Rivaroxaban y Hemostasia en Atención de Emergencia
Resumen
Rivaroxaban es un inhibidor oral directo del Factor Xa, aprobado para la prevención y el tratamiento de varios trastornos tromboembólicos. Rivaroxaban no requiere una monitorización rutinaria de la coagulación y tiene una semivida corta. Sin embargo, puede ser necesaria la confirmación de los niveles de rivaroxaban en circunstancias tales como hemorragias potencialmente mortales o manejo perioperatorio. Aquí, exploramos las estrategias de manejo en pacientes que reciben rivaroxaban que tienen una emergencia por sangrado o requieren cirugía de emergencia. Las concentraciones plasmáticas de Rivaroxaban pueden evaluarse cuantitativamente utilizando ensayos cromogénicos antifactor Xa, o cualitativamente utilizando ensayos de tiempo de protrombina (utilizando reactivos sensibles a rivaroxaban). En pacientes que reciben tratamiento prolongado con rivaroxaban y que requieren cirugía electiva, la interrupción del tratamiento con rivaroxaban 20-30 horas antes es normalmente suficiente para minimizar el riesgo de hemorragia. Para la cirugía de emergencia, recomendamos no usar profilácticos de hemostáticos, incluso con altas concentraciones de rivaroxaban. Se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con rivaroxaban si se produce una hemorragia leve; para hemorragias graves, puede ser necesaria la retirada de rivaroxaban, junto con la compresión o el tratamiento quirúrgico adecuado. Las medidas de apoyo, como la administración de productos sanguíneos, podrían ser beneficiosas. El sangrado potencialmente mortal exige un manejo integral de la hemostasia, incluido el uso potencial de agentes como el concentrado de complejo de protrombina. Los pacientes que toman rivaroxaban que requieren atención de emergencia por sangrado o cirugía se pueden manejar utilizando protocolos establecidos y una evaluación individualizada.
1. Introducción
Rivaroxaban es un inhibidor oral directo del factor Xa que se ha desarrollado en los últimos años. Es un inhibidor selectivo del Factor Xa libre, así como del factor Xa unido al complejo protrombinasa o asociado a trombina . Rivaroxaban tiene una alta biodisponibilidad oral, un inicio de acción rápido y pocas interacciones medicamentosas, y no requiere ajuste de dosis en términos de edad, sexo o peso corporal . La semivida de rivaroxaban es de 5-13 horas (5-9 horas en individuos sanos; 11-13 horas en ancianos) . Después de la administración, dos tercios de la dosis de rivaroxaban se metabolizan en el hígado (a través del citocromo P450 3A4, CYP2J2 y biotransformación independiente del CYP); aproximadamente la mitad de este producto inactivo se excreta a través de los riñones y el resto en las heces. El tercio restante de la dosis se elimina como fármaco inalterado por los riñones . Además, rivaroxaban no tiene metabolitos circulantes importantes o activos . Rivaroxaban no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 ml/min) ni en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo hemorrágico clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos clasificados como Child-Pugh B o C.
Rivaroxaban está aprobado en muchos países del mundo para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, para la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular, y para el tratamiento y la prevención secundaria de trombosis venosa profunda recurrente y embolia pulmonar . Rivaroxaban también ha sido aprobado en Europa para la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos en pacientes adultos que han tenido síndrome coronario agudo confirmado por biomarcadores, en combinación con terapia antiagregante plaquetaria estándar .
Rivaroxaban tiene una farmacocinética y farmacodinámica predecibles y no requiere ajuste de dosis ni monitorización rutinaria de la coagulación . Todos los estudios de fase III se llevaron a cabo sin pruebas de laboratorio rutinarias de los efectos anticoagulantes de rivaroxaban , lo que respalda aún más este enfoque. Sin embargo, los médicos en ejercicio requieren recomendaciones clínicas para el manejo de emergencias, como episodios hemorrágicos que ponen en peligro la vida o cirugía de emergencia, en pacientes que reciben terapia de rivaroxaban a largo plazo . En estas situaciones, surgen preguntas prácticas, como cuándo y qué pruebas de laboratorio deben realizarse (y si las pruebas deben ser cualitativas o cuantitativas)., ¿cuándo y durante cuánto tiempo debe interrumpirse el tratamiento con rivaroxaban?, y ¿cómo se puede controlar el sangrado relacionado con rivaroxaban?
