puncte cheie

• prognosticul pentru pacienții cu mCRPC s-a îmbunătățit în ultimii ani datorită introducerii de agenți noi.* secvența optimă de administrare a acestor agenți terapeutici rămâne ca o țintă în mișcare și nu este bine stabilită. Deciziile sunt de obicei luate în funcție de condițiile clinice ale pacienților și de caracteristicile bolii, precum și de profilul de siguranță și disponibilitatea noilor medicamente.* recent, cabazitaxel a îmbunătățit rezultatele în setarea a treia linie după docetaxel și o ARTA. Olaparib este o opțiune suplimentară pentru tratamentul de a doua și a treia linie la cei cu modificări ale BRCA1, BRCA2 și ATM.* înțelegerea mecanismelor de rezistență poate oferi o justificare pentru a sugera strategii specifice.
* un subset de pacienți pot beneficia de terapii orientate molecular, ceea ce evidențiază importanța testării genomice în cadrul rezistent la castrare.* imunoterapia poate oferi beneficii unor subseturi de pacienți, cum ar fi cei cu tumori MSI-high. Studiile privind terapia combinată cu inhibitori ai punctului de control imunitar sunt în curs de desfășurare.

cazul

un bărbat în vârstă de 69 de ani cu antecedente medicale de cancer de prostată metastatic tratat cu terapie de privare de androgeni (ADT) cu leuprolidă timp de 18 luni a prezentat o nouă durere lombară și un nivel de antigen specific prostatei (PSA) care a crescut de la un minim de 3 ng/mL la 75 ng / mL cu supresie adecvată a testosteronului. O tomografie computerizată (CT) și o scanare osoasă au arătat leziuni osoase noi, fără implicare viscerală. Prin urmare, s-a pus diagnosticul de cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC) și a început tratamentul cu docetaxel și acid zoledronic cu beneficiu clinic și toleranță adecvată. Evaluarea răspunsului după 6 cicluri a arătat că nivelul PSA a scăzut la 7 ng / mL și a existat o boală stabilă pe imagistică.

cu toate acestea, după 9 cicluri de docetaxel, pacientul s-a plâns de dureri la șoldul stâng și la coloana lombară. Scintigrafia osoasă a confirmat noi metastaze osoase în osul iliac stâng. În acest moment, nivelul său de PSA era de 63 ng/mL. El a primit radioterapie paliativă la pelvisul stâng și a început abiraterona cu prednison. El a avut o îmbunătățire simptomatică și un răspuns biochimic cu un nivel PSA de 10 ng/mL. șase luni mai târziu, progresia bolii a fost documentată cu un nivel PSA de 262 ng/mL, o creștere a numărului de leziuni osoase și noi noduli subpleurali bilaterali metastatici (Figura 1).

care este cea mai bună opțiune de tratament pentru acest pacient?
A. enzalutamida
B. Docetaxel rechallenge
C. Cabazitaxel
D. radiu-223
E. Sipuleucel-T

răspuns corect:

C. Cabazitaxelul îmbunătățește rezultatele clinice la pacienții cu CRPC metastatic (mCRPC) tratați anterior cu docetaxel și un agent de direcționare a receptorilor androgeni (ARTA).

discuție

cancerul de prostată este a doua malignitate cea mai frecventă la bărbați și a cincea cauză de deces prin cancer la nivel mondial, cu o estimare de peste 1,2 milioane de cazuri noi și peste 350.000 de decese în 2018.1 în Statele Unite, cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer, cuprinzând 21% din noile cazuri de cancer și a doua cauză de deces prin cancer, cu peste 30.000 de decese anuale proiectate pentru 2020.2

ADT cu orhiectomie bilaterală sau un agonist sau antagonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant a fost coloana vertebrală a tratamentului pentru castrarea metastatică-na cancer de prostată de la 1940.3 adăugarea docetaxelului sau a unui agent de direcționare a rectorului androgen (ARTA), cum ar fi abiraterona sau enzalutamida, la ADT a devenit un standard de îngrijire pentru acești pacienți pe baza datelor din studiile randomizate de fază III care arată superioritatea tratamentului combinat față de ADT singur în ceea ce privește supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP).4-6 pacienți selectați cu boală cu volum redus pot beneficia, de asemenea, de tratamentul local cu radiații la tumora primară.7

