ipoteza și obiectivele cercetării: scopul final al acestei cercetări este de a determina dacă tratamentul precoce folosind amitriptilină poate preveni dezvoltarea durerii de cap cronice după TBI. Această propunere este pentru lucrări preliminare care vor oferi unele indicații ale efectului amitriptilinei și vor furniza informațiile necesare pentru a proiecta un studiu definitiv al eficacității amitriptilinei pentru prevenirea durerilor de cap cronice post-traumatice.

scopul Specific 1 este de a efectua un studiu deschis cu două brațe pentru a examina efectul tratamentului preventiv cu amitriptilină asupra frecvenței și severității durerii de cap după TBI ușoară, comparativ cu cel observat în studiul nostru observațional privind istoricul natural al durerii de cap după TBI ușoară.

scopul Specific 2 este de a colecta datele necesare pentru proiectarea unui studiu de fază III, inclusiv o estimare a dimensiunii efectului, variabilitatea numărului de zile de cefalee la cei cu TBI ușoară și determinarea unei date de inițiere dorite pentru tratamentul preventiv (de ex., săptămâna 1 sau luna 1 după rănire).

scopul Specific 3 este de a examina fezabilitatea utilizării jurnalului de cefalee la persoanele cu TBI ușoară.

scopul Specific 4 este de a stabili siguranța și tolerabilitatea amitriptilinei pentru prevenirea durerilor de cap după TBI ușoară.

ipoteză: Tratamentul preventiv al durerilor de cap precoce cu amitriptilină după TBI ușoară are ca rezultat scăderea prevalenței cefaleei recurente (procentul participanților care au cel puțin 1 cefalee/săptămână) și a durerilor de cap severe (procentul participanților care au dureri de cap cu o durere medie de 5 sau mai mare) la trei luni, comparativ cu frecvența și severitatea durerii de cap la cei urmăriți în studiul de Istorie Naturală care au primit îngrijiri obișnuite.

colectarea datelor și măsuri: colectarea datelor va avea loc la înscriere, la fiecare vizită clinică și în ziua 180. Un examinator orbit de atribuirea grupului va administra toate măsurile la vizita clinică 1, deoarece cunoașterea va fi comparată între grupuri la acel moment; alte puncte de evaluare vor fi deblocate.

măsura primară a rezultatului: frecvența și severitatea durerilor de cap la 90 de zile de la inițierea studiului.

măsuri secundare: Măsurile secundare sunt inventarul scurt al durerii, Scala analogică a durerii, locurile de durere, testul de impact al durerii de cap-6 (HIT-6), Indicele de severitate a insomniei (ISI), chestionarul de sănătate a pacientului-9 (PHQ-9), tulburarea generală de anxietate – 7 scală de articol (GAD-7), testul de identificare a tulburărilor de consum de Alcool-Consum (AUDIT-C), chestionarul pentru simptome post-comoție Rivermead (RPQ), EuroQol, formularul scurt al sondajului de Sănătate-12 Irak (SF-12) și satisfacția cu scala de viață. Se vor pune întrebări privind consumul de cafeină și consumul de droguri, care vor modela întrebările de AUDIT. Se vor obține măsuri suplimentare la momentul inițial pentru a caracteriza tipul și severitatea leziunii, utilizarea medicamentelor și tulburările însoțitoare.

jurnal de cefalee: subiectul va fi rugat să completeze un jurnal de cefalee în fiecare zi în timpul studiului pentru a evalua frecvența și severitatea durerii de cap, precum și o caracterizare simplă a durerii de cap.

înscriere și randomizare: consimțământul informat va fi obținut de la participant, aprobat de Divizia subiecți umani a Universității din Washington. Subiecții vor fi randomizați într-unul din cele două grupuri (Grupa 1: începutul timpuriu vs.Grupa 2: începutul întârziat) utilizând o randomizare computerizată blocată, stratificată pe severitatea cefaleei (severitatea medie a <4 vs. >5).

