o scădere accentuată a supraviețuirii după vârsta de 35 de ani.

durerea neuropatică (N=93)

vârsta de debut auto-raportată a fost obținută de la 81 de pacienți care au suferit vreodată de durere (12 pacienți nu au avut niciodată durere, vezi mai jos). Majoritatea au dezvoltat dureri în intervalul mediu de vârstă de 4-12 ani, dar mai multe la o vârstă mai târzie de 17,18, 24, 25, 28 și 51 de ani. Datorită acestei vârste variabile de debut în această cohortă, frecvența durerii neuropatice a fost calculată atât de la adulți, cât și de la copii; 77% dintre pacienți au prezentat durere la vârsta lor actuală, cuprinsă între 4 și 61 de ani. Declanșatoarele pentru apariția durerii au fost: vremea caldă în 73,1%, exercițiul fizic 53,6%, stresul 43,9%, consumul de alcool 26,8%, febra 58,5% și 12,2% au considerat că durerea a apărut fără un motiv evident. Șaizeci la sută iau anticonvulsivante și opiacee în dozele pe care le-au putut tolera, restul au luat preparate antiinflamatoare nesteroidiene sau fără analgezice din cauza efectelor secundare. În plus, 19,5% au folosit odihnă, 2,4% relaxare și 4,8% s-au bazat pe aplicarea compreselor reci. Au existat unele experiențe universale, cum ar fi localizarea durerilor (în mâini și picioare) sau natura senzațiilor de durere (cum ar fi arsurile), în timp ce altele au experimentat tipare de durere idiosincratică. Un total de 29,2% dintre respondenți au descris durerea lor ca o durere de fond constantă, în timp ce 53.6% și-au descris durerea ca fiind atât durere de fond constantă, cât și atacuri de durere chinuitoare care apar în medie de patru până la șase ori pe an și durează câteva zile.

Fig 2 arată procentul de pacienți cu durere stratificată pentru vârstă în plus față de scorul durerii „la cel mai rău în ultima săptămână” folosind chestionarul de durere McGill (formular scurt). Figura 2 arată, de asemenea, numărul de pacienți din această cohortă în fiecare grupă de vârstă. Scorul median al durerii la toți pacienții, chiar și la cei tratați cu anticonvulsivante, a fost de 5 (pe scara 0-10). Peste jumătate (65%) au marcat între 5 și 9, ceea ce este considerat ca severitatea durerii interferând cu viața de zi cu zi.

la 11% dintre pacienți durerea s-a oprit, la o vârstă medie de 24 de ani, între 12 și 35 de ani. Un total de 12,9% (12 pacienți) nu au avut niciodată dureri neuropatice. Patru aveau sub 15 ani și durerea se poate dezvolta în continuare, trei pacienți aveau vârsta de 17, 24 și 26 de ani, iar intervalul de vârstă al celor cinci pacienți rămași a fost de 44-58 de ani.

copiii s-au plâns de obicei de picioare și mâini sensibile, dureroase în timpul bolilor comune ale pirexiului din copilărie, deși acestea au răspuns la analgezice simple. Cu timpul, intensitatea durerii a crescut, iar atacurile au apărut mai frecvent, în timpul sesiunilor de sport și, de asemenea, fără supraîncălzire sau pirexie. În acest moment, copiii au fost adesea spitalizați și au necesitat morfină pentru atacuri acute și anticonvulsivante pentru ameliorarea durerii cronice.