Actualmente no hay agentes de reversión específicos para los inhibidores directos de la trombina (como dabigatrán) ni para los inhibidores directos del Factor Xa (como rivaroxaban y apixaban). Además, no hay ensayos clínicos prospectivos aleatorizados ni datos de registro para pacientes que experimenten sangrado agudo mientras reciben estos fármacos, y posteriormente hay una falta de recomendaciones o directrices basadas en datos probatorios para los médicos. También ha habido una falta de ensayos clínicos aleatorizados y estudios del mundo real que evalúen estas situaciones de sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes tradicionales, como antagonistas de la vitamina K (AVK) o heparinas. A pesar de que los datos han demostrado que los concentrados de complejo protrombínico de cuatro factores (CCP) son eficaces y bien tolerados en la reversión de la actividad de AVK en un ensayo aleatorizado de fase III y en la práctica clínica diaria , se ha sugerido que la administración de CCP sigue siendo subóptima en situaciones de emergencia para la reversión de AVK, con un tratamiento adecuado administrado en solo el 26% de los casos .
El enfoque actual para la reversión de anticoagulantes se basa principalmente en la experiencia reciente o en datos preliminares de la literatura. En términos de seguridad del paciente durante una posible reversión de la anticoagulación con medicamentos o productos sanguíneos, se debe considerar cualquier aumento del riesgo tromboembólico. En este trabajo, nuestro objetivo es proporcionar orientación sobre el manejo de pacientes que están recibiendo anticoagulación con rivaroxaban y que pueden requerir una intervención de emergencia. Discutimos varios temas, incluida la medición de las concentraciones de rivaroxaban, los abordajes en pacientes con sangrado grave o potencialmente mortal, la reversión del efecto anticoagulante y cómo se puede calcular el riesgo de sangrado.
2. Pruebas de laboratorio de Rivaroxaban
2.1. Evaluación cualitativa de Rivaroxaban Utilizando el Tiempo de protrombina
Rivaroxaban afecta a las pruebas de coagulación globales, como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), en diversos grados. Debido a la sensibilidad variable de los ensayos de TTPa a rivaroxaban , el TTPa se considera inadecuado para determinar el efecto farmacodinámico de rivaroxaban .
El TP es más sensible que el TTPa y se prolonga de forma dependiente de la concentración cuando se utilizan reactivos de tromboplastina sensibles como STA Neoplastine CI Plus (Diagnostica Stago, Asnières-sur-Seine, Francia). Sin embargo, al interpretar los tiempos de prolongación (segundos), se debe tener en cuenta la variabilidad interindividual significativa y su relación con el momento de la última dosis . En la Tabla 1 se muestra un ejemplo del efecto de varias dosis de rivaroxaban en el TP con STA IC Plus de neoplastina . Sin embargo, el TP no es útil como predictor de posibles episodios hemorrágicos. Por ejemplo, un análisis post hoc de pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla que recibieron 10 mg de rivaroxaban una vez al día (do) no mostró correlación entre los valores de TP y los episodios hemorrágicos . Sin embargo, en una situación aguda, la determinación del TP podría proporcionar información preliminar valiosa sobre el efecto de rivaroxaban. Un valor normal de TP, obtenido utilizando un reactivo de tromboplastina sensible, indica que es poco probable que rivaroxaban tenga un efecto residual clínicamente significativo.
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| AF: atrial fibrillation; bid: twice daily; CrCl: creatinine clearance; od: once daily; PT: prothrombin time; TEV: tromboembolismo venoso. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.2. Medición de la Concentración Plasmática de Rivaroxaban Mediante una Prueba Antifactor Xa
Se dispone de forma rutinaria de ensayos antifactor Xa con sustratos cromogénicos para heparinas de bajo peso molecular. Con calibradores y controles de rivaroxaban adecuados, este tipo de ensayo también es adecuado para medir los niveles de rivaroxaban y se ha comprobado que es sensible y específico de rivaroxaban en un amplio rango de concentraciones plasmáticas (20-662 ng/ml) .
Se deben utilizar ensayos que no requieran la adición de antitrombina exógena, ya que de lo contrario pueden producirse resultados falsos positivos, especialmente en la determinación de los niveles valle de rivaroxaban .
Las concentraciones plasmáticas de Rivaroxaban determinadas mediante ensayos antifactor Xa se correlacionan bien con las obtenidas mediante cromatografía líquida de alto rendimiento . Utilizando ensayos antifactor Xa cromogénicos en pacientes que habían recibido 20 mg de rivaroxaban do para el tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda, se observó una concentración máxima media de 215 ng/ml (rango: 22-535 ng/ml) después de 2-4 horas y un nivel valle medio de 32 ng/ml (6-239 ng/ml) después de 24 horas .