administrarea medicamentelor și ajustarea dozelor: medicamentul de studiu, amitriptilina, va fi distribuit în recipiente de medicamente marcate clar cu doza și instrucțiunile de luat la culcare zilnic (recipiente separate pentru 10 mg, 25 mg și 50 mg). Odată randomizați, participanții din Grupul 1 vor începe cu o capsulă de 10 mg în fiecare seară. Doza va fi ajustată în sus la 25 mg pe zi pentru săptămâna 2 până la maximum 50 mg pe zi până în săptămâna 3. Participanții din grupul 2 vor fi evaluați la vizita clinică 1 (Ziua 30) pentru cefaleea curentă. Dacă participantul a continuat să aibă dureri de cap (noi sau mai grave decât înainte de accidentare), el/ea va avea același program de creștere atunci când medicamentul de studiu este început în ziua 30. Cei din grupul 2 care nu au dureri de cap în ziua 30 vor fi urmăriți prin telefon și cu jurnale de cefalee pe tot parcursul studiului, inclusiv rezultatele. Dacă efectele secundare percepute ale medicamentului de studiu sunt intolerabile în orice moment al studiului, subiecților li se va cere să scadă doza la jumătate de pilulă până la sosirea unei noi rețete. Dacă reacțiile adverse rămân intolerabile după 3 zile la doza mai mică, acel subiect va fi întrerupt de la medicamentul de studiu, dar urmat în studiu. Indiferent de doză, programul de vizite și testare va continua. Participanților li se va permite să utilizeze medicamente de salvare după cum este necesar pentru durerile de cap.

conformitate: fiecare doză va fi într-un recipient separat pentru pilule și marcată clar. Conformitatea va fi evaluată în timpul apelurilor săptămânale de urmărire telefonică și la vizitele clinice de urmărire. Numărul de pilule va fi efectuat la fiecare vizită. Respectarea adecvată va fi considerată 80% consum de medicamente.

programul vizitelor: vizita inițială la spital. Măsurile administrate vor include o formă de istoric medical interimar (diagnostice, medicamente curente), sondaj de cefalee, măsuri de durere, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ și SF-12. După finalizarea evaluărilor de bază, asistentul de cercetare va instrui participantul în utilizarea unui jurnal zilnic de cefalee. Asistentul de cercetare va distribui medicamentul de studiu etichetat fiecărui participant din grupa 1 și va instrui cu privire la utilizare. Participanții vor primi un program săptămânal pentru creșterea dozei. Subiecții vor fi rugați să-și păstreze recipientele pentru pastile pentru a se preda la următoarea vizită la clinică.

apeluri telefonice de urmărire 1-9 (între vizitele clinice). Asistentul de cercetare va contacta participantul săptămânal (apeluri telefonice de urmărire 1, 2, 3) după înscriere pentru a verifica finalizarea jurnalului de cefalee și pentru a confirma frecvența și severitatea durerilor de cap în săptămâna precedentă, consumul de droguri de studiu și utilizarea medicamentelor de salvare. În cazul efectelor adverse care sunt deranjante pentru pacient (de exemplu, sedare ușoară, gură uscată, constipație), doza va fi scăzută cu un nivel de dozare sau cu o pastilă de centimetrie pe zi.

vizita clinică 1 (Ziua 30). Pentru toți participanții la această vizită, vor fi obținute semne vitale. Containerele de droguri vor fi colectate din grupa 1 și jurnalele de cefalee vor fi colectate de la toți subiecții. Măsurile administrate la această vizită vor include un formular de istoric medical interimar (noi diagnostice, modificări ale medicamentelor), sondaj de cefalee, măsuri de durere, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ și SF-12. Testele neuropsihologice vor fi date numai în această vizită. Pentru Grupul 1, dacă doza a fost scăzută secundar evenimentelor adverse minore între timp, unul dintre medicii studiului se va întâlni cu participantul pentru a decide dacă va menține o doză mai mică sau va avea un al doilea studiu de revenire la o doză mai mare de medicament de studiu. A doua lună de aprovizionare de droguri de studiu va fi distribuit la această vizită. Pentru participanții din grupul 2 cu dureri de cap, medicamentele pentru prima lună de tratament vor fi distribuite împreună cu un program de creștere.

vizita clinică 2 (Ziua 60). Semnele vitale vor fi obținute. Containerele de droguri și jurnalele de cefalee vor fi colectate de la toți subiecții. Măsurile administrate la această vizită vor include un formular de istoric medical interimar (noi diagnostice, modificări ale medicamentelor), sondaj de cefalee, măsuri de durere, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ și SF-12. Dacă doza a fost scăzută secundar evenimentelor adverse minore între timp, unul dintre medicii studiului se va întâlni cu participantul pentru a decide dacă să mențină o doză mai mică sau să aibă un al doilea studiu de revenire la o doză mai mare de medicament de studiu. Ultima lună de aprovizionare de droguri de studiu va fi distribuită la această vizită.

vizita clinică 3 (Ziua 90). Aceasta va fi ultima vizită a subiecților. Semnele vitale vor fi obținute. Containerele de droguri și jurnalele de cefalee vor fi colectate de la toți subiecții. Măsurile administrate la această vizită vor include un formular de istoric medical interimar (noi diagnostice, modificări ale medicamentelor), sondaj de cefalee, măsuri de durere, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ și SF-12.