În ciuda ratelor ridicate de răspuns, practic toți pacienții progresează în cele din urmă la CRPC într-un timp mediu de 2 ani după diagnostic.4 în ultimii ani, mai mulți agenți au demonstrat rezultate clinice îmbunătățite în acest context: docetaxel,8 cabazitaxel,9 abirateronă,10,11 enzalutamidă,12,13 sipuleucel-T,14 și radiu-223.15 acești agenți pot fi administrați pentru a îmbunătăți supraviețuirea, dar determinarea celei mai bune strategii de secvențiere este adesea dificilă din cauza deficitului de comparații directe, prospective, randomizate și a mișcării multora dintre acești agenți pentru a fi utilizați în stările anterioare ale bolii și a rezistenței încrucișate între agenți.

strategiile de secvențiere în (mCRPC) sunt influențate de alegerea tratamentului de primă linie care, în absența comparațiilor cap-la-cap ale ARTAs și docetaxel, se bazează frecvent pe caracteristicile clinice ale pacientului (de exemplu, prezentarea bolii , starea funcțională, locul metastazelor , durata răspunsului la tratamentul anterior, prezența comorbidităților semnificative, profilul de toxicitate al medicamentului, interacțiunile potențiale, costul, disponibilitatea și preferințele pacientului).16

la pacienții care progresează după docetaxel de primă linie, mai multe medicamente au demonstrat îmbunătățirea SG. În studiul TROPIC, cabazitaxelul a demonstrat un sg de 15 luni și un SFP de 2,8 luni.9 Abiraterona a fost asociată cu un OS de 14,8 luni și un SFP de 5,6 luni în studiul COU-AA-301.10 în studiul AFFIRM, enzalutamida a prezentat un OS de 18,4 luni și un SFP de 8,3 luni.12 acești agenți nu au fost comparați cap la cap, astfel încât superioritatea unuia față de altul nu poate fi încheiată. Alegerea terapiei se face, de obicei, pe o bază individuală și expertiză medic.

activitatea unui agent hormonal ulterior în mCRPC este limitată după eșecul unei arte de primă linie. Un studiu prospectiv de fază II în Canada a comparat enzalutamida după progresia pe abirateronă și secvența inversă. La pacienții care au primit enzalutamidă de linia a doua după abirateronă, timpul median până la progresia PSA a fost de 3,5 luni, comparativ cu 1,7 luni la cei care au primit abirateronă de linia a doua după enzalutamidă (RR, 0,66; P = .23).17 ambele perioade mediane până la progresia PSA au fost mai scurte decât cele 10, 2 luni înregistrate la pacienții tratați cu abirateronă după docetaxel în studiul COU-AA-301.10

o analiză post-hoc din studiul COU-AA-302, în care pacienții au primit abirateronă în prima linie, SFP a fost mai mică de 4 luni la cei cărora li s-a administrat o altă artă în a doua linie,18 comparativ cu 7, 6 luni la cei cărora li s-a administrat docetaxel în a doua linie.19 într-o altă cohortă retrospectivă de 546 de pacienți din SUA care au progresat după terapia de primă linie cu o artă, 340 au primit o altă artă și 206 au primit un taxan ca terapie de linia a doua. Analiza a arătat că rata generală de răspuns (RRO) a fost mai mare în grupul căruia i s-a administrat chimioterapie comparativ cu grupul căruia i s-a administrat o artă (44% față de 24%), dar nu a existat nicio diferență în SG (RR, 0,90).20 prin urmare, răspunsul A (enzalutamida) poate să nu fie cea mai bună opțiune posibilă pentru acest pacient, deoarece abiraterona a fost tratamentul anterior pe care l-a primit.

aceste constatări sugerează că utilizarea secvențială a ARTAs poate duce la o lipsă de răspuns din cauza riscului de rezistență încrucișată, în timp ce docetaxelul rămâne activ, deși mai puțin decât atunci când este utilizat în prima linie. De asemenea, a fost descris tratamentul cu docetaxel după utilizare în prima linie. Analizele Retrospective sugerează că eficacitatea recallenge – ului este asociată cu intervalul dintre ultimul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel de primă linie și progresie. Unele serii raportează un beneficiu SFP cu un interval fără tratament care durează mai mult de 3 luni21,22; alți investigatori sugerează că beneficiul clinic este rezervat celor cu un interval fără tratament care durează mai mult de 6 luni, fără niciun beneficiu în SG. În plus, datele prospective lipsesc, iar răspunsul B (docetaxel rechallenge) ar putea fi cel mai bine rezervat atunci când nu există alte tratamente disponibile.