2.3. Consideraciones clave para las pruebas de laboratorio de Rivaroxaban
Al menos cuatro factores son importantes para comprender los efectos de rivaroxaban sobre diversos parámetros de coagulación. En primer lugar, saber cuándo se administró la última dosis de rivaroxaban (en relación con el momento de la extracción de sangre) es fundamental para la interpretación de los datos de coagulación. Debido a la corta semivida de rivaroxaban, las pruebas de coagulación deben realizarse e interpretarse con prontitud; de lo contrario, los datos obtenidos pueden dejar de ser clínicamente aplicables. En segundo lugar, las pruebas de coagulación globales (p. ej., PT) no son adecuados para la determinación cuantitativa de las concentraciones de rivaroxaban. En tercer lugar, al realizar la prueba de TP en una situación de emergencia, se debe considerar la sensibilidad al rivaroxaban del reactivo de tromboplastina utilizado al hacer una evaluación cualitativa del efecto anticoagulante residual. Por último, mediante ensayos anti-Factor Xa, se puede realizar una medición cuantitativa determinando la concentración plasmática exacta de rivaroxaban. Se debe utilizar una curva de calibración generada con calibradores de rivaroxaban que abarque un rango de 0 a 500 ng / ml, para detectar incluso niveles altos de rivaroxaban al máximo efecto. La determinación de las concentraciones plasmáticas (p. ej., niveles valle) podría ser útil para excluir la posibilidad de acumulación de rivaroxaban en pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda.
3. Desenlaces Hemorrágicos en Pacientes Que recibieron Anticoagulación a Largo Plazo con Rivaroxaban: Experiencia de la FA COHETE
El estudio fase III de la FA COHETE (Rivaroxaban Una vez al día Inhibición Directa del Factor Xa Oral en comparación con el Antagonismo de la Vitamina K para la Prevención de Ictus y Embolia en Fibrilación Auricular) comparó rivaroxaban (20 mg una vez al día; 15 mg una vez al día en pacientes con CrCl 30-49 ml/min) con warfarina ajustada a la dosis para la prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular . El principal resultado de seguridad, definido como una combinación de episodios hemorrágicos mayores y no mayores clínicamente relevantes, se produjo con una incidencia similar en ambos grupos (14.9% al año con rivaroxaban frente a 14,5% al año con warfarina); las tasas de hemorragia mayor también fueron similares (3,6% al año frente a 3,4% al año). Un episodio hemorrágico mayor se definió como sangrado clínicamente manifiesto asociado a una disminución de hemoglobina de 2 g/dL o más, transfusión de dos o más unidades de concentrados de glóbulos rojos o sangre completa, sangrado en un lugar crítico (intracraneal, intraespinal, intraocular, pericárdico, intraarticular, intramuscular con síndrome compartimental o retroperitoneal) o sangrado mortal. La incidencia de hemorragia gastrointestinal fue significativamente mayor con el tratamiento con rivaroxaban en comparación con warfarina (3,2% frente a 2,2%). Sin embargo, rivaroxaban se asoció con un número significativamente menor de episodios hemorrágicos mortales en comparación con warfarina (0,2% por año frente a 0,5% por año; ) y un número significativamente menor de casos de hemorragia intracraneal (0,5% por año frente a 0,7% por año; ) .
En la FA COHETE, los episodios hemorrágicos mayores en pacientes que recibieron rivaroxaban se produjeron predominantemente en pacientes con afecciones preexistentes del tracto gastrointestinal. El tratamiento de la hemorragia se basó principalmente en la causa subyacente de la hemorragia, que suele ser suficiente para controlar estos acontecimientos.
4. Evaluación del Riesgo Hemorrágico y Tratamiento Clínico de los Episodios Hemorrágicos
4.1. Cirugía electiva
En pacientes con función renal y hepática normal programados para someterse a cirugía electiva, la interrupción del tratamiento con rivaroxaban al menos 24 horas antes de la operación es suficiente para normalizar el riesgo de hemorragia relacionado con el fármaco . Una «regla general» es permitir que transcurra un período de semivida de rivaroxaban del doble, ya que, después de este período, la concentración plasmática residual de rivaroxaban es menor y no ejerce ningún efecto farmacodinámico relevante. Sin embargo, se debe tener en cuenta el riesgo de sangrado en relación con el tiempo de extracción del catéter en pacientes que reciben analgesia epidural, así como el riesgo de sangrado intraoperatorio asociado a cada procedimiento. El sangrado en la mucosa o en cavidades corporales más grandes es más difícil de evaluar que, por ejemplo, el sangrado durante y después de las operaciones neuroquirúrgicas.