apel telefonic de urmărire 10. Asistentul de cercetare va apela subiectul în ziua 180 pentru a administra Sondajul privind cefaleea (care include HIT-6) și pentru a înregistra numai medicamentele curente.

retragerea subiectului: subiecții pot fi întrerupți de la medicamentul de studiu la cererea lor sau dacă subiectul prezintă un efect advers suficient pentru a justifica retragerea din medicamentul de studiu, în cazul întreruperii, motivul retragerii va fi înregistrat și subiectul va fi rugat să continue să-și monitorizeze durerile de cap cu ajutorul jurnalului de cefalee.

studiu de analiză a datelor dimensiunea eșantionului și rațiunea: într-un studiu observațional recent, anchetatorii au observat că persoanele cu dureri de cap noi sau mai grave la evaluarea inițială după TBI ușoară, 35% au avut 1 sau mai multe dureri de cap pe săptămână la 3 luni și o fracțiune similară a avut o severitate medie a durerii de cap de 6 sau mai mult pe o scară de la 0 (fără durere) la 10 (cea mai gravă durere imaginabilă). Cele două puncte finale ale studiului sunt: 1) reducerea procentului de persoane cu dureri de cap inițiale care au una sau mai multe dureri de cap pe săptămână la 3 luni; și 2) reducerea procentului de persoane cu dureri de cap de bază care prezintă o severitate a durerii de cap de 6 sau mai multe pe o scară de la 0 la 10 la 3 luni. Va fi necesar ca 65 de cazuri să fie urmate la 3 luni pentru a avea o putere de 80% pentru a respinge ipoteza nulă a unei rate de cefalee de 35% dacă amitriptilina luată ca preventivă produce 21% dintre subiecții care au 1 sau mai multe dureri de cap pe săptămână (o reducere de 40% a procentului de persoane cu dureri de cap frecvente la 3 luni). Sunt necesare numere similare pentru a confirma o reducere similară a procentului de participanți cu dureri de cap severe (durere medie de 6 sau mai mare). Acestea se bazează pe un nivel de semnificație pe 1 față de 0,05. Permițând o uzură de până la 10% (7 subiecți), anchetatorii vor recruta și vor randomiza 72 de participanți. Pe baza studiului anterior de Istorie Naturală, anchetatorii se așteaptă ca aproximativ 104 cazuri pe an să aibă dureri de cap noi sau mai grave la evaluarea inițială. Anchetatorii se așteaptă ca 60% să îndeplinească criteriile de eligibilitate și 60% dintre aceștia să consimtă să participe, rezultând 37 de cazuri pe an pentru a fi aleatorii.

Aim 1. Analiza primară a intenției de a trata va determina proporția participanților cu dureri de cap frecvente (1 sau mai multe dureri de cap pe săptămână) sau severe (cu dureri medii de 6 sau mai mari) care combină ambele brațe la 3 luni. Fiecare dintre aceste proporții va fi comparată cu rata fiecăruia înregistrată în studiul nostru observațional folosind o aproximare normală la binom (testul chi-pătrat unilateral). În studiul observațional anterior, anchetatorii au observat 35% cu cel puțin 1 cefalee pe săptămână și 36% cu dureri de cap cu dureri medii de cel puțin 6 pe o scară de la 0 la 10. Se va utiliza un nivel de semnificație unilateral de 0,05. Anchetatorii vor examina, de asemenea, dovezi pentru orice beneficiu diferențial pentru amitriptilina începută la momentul inițial sau la 1 lună pentru a decide ce să utilizeze pentru studiul de fază III dacă acest pilot sugerează că merită.

Aim 2. Vor fi utilizate statistici Descriptive (mijloace, abateri standard, proporții) pentru a ajuta la planificarea studiului de fază II.

Aim 3 (fezabilitatea utilizării unui jurnal de cefalee). Acest lucru va fi abordat prin examinarea numărului de participanți care nu își folosesc deloc Jurnalul, au peste 10% date lipsă sau care raportează valori diferite la apelurile telefonice decât cele afișate în jurnal. Diferite moduri de completare a jurnalului (hârtie, telefon inteligent sau aplicație web) vor fi studiate pentru a vedea dacă sunt mai ușor de utilizat pentru această populație.

Aim 4. Statisticile Descriptive vor fi utilizate pentru a rezuma apariția evenimentelor adverse. Anchetatorii vor estima impactul amitriptilinei asupra cogniției prin compararea performanței neuropsihologice la 1 lună a celor care au început să ia medicamentul la momentul inițial cu cei care încep să ia medicamentul după evaluarea de 1 lună. Diferența medie pentru fiecare test va fi calculată cu un interval de încredere de 95%.