în cadrul celei de-a treia linii, o analiză cumulată a 13 studii retrospective care au inclus 1016 pacienți a evaluat cea mai bună secvențiere a tratamentului cu medicamente noi (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaxel și cabazitaxel-ARTA) după eșecul docetaxelului; niciuna dintre aceste strategii nu a arătat o superioritate clară față de alta, dar o secvență care a inclus cabazitaxel a sugerat un posibil avantaj al SG.23 acest lucru a fost confirmat ulterior în studiul card de fază III, care a randomizat 255 de pacienți cu mCRPC care au progresat în mai puțin de 12 luni cu o artă anterioară, înainte sau după terapia cu docetaxel, pentru a primi cabazitaxel sau cealaltă artă (abirateronă sau enzalutamidă în funcție de care a fost utilizată anterior).24 valoarea mediană a SFP bazată pe imagistică a fost de 8 luni cu cabazitaxel față de 3,7 luni cu o artă (RR, 0,54; p.001). SG mediană a fost de 13,6 comparativ cu 11 luni, respectiv (RR, 0,64; P = .008). Beneficiul cabazitaxelului a fost menținut indiferent de secvența de ARTA și docetaxel. Aceste date prospective solide sugerează că cabazitaxelul este în prezent terapia preferată de linia a treia după docetaxel și 1 ARTA (Tabelul 1). Prin urmare, răspunsul C (cabazitaxel) este în prezent cea mai bună opțiune pentru acest pacient, care are boală progresivă după docetaxel și abirateronă.

radiu-223 prelungește SG în chimioterapie la pacienții tratați cu docetaxel (inapt sau care refuză docetaxel) și docetaxel și este aprobat în mCRPC cu metastaze osoase simptomatice fără implicare viscerală.15 având în vedere mecanismul său de acțiune, nu există rezistență încrucișată teoretică cu taxani și ARTAs și ar putea fi utilizată în orice linie la pacienții candidați. Administrarea concomitentă de abirateronă și radiu-223 nu este recomandată, deoarece datele din studiul ERA 223 au arătat un risc crescut de evenimente adverse atunci când ambele medicamente au fost utilizate concomitent.26 răspunsul D (radiu-223) nu este adecvat deoarece pacientul nostru are în prezent boală viscerală.

Sipuleucel-T este o imunoterapie celulară activă autologă care a demonstrat îmbunătățirea SG în mCRPC, cu un beneficiu de 4,1 luni comparativ cu placebo.14 cu toate acestea, studiul de IMPACT de fază III a exclus pacienții cu metastaze viscerale și, prin urmare, răspunsul E (sipuleucel-T) nu ar fi potrivit pentru acest pacient.

unul dintre punctele cheie ale tratamentului de secvențiere este înțelegerea mecanismului de rezistență la terapii. CRPC nu este independent de androgeni și continuă să se bazeze pe semnalizarea androgenică.27 deși enzalutamida și abiraterona reprezintă progrese în tratamentul mCRPC, aproximativ 20% până la 40% dintre pacienți nu au răspuns la acești agenți, iar printre cei care răspund inițial, practic toți vor dobândi rezistență secundară.

unul dintre cele mai studiate mecanisme de rezistență este prezența variantelor de îmbinare a receptorilor androgeni (ar-Vs). Antonarakis et al28 a demonstrat o asociere între AR-V 7 (AR-V7) în celulele tumorale circulante și prognostic slab și rezistență la enzalutamidă și abirateronă la pacienții cu CRPC. Cu toate acestea, în absența studiilor prospective concepute pentru a testa valoarea predictivă a expresiei ar-V7 atunci când se alege între tratamentul bazat pe taxan și ARTA, detectarea sa are doar valoare prognostică.

studiile genomice au identificat un alt factor potențial de rezistență în rearanjările ERG care implică gene precum TMPRSS2, SLC45A3 și NDRG1 care sunt transcrise de receptorii androgeni.16 aceste constatări ar putea reprezenta potențiale ținte terapeutice în viitor.