Varios factores pueden llevar a un aumento del nivel de rivaroxaban en plasma y a un mayor riesgo de hemorragia. El uso de Rivaroxaban en un estudio de fase I en sujetos con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min) se asoció con un aumento de la concentración plasmática (el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo aumentó 1,5 veces) . Además, la edad > de 75 años (AUC aumentada 1,4 veces) y la insuficiencia hepática moderada (AUC aumentada 2,3 veces) pueden conducir a una mayor exposición . A diferencia de dabigatrán y apixaban, no se observó ningún efecto de género en relación con la concentración plasmática de rivaroxaban . Cuando rivaroxaban se administra conjuntamente con otros anticoagulantes, se debe suponer un aumento del riesgo de hemorragia. Los posibles predictores del aumento del riesgo de hemorragia con rivaroxaban se enumeran en la Figura 1 .
los Factores asociados con un mayor riesgo de sangrado con rivaroxaban . * Se debe tener cuidado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con estos agentes y rivaroxaban. †Rivaroxaban no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con estos fármacos. AAS = ácido acetilsalicílico; CrCl = aclaramiento de creatinina; CYP3A4 = citocromo P450. 3A4; VIH = virus de inmunodeficiencia humana; AINE = antiinflamatorio no esteroideo; AVK = antagonista de la vitamina K.
4.2. Cirugía de emergencia
Con un mayor uso de los anticoagulantes orales directos, el número de pacientes que requieren cirugía de emergencia mientras reciben estos agentes aumentará. Los procedimientos pueden incluir los que se realizan para obstrucción gastrointestinal, apendicitis aguda o absceso periamigdalino. En estas situaciones, se debe iniciar una operación independientemente de la concentración plasmática de rivaroxaban, para evitar complicaciones clínicas adicionales. La decisión de terapia hemostática intraoperatoria se determina en función de la extensión del sangrado difuso, que describiremos más adelante en este artículo.
Para una indicación urgente pero menos crítica para la cirugía, el momento de la cirugía debe considerarse de la misma manera que antes de un procedimiento electivo: (i) ¿Cuándo fue la última administración de rivaroxaban?ii) ¿Está afectada la función renal del paciente?(iii) ¿Hay un mayor riesgo de sangrado perioperatorio asociado con el procedimiento quirúrgico?
Dada la corta semivida de rivaroxaban, después de alcanzar el nivel plasmático máximo (~2-4 horas después de la dosis), el riesgo de sangrado relacionado con el medicamento disminuirá con cada intervalo de horas entre la última toma de rivaroxaban y la cirugía. En situaciones que constituyen una necesidad urgente de cirugía, pero que también están asociadas con un mayor riesgo de sangrado (por ejemplo, un área de herida grande), la medición de los niveles de anti-Factor Xa (como se describió anteriormente) podría ayudar a determinar el momento de la cirugía, incluso si faltan datos basados en la evidencia. Si no es posible posponer la operación, se puede requerir cirugía mientras el efecto anticoagulante de rivaroxaban aún esté presente. Debido al riesgo de tromboembolia y a la falta de datos sobre la eficacia en este entorno, algunos expertos desaconsejan actualmente la administración profiláctica de CCP .
Para operaciones vitales en pacientes que reciben tratamiento con rivaroxaban, un suministro suficiente de hemoderivados y PCC, así como un equipo quirúrgico experimentado (incluido un anestesiólogo), deben ser adecuados en la mayoría de los casos como primera medida para el control de la hemorragia.
5. Manejo General de Eventos Hemorrágicos
Un algoritmo para el manejo del sangrado en pacientes que reciben los anticoagulantes orales directos debe tener en cuenta la gravedad del sangrado, la causa primaria y la localización, así como la posibilidad de hemostasia quirúrgica .
Según el fabricante, no se han descrito complicaciones hemorrágicas clínicamente graves con el uso de rivaroxaban hasta dosis de 600 mg; esto se debe a un «efecto techo» de absorción limitada, sin que se espere un aumento adicional de la exposición plasmática media a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxaban o superiores .