Tia și AVC nu au fost raportate până în prezent la copii și în acest studiu au fost excluși cei sub 18 ani. Tabelul 2 prezintă vârsta de debut separat pentru AIT sau AVC la adulți. Tabelul 3 prezintă frecvența oricăreia, deoarece AIT a precedat adesea AVC și ambele au fost adesea prezente la același pacient. Un bărbat a avut CVA la vârsta de 18 ani și unul a dezvoltat orbire unilaterală din cauza trombozei arterei retiniene centrale urmată de accidente vasculare cerebrale multiple. Tratamentul cu medicamente antiplachetare a fost inițiat la majoritatea pacienților, dar nu pare să prevină apariția AVC; cu toate acestea, analiza formală nu a fost făcută. Demența a fost prezentă la 18% și a fost asociată în toate cazurile cu CVAs sau tia recurente. Durerile de cap au fost raportate de 15% dintre pacienți și au fost, de asemenea, asociate cu Tia și CVAs, cu excepția unui caz cu atacuri tipice de migrenă. Doi bărbați (n=97) au avut dificultăți ușoare de învățare de cauză necunoscută.

dializa renală și transplantul RENAL

insuficiența renală În stadiu final (ESRF) în copilărie este foarte rară (a apărut la un copil de 15 ani, comunicare personală) și pentru calculul frecvenței în acest studiu, copiii sub 18 ani au fost excluși (tabelul 3). Vârstele la debutul dializei renale și pentru transplantul renal sunt prezentate separat în tabelul 2. Un bărbat din această cohortă a prezentat ESRF la vârsta de 18 ani.

funcția renală (tabelul 3)

vârsta de debut a ESRF a prezentat variații considerabile inter – și intrafamiliale. Următoarele rezumate de caz ilustrează spectrul manifestărilor AFD. Trei pacienți, care au murit recent în vârstă de 44, 55 și 61 de ani, au avut teste normale ale funcției renale cu puțin timp înainte de deces. Pacientul în vârstă de 44 de ani, cu o mutație frameshift (deleție 1 bp la nucleotida 520) și un nivel de leucocite-galactozidază de 3.6 nmol/mg proteină / h a prezentat cardiomiopatie severă, boală coronariană, AVC multiplă și durere neuropatică, dar nu a prezentat angiokeratom. Cauza morții sale a fost insuficiența coronariană. Nivelul enzimei reziduale este de 7,2%, care se află în intervalul „variantei cardiace” ușoare.8

a existat, de asemenea, variație interfamilială. Fratele său geamăn identic A murit brusc la 34 de ani cu aceleași manifestări, dar un văr de 30 de ani are dureri neuropatice tratate cu anticonvulsivante, angiokeratom, care a fost confirmat pentru prima dată în clinică la vârsta de 28 de ani, dureri abdominale severe, cardiomiopatie ușoară și deteriorarea funcției renale. Acești membri ai aceleiași familii au fost discordanți pentru funcția renală și angiokeratom. Pacientul în vârstă de 55 de ani cu o nouă mutație missense (R112C) (rezultatul enzimei nu este disponibil) a fost diagnosticat din cauza angiokeratomului la vârsta de 33 de ani și a fost urmărit timp de 20 de ani de o unitate renală, dar funcția renală a rămas normală. Nu a avut dureri neuropatice sau alte simptome și a lucrat ca constructor până la vârsta de 52 de ani, când a prezentat accidente vasculare cerebrale recurente și demență. Pacientul în vârstă de 61 de ani a avut o mutație IVS5+2t>C în exonul 6 și un nivel de leucocite-galactozidază de 1,2 nmol/mg proteină/h. nivelul enzimei reziduale este 2.4%, care se află în intervalul ușor „varianta cardiacă”.8 a avut dureri neuropatice extrem de severe încă din copilărie, angiokeratom răspândit și cardiomiopatie ușoară. El a suferit de dureri abdominale extrem de severe și a murit de un intestin perforat, dar funcția renală a rămas normală. Fratele său a murit din cauza insuficienței renale la vârsta de 50 de ani. Nepotul său are dureri neuropatice severe, cardiomiopatie, ESRF și CVA la vârsta de 32 de ani. Pacienții din această familie au prezentat discordanță pentru implicarea renală. Aceste istorii de caz ilustrează progresia variabilă a patologiei AFD la pacienții individuali și arată că unul sau mai multe simptome/semne caracteristice pot fi absente la pacienții individuali fără ca acest lucru să fie „atipic”.9 Un băiat de 5 ani din această cohortă a prezentat sindromul nefrotic idiopatic al copilăriei. Biopsia sa renală a arătat modificări ale glomerulosclerozei segmentale focale și caracteristicile histopatologice ale AFD au fost absente.