CRPC este eterogen molecular, ca până la 23% din aberațiile căii de reparare a ADN-ului portului mCRPC și 8% constatările liniei germinale ale portului .25 modificările pierderii funcției în genele omoloage de reparare a recombinării sunt asociate cu un răspuns la inhibarea poli (ADP-riboză) polimerazei.29 studiul profund de fază III a comparat olaparib comparativ cu enzalutamida sau abiraterona la pacienții cu mCRPC cu modificări somatice în oricare dintre cele 15 gene predefinite cu rol în repararea recombinării omoloage a căror boală a progresat într-o artă anterioară.30 SFP radiologice în cohorta A (modificări incluse în BRCA1, BRCA2, și ATM) a fost de 7,3 luni în grupul olaparib față de 3,5 luni în grupul de control (RR, 0,43; P = .0001), iar ORR a fost de 33% față de 2,3%. Rezultatele OS sunt imature, dar o analiză intermediară a sugerat un beneficiu cu olaparib (HR, 0,64) în ciuda crossover.

în cele din urmă, tumorile cu instabilitate microsatelită ridicată (MSI-high) și cu deficit de reparare a nepotrivirii (MRD) se găsesc la 2% până la 3% dintre pacienții cu mCRPC.25 inhibitorul imun al punctului de control pembrolizumab este aprobat pentru tratamentul pacienților cu tumori solide care adăpostesc acești markeri. Într-un studiu prospectiv efectuat la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 11 pacienți cu mCRPC cu boală MSI-high au fost tratați cu terapie anti-programată de moarte celulară 1 (PD-1) sau de moarte celulară programată-ligand 1(PD-L1). Mai mult de 50% dintre pacienți au obținut un răspuns PSA și 45% au fost încă în tratament timp de până la 89 de săptămâni.31 la pacienții fără caracteristici MSI-high sau MRD, răspunsurile la pembrolizumab sunt mai modeste. În studiul Keynote-199 de fază II care a înrolat pacienți cu mCRPC cu progresie după docetaxel și cel puțin 1 terapie endocrină țintită, RRO a fost de 5% la pacienții cu PD-L1-pozitivi și de 3% la pacienții cu PD-L1-negativi. Într-o a treia cohortă de pacienți cu boală predominantă osoasă, indiferent de statusul PD-L1, 22% au obținut controlul bolii.32 pembrolizumab este, de asemenea, studiat în asociere cu alte terapii. Într-un raport preliminar al studiului KEYNOTE-365, pembrolizumab plus olaparib au demonstrat o rată de răspuns PSA de 9%, un SFP radiografic de 4 luni și un OS de 14 luni.33

potențialul tratamentului orientat molecular la pacienții cu mCRPC evidențiază importanța testării genomice la această populație. Pacientul nostru a fost sfătuit să fie testat pentru a-și extinde opțiunile de tratament.

rezultatul acestui caz

pacientul a început tratamentul cu cabazitaxel la 25 mg / m2 la fiecare 3 săptămâni. În prezent, a primit 2 cicluri de chimioterapie cu toxicitate ușoară (neuropatie periferică de gradul 1), iar nivelul PSA a scăzut cu mai mult de 50%. O scanare CT de control și o scanare osoasă pentru a evalua răspunsul sunt în așteptare.

informații financiare: Autorii nu au niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorul oricărui produs sau furnizor al oricărui serviciu menționat în acest articol.

1. Agenția Internațională de cercetare a cancerului. Observatorul Global Al Cancerului. Site-ul Agenției Internaționale de cercetare a cancerului. http://globocan.iarc.fr. Publicat 2018. Accesat La 30 Martie 2020.

2. Societatea Americană De Cancer. Fapte despre Cancer & cifre 2020. Site-ul Societății Americane de Cancer.. www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Publicat 2020. Accesat La 30 Martie 2020.

3. Huggins C, Hodges CV. Studii privind cancerul de prostată. I. efectul castrării, al estrogenului și al injecției de androgeni asupra fosfatazelor serice în carcinomul metastatic al prostatei. Rac Res. 1941; 1(4): 293-297.

4. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M și colab. Terapia chemohormonală în cancerul de prostată metastatic sensibil la hormoni. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056 / NEJMoa1503747.

5. Fizazi K, Tran N, Fein L, și colab; latitudine anchetatori. Abirateronă plus prednison în cancerul de prostată metastatic, sensibil la castrare. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056 / NEJMoa1704174.

6. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, și colab; investigatorii ENZAMET Trial și grupul australian și Noua Zeelandă Urogenital și cancerul de prostată Trials Group. Enzalutamidă cu terapie standard de primă linie în cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056 / NEJMoa1903835.