En un paciente con hemorragia leve, se recomienda retrasar la administración de la siguiente dosis o interrumpir la anticoagulación; se debe considerar el riesgo de tromboembolismo al determinar la duración del periodo de interrupción . En esta situación, no debe requerirse la administración de agentes prohemostáticos ni análisis exhaustivos de laboratorio.
En ensayos clínicos de fase III, el riesgo de hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor con rivaroxaban fue generalmente similar al asociado con AVK o heparinas de bajo peso molecular. Para el tratamiento de la embolia pulmonar en el estudio EINSTEIN PE, las tasas de sangrado mayor con rivaroxaban fueron significativamente más bajas que el tratamiento estándar . En general, algunos episodios de sangrado pueden no ser causados por el uso de anticoagulantes, sino que son causados por sangrado preexistente o inducido traumáticamente, que aumenta en gravedad por la anticoagulación. En consecuencia, las medidas terapéuticas deben dirigirse a la causa y fuente de la hemorragia de moderada a grave. De ser posible, es deseable la compresión mecánica o la atención quirúrgica o intervencionista limitada (por ejemplo, obliteración vascular, sutura, gastroscopia, colonoscopia, enrollado y quimioembolización). Se pueden utilizar otras medidas de apoyo, como transfusiones de sangre y, dependiendo de la gravedad de la hemorragia, la administración de plasma fresco congelado, plaquetas o agentes antifibrinolíticos intravenosos (por ejemplo, ácido tranexámico en bolo de 1000-2000 mg). Esto se debe a que, con una gran pérdida de sangre, se debe establecer una estabilización hemostática y hemodinámica para evitar las consecuencias del shock hemorrágico.
Solo se puede determinar si se debe continuar con la anticoagulación y cómo, en función del riesgo de hemorragia recurrente y tromboembolia, una vez que la hemorragia se haya controlado con éxito. En la Figura 2 se muestra un algoritmo general para el manejo de hemorragias en pacientes tratados con rivaroxaban .
algoritmo General para el manejo del sangrado en los pacientes que recibieron rivaroxaban . * La experiencia clínica con estos agentes es limitada. FFP = plasma fresco congelado; i.v. = intravenoso; PCC = concentrado de complejo de protrombina.
6. El tratamiento de los episodios hemorrágicos que ponen en peligro la vida
Los episodios hemorrágicos que ponen en peligro la vida suelen requerir un tratamiento especial de la hemostasia . Debido a que ninguna prueba de laboratorio puede predecir exactamente la probabilidad de sangrado o hemostasia, se indica un enfoque predominantemente orientado clínicamente.
Como primer paso, el sangrado potencialmente mortal debe definirse y verificarse clínicamente. El sangrado potencialmente mortal se define como una necesidad persistente de transfusión o inestabilidad hemodinámica (p. ej., una disminución de la presión arterial sistólica del 20% con respecto al valor basal después de la administración de catecolaminas) con la siguiente localización del sangrado: hemorragia intracerebral; sangrado mayor en cavidades corporales preformadas (p. ej. pleural, abdominal o peritoneal); hemorragia orgánica grave con insuficiencia orgánica inminente; sangrado compartimental abundante, especialmente en las extremidades; o sangrado importante en el tejido blando del cuello con compromiso respiratorio inminente. Se supone que la persistencia de este sangrado produce daños graves e irreversibles en el paciente; por lo tanto, no se puede esperar que en estos casos se alivien los efectos de rivaroxaban. Debido a su alta unión a proteínas plasmáticas, no es posible la hemodiálisis de rivaroxaban .
En paralelo, se debe determinar el impacto potencial de la anticoagulación (¿cuándo se administró rivaroxaban por última vez? ¿Cuál es el nivel de función renal y hepática del paciente? ¿Existe riesgo de sangrado intraoperatorio?), y la posible contribución de otras causas de sangrado (incluyendo fibrinólisis excesiva, defectos en la hemostasia primaria, coagulopatía diluyente, hipotermia, acidosis) debe excluirse o incluirse. Por lo tanto, puede ser necesario obtener al menos una evaluación del efecto del rivaroxaban residual. Como se describió anteriormente, una determinación cuantitativa cuando se utiliza con calibradores y controles de rivaroxaban apropiados . Si no se dispone de un ensayo antifactor Xa, puede ser adecuada la determinación de urgencia del TP con un reactivo sensible a rivaroxaban (por ejemplo, IC de neoplastina STA Plus), aunque el sangrado en sí puede afectar al valor del TP así como a otros factores. Si hay una desviación significativa del TP normal, es probable que exista un efecto de rivaroxaban . En esta etapa, los agentes prohemostáticos, incluidos los PCC, son una opción viable. Los preparados de PCC se pueden utilizar inmediatamente y se ha demostrado que normalizan la generación de trombina después de la administración de rivaroxaban , que es en su mayoría suficiente para la hemostasia clínica.