funcția cardiacă

foarte puțini pacienți cu vârsta sub 20 de ani au avut investigații efectuate, astfel încât vârsta de debut a cardiomiopatiei în această cohortă nu a putut fi determinată. A existat o tendință spre pacienții vârstnici cu hipertrofie ventriculară stângă și dreaptă concentrică din ce în ce mai severă și atriul stâng mărit, dar au existat și bărbați la vârsta de 35-40 de ani cu ecocardiograme normale. Creșterea valorilor IVSd și LWd peste intervalul normal au fost de obicei primele anomalii care au fost detectate.

anomaliile valvei cardiace detectate pe ecocardiogramă au constat în regurgitare mitrală ușoară până la moderată și îngroșarea valvei aortice. Un pacient a avut coarctație ușoară a aortei și a valvei aortice bicuspide congenitale, iar un alt pacient a avut TSA.

valoarea medie a intervalului PR a fost de 139, 38 msec (IÎ 95% 131, 93; 146, 83) (N=32), care se încadrează în intervalul normal de 120-210 msec. Un pacient suplimentar a avut fibrilație atrială și doi au avut ectopice supraventriculare. Anomaliile ECG frecvente au fost cele ale LVH și doi pacienți au avut bloc parțial de ramură stângă și, respectiv, dreaptă. Un pacient a avut o ablație reușită pentru sindromul Wolf-Parkinson-White.

rata medie a pulsului a fost de 59, 25 bpm (IÎ 95% 56, 53, 61, 97), mediană 57, dar o rată a pulsului relativ lentă a fost observată la bărbații mai în vârstă și la cei cu cardiomiopatie semnificativă. Cea mai mică rată a pulsului înregistrată a fost de 41 bpm la un bărbat de 37 de ani cu cardiomiopatie severă și regurgitare a valvei aortice și mitrale. Implicarea arterei coronare a fost documentată la doar trei pacienți (n=32). Unul a avut un defect de perfuzie inferior la scanarea taliului, sugerând ischemie, unul a avut stenoză parțială a unui singur vas și unul a avut bypass coronarian triplu. Un pacient a murit brusc postoperator (transplant renal) din cauza trombozei coronariene. Hipertensiunea renovasculară a fost prezentă la un singur pacient.

funcția gastro-intestinală

simptomele GI au constat în dureri abdominale recurente, descrise ca colici cu dureri arzătoare, localizate în abdomenul mijlociu și inferior. Greața, vărsăturile și senzația de distensie abdominală au fost frecvente, iar unii pacienți au prezentat sensibilitate superficială a pielii abdominale. Simptomele GI au avut tendința de a apărea după mese și adesea pacienții s-au temut să mănânce ca urmare a acestor simptome. Toți pacienții simptomatici au avut numeroase investigații, inclusiv făină de bariu, gastroscopie și colonoscopie, care au fost toate normale. Un pacient simptomatic a avut colectomie parțială pentru volvulus și unul a avut colostomie, în cele din urmă murind de un intestin gros perforat, care a arătat o boală diverticulară extinsă. Simptomele GI au apărut încă de la 12 ani și au fost frecvent citate ca simptom principal al AFD (cu durere) la bărbații cu vârsta cuprinsă între 30 și 50 de ani. Un bărbat de 49 de ani a fost legat de casă din cauza a până la 20 de episoade de diaree apoasă pe zi.patruzeci și șapte la sută (n = 57) dintre pacienți s-au considerat subponderali. Indicele de masă corporală (IMC) este o măsurătoare validată pentru evaluarea obezității, cu un interval normal de 19-25, 10 am folosit IMC pentru a evalua greutatea la bărbații AFD. IMC a fost calculat din greutatea inițială a 20 de pacienți care s-au alăturat studiului de substituție enzimatică. Doisprezece au prezentat simptome GI semnificative, iar IMC-ul lor mediu a fost de 18,68 (IÎ 95% 16,96, 20,40). Opt pacienți au fost asimptomatici, iar IMC-ul lor mediu a fost de 25,40 (IÎ 95% 22,54, 28,26). O analiză a testului Mann-Whitney a rezultatelor acestor două grupuri a arătat că această diferență este semnificativă statistic (p=0,01). Acest rezultat sugerează că simptomele GI sunt asociate cu un scor IMC mai mic.