7. Parker CC, James ND, Brawley CD, și colab; Terapia sistemică pentru cancerul de prostată avansat sau Metastatic: evaluarea eficacității medicamentului (STAMPEDE) investigatori. Radioterapia tumorii primare pentru cancerul de prostată metastatic nou diagnosticat( STAMPEDE): un studiu randomizat controlat de fază 3. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32486-3.

8. Tannock dacă, de spirit R, Berry WR; impozit 327 anchetatorii. Docetaxel plus prednison sau mitoxantronă plus prednison pentru cancerul de prostată avansat. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720.

9. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, și colab ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al; COU-AA-302 Investigators. Abiraterona în cancerul de prostată metastatic fără chimioterapie anterioară. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148. doi: 10.1056/NEJMoa1209096.

12. Scher HI, Fizazi K, Saad F, și colab; afirmă anchetatorii. Creșterea supraviețuirii cu enzalutamidă în cancerul de prostată după chimioterapie. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi: 10.1056 / NEJMoa1207506.

13. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, și colab; prevalează anchetatorii. Enzalutamida în cancerul de prostată metastatic înainte de chimioterapie. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi: 10.1056 / NEJMoa1405095.

14. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, și colab; Investigatorii studiului de IMPACT. Imunoterapia Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422. doi: 10.1056 / NEJMoa1001294.

15. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, și colab; anchetatorii ALSYMPCA. Alfa emițător radiu-223 și supraviețuirea în cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1213755.

16. Caffo o, Maines F, Kinspergher s, Veccia A, Messina C. strategii de secvențiere în noul peisaj de tratament al cancerului de prostată. Viitorul Oncol. 2019;15(25):2967-2982. doi: 10.2217 / fon-2019-0190.

17. Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, și colab. Secvențierea optimă a enzalutamidei și acetat de abirateronă plus prednison în cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică: un studiu încrucișat multicentric, randomizat, deschis, de fază 2. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30688-6.

18. Smith dl, Saad F, Rathkopf DE, și colab. Rezultatele clinice ale terapiei direcționate cu semnalizare androgenă după tratamentul cu acetat de abirateronă și prednison la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică: analiza post-hoc a COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1);10-13. doi: 10.1016 / j. eururo.2017.03.007.

19. de Bono JS, Smith MR, Saad F, și colab. Chimioterapia ulterioară și modelele de tratament după acetat de abirateronă la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică: analiza post-hoc a COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. doi: 10.1016 / j. eururo.2016.06.033.

20. Oh WK, Miao R, Vekeman F, și colab. Caracteristicile și rezultatele din lumea reală ale pacienților cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică care primesc chimioterapie față de terapia orientată către receptorul androgen după eșecul terapiei orientate către receptorul androgen de primă linie în cadrul comunității. Cancer Genitourin Clin. 2018;16(1):50-57. doi: 10.1016 / j. clgc.2017.06.004.

21. Thomas C, Brandt MP, Baldauf S, și colab. Docetaxel-rechallenge în cancerul de prostată rezistent la castrare: definirea factorilor clinici pentru răspunsul la tratament cu succes și îmbunătățirea supraviețuirii globale. Int Urol Nephrol. 2018;50(10):1821-1827. doi: 10.1007 / s11255-018-1963-1.

22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, și colab. Intervalul de la ultimul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel până la progresie este asociat cu eficacitatea docetaxelului ulterior la pacienții cu cancer de prostată. Eur J Cancer. 2010;46(10):1770-1772. doi: 10.1016 / j.ejca.2010.04.010.

23. Maines F, Caffo O, Veccia A, și colab. Secvențierea agenților noi după docetaxel la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(3):498-506. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.07.013.

24. de Wit R, De Bono J, Sternberg CN, și colab. Cabazitaxel versus abirateronă sau enzalutamidă în cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056 / NEJMoa1911206.

25. Robinson D, van Allen DM, Wu YM și colab. Genomica clinică integrativă a cancerului de prostată avansat. Celula. 2015;161(5):1215-1228. doi: 10.1016 / j.celulă.2015.05.001.

26. Smith M, Parker C, Saad F și colab. Adăugarea de radiu-223 la acetat de abirateronă și prednison sau prednisolon la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare și metastaze osoase (ERA 223): un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet Oncol. 2019;20(3):408-419. doi: 10.1016 / S1470-2045(18) 30860-X.