alte manifestări ale AFD

un grad de pierdere a auzului a fost observat în timpul examinării clinice la mai mulți pacienți și a fost ulterior inclus în grupul de întrebări directe.

Audiogramele au prezentat o pierdere ușoară până la severă a auzului senzorineural de înaltă frecvență, bilaterală sau unilaterală la interval de 2-3 kHz. Trei pacienți fără antecedente familiale de surditate au confirmat pierderea severă a auzului senzorineural și conductiv diagnosticat sub vârsta de 10 ani și toți purtau aparate auditive. Un pacient a avut colesteatom unilateral diagnosticat în copilărie. Tinitusul a constat în episoade scurte începând cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani și continuând până la vârsta adultă cu diferite grade de severitate. Pubertatea întârziată și statura scurtă în copilărie au fost documentate la trei pacienți (n=70). Doar doi pacienți (n=93) au prezentat artropatie de mână în copilărie.

diagnosticul AFD a fost făcut după apariția durerii neuropatice și a angiokeratomului. Mărirea asimptomatică a articulațiilor interfalangiene a fost o constatare frecventă la bărbații mai în vârstă, dar nu a fost evaluată formal.

oboseala excesivă a fost raportată de adulți, dar nu a fost prezentă la copii.

trăsăturile faciale dismorfice au fost prezente la o inspecție atentă la aproximativ jumătate dintre pacienții evaluați (fig.3) și, atunci când au fost prezenți, au fost recunoscuți la vârsta de 12-14 ani. Chiar și după ani de evaluări clinice regulate ale AFD, trăsăturile faciale la unii pacienți au fost incerte și, în aproape jumătate dintre ele, trăsăturile faciale dismorfice au fost considerate absente. Hipohidroza subiectivă a fost raportată de 56% (N=52) dintre adulți și nu a fost prezentă la copii. Hipohidroza parțială și aparent totală a corpului a fost observată și a avut tendința de a apărea la grupele de vârstă mai înaintate, ducând la supraîncălzire și, la unii pacienți, la intoleranță extremă la temperatură în lunile de vară.

prezența angiokeratoma corporis diffusum, erupția caracteristică a AFD, a fost evaluată la 50 de pacienți din clinică și la ceilalți pacienți de către specialiștii spitalului pacienților. Tabelul 2arată vârsta de debut și tabelul 3 frecvența în această cohortă. La majoritatea pacienților, vârsta medie de debut a fost de 14-16 ani, dar a fost prezentă și debutul precoce (erupție cutanată ombilicală la naștere) și debutul tardiv al leziunilor rare la vârsta de 28 de ani. Leziunile constau în creșterea numărului de capilare superficiale, dilatate, care nu se albesc la presiune, se ridică, pot sângera, devin roșii închise, keratinizate și cad. Aceste leziuni se dezvoltă lent în zona „trunchiului de baie”, în special pe dorsul penisului, scrotului, feselor, coapselor interioare și spatelui. Odată cu vârsta, leziunile devin numeroase și răspândite, pentru a fi clar vizibile pe buze, vârfurile degetelor, palmele mâinilor și degetele de la picioare. Interesant este că cinci bărbați adulți cu vârste cuprinse între 25 și 56 de ani au fost observați în acest studiu cu absența completă a acestor leziuni caracteristice, dar cu alte manifestări ale AFD.

vârsta la diagnostic a fost obținută de la 64 de pacienți (medie 21, 9, IÎ 95% 19, 09, 24, 71). La 19 pacienți, vârsta la diagnostic a fost necunoscută, iar la 15 pacienți diagnosticul a fost electiv sub forma unui test prenatal. Deoarece atacurile de durere neuropatică și angiokeratomul sunt caracteristice AFD, s-a obținut decalajul de timp până la diagnostic.

întârzierea diagnosticului de AFD de la debutul durerii neuropatice (n=39) a fost o medie de 8, 18 ani (IÎ 95% 5,57, 10, 79) și de la debutul angiokeratomului (n=53) a fost o medie de 10, 70 ani (IÎ 95% 7, 97, 13, 43). Diagnosticul AFD a fost adesea făcut întâmplător, iar recunoașterea verticillatei corneei și a angiokeratomului de către oftalmologi și dermatologi, respectiv, a fost ridicată.

parametrii psihosociali

datele au fost obținute din chestionarul specific AFD.

sănătate generală și Stare civilă

niciunul dintre pacienți nu a avut cancer, diabet sau alte tulburări diagnosticate suplimentar. Trei pacienți (6,8% din n=46) au avut infarct miocardic în trecut. Doar 42% din grup (n=46) au fost căsătoriți și doi dintre aceștia au fost separați sau divorțați.

Educație

treizeci la sută (n=34) dintre pacienți nu au reușit să obțină certificatul de educație școlară de bază (niveluri O sau GCSE), dar 35% au obținut certificatul școlar avansat (niveluri A). Rezultatele AFD boys s-au comparat favorabil cu populația masculină din Regatul Unit în anul 1979/80 (n=460 000), deoarece 49% nu au reușit să obțină nivelurile O și 17% au obținut nivelurile A (rezumatul anual al statisticilor, Oficiul Central de Statistică, ediția 1982, nr.118, pp 70 și 129).

Un total de 80,9% dintre pacienți au declarat că AFD le-a afectat participarea la școală, iar un număr similar de pacienți (83,3%) au raportat că AFD le-a afectat capacitatea de a participa la sport.

Ocuparea Forței de muncă (N=46)

opt pacienți (17%) au declarat că nu au avut niciodată un loc de muncă din cauza diagnosticului de AFD. Doar 56.8% au fost angajați în prezent. Un total de 70,2% dintre pacienți au declarat că durerea AFD a interferat cu locul lor de muncă și a necesitat timp liber. Alte manifestări ale AFD, de exemplu, diareea și oboseala, au fost raportate de 68,5% pacienți ca interferând cu capacitatea lor de a-și îndeplini un loc de muncă.

activități sociale (n=46)

un total de 36,3% au raportat că activitățile lor sociale au fost limitate în mod specific de durere și alți 26,4% au considerat că activitățile sociale au fost limitate de gama altor simptome legate de AFD; 9.1% dintre pacienți au declarat că nu au ieșit să se bucure deloc.

Psihosexual (n=46)

un total de 73,8% au raportat o erupție pe organele genitale și 64,4% au fost jenate de aceasta. Un grup mic (16%) a raportat dureri genitale. Acestea au afectat plăcerea sexului pentru mai mult de jumătate din eșantion (55%) și au afectat atât libidoul (48,7%), cât și stima de sine (68,3%). Aproape două treimi (61,5%) dintre pacienți au remarcat că aceste manifestări ale AFD au dus la teama de a iniția relații sexuale, în special în anii adolescenței.

evaluările de îngrijire medicală (n=46)

evaluările de îngrijire au fost alarmant de slabe. Puțin sub jumătate au evaluat informațiile furnizate la momentul diagnosticului ca fiind slabe (46%), 45% au remarcat că consilierea genetică a fost slabă, iar un sfert din eșantion (24%) a considerat că îngrijirea medicală ulterioară a fost slabă. Aproape unul din doi respondenți au considerat că cunoștințele medicului lor despre AFD la urmărire sunt încă inadecvate (46%).