La evidencia clínica que respalda la reversión efectiva de los inhibidores directos del Factor Xa es actualmente limitada . Los PCC comprenden PCC activado (cCPA; FEIBA) o productos inactivados que contienen tres factores de coagulación (Factores II, IX y X) o cuatro (Factores II, IX, X y VII). El uso de estos agentes puede variar en función de las aprobaciones de los países. Por ejemplo, solo se autorizó el uso de PCCS de tres factores en los Estados Unidos hasta mayo de 2013, cuando se concedió la aprobación para PCCs de cuatro factores . En los países europeos, así como en Australia y el Japón, los PCC de cuatro factores se han comercializado desde hace varios años. Estudios en modelos animales , así como en voluntarios sanos demuestran que los PCCs revertir el efecto anticoagulante de rivaroxaban con eficacia. Se ha sugerido que los PCC son un abordaje útil para la reversión de rivaroxaban en el caso de hemorragias graves y potencialmente mortales ; sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre sus beneficios clínicos . Esto se debe a la falta de datos prospectivos sobre la eficacia clínica de la CCP en pacientes. Las dosis aún no se han probado clínicamente y algunas recomendaciones se basan en una sección transversal de las directrices de la Junta de la Asociación Médica Alemana . Las recomendaciones para el uso de Factor VII activado recombinante (rFVIIa; NovoSeven), CCP o cCPA solo se pueden encontrar en la información de prescripción local o en base a la experiencia clínica con anticoagulantes tradicionales. Además, los preparados de PCC, que consideramos potencialmente valiosos para la inhibición del factor Xa, no están aprobados en todos los países.
La guía propuesta para el tratamiento de hemorragias potencialmente mortales con rivaroxaban se muestra en la Figura 3. Siempre se debe realizar una evaluación del riesgo durante la reversión de la hemorragia con los anticoagulantes orales directos, especialmente con respecto al riesgo tromboembólico potencial. Para los preparados de PCC actualmente disponibles, si se sigue con precisión la cantidad máxima (por ejemplo, un bolo de 20-40 UI/kg), puede esperarse un nivel de riesgo trombótico; sin embargo, esto no se consideraría clínicamente relevante. La seguridad asociada con el uso de PCC ha mejorado mucho en comparación con preparaciones de PCC más antiguas, y los datos de farmacovigilancia no han mostrado casos probados de tromboembolia . Para el uso de rFVIIa en las llamadas indicaciones» off-label», los resultados de un metanálisis mostraron un aumento de la tasa tromboembólica arterial con rFVIIa en comparación con placebo (4,5% frente a 2,0%, resp.) . Al aplicar cCPA, es probable un mayor riesgo tromboembólico, especialmente con múltiples aplicaciones . Por lo tanto, ni rFVIIa ni cCPA se recomiendan para el tratamiento de hemorragias graves en pacientes con alto riesgo tromboembólico. Se debe evitar el uso combinado de estos medicamentos . Los ensayos clínicos aún no han confirmado ninguna posible diferencia en el riesgo trombogénico entre los CCP, rFVIIa o cCPA.
Especial de gestión de riesgo de vida de sangrado en los pacientes que recibieron rivaroxaban. * Se refiere a la información que incluye el momento de la última dosis de rivaroxaban, la dosis administrada y los factores de riesgo de hemorragia (es decir, función renal/hepática y medicación concomitante). †Después de 10-15 minutos. ‡El riesgo protrombótico puede ser mayor con cCPA o rFVIIa. cCPA = concentrado de complejo de protrombina activado; CCP = concentrado de complejo de protrombina; TP = tiempo de protrombina; rFVIIa = factor VII activado recombinante.
7. Conclusiones
En pacientes que reciben rivaroxaban y que tienen la función renal y hepática normal, la interrupción del tratamiento con rivaroxaban al menos 24 horas antes de la cirugía para una intervención electiva es suficiente para minimizar el riesgo de hemorragia.
En la evaluación del riesgo de hemorragia, se deben tener en cuenta factores clínicos como la reducción de la función renal o hepática y la edad avanzada. Se puede esperar un aumento de los niveles de rivaroxaban en estos pacientes, que podrían tener un mayor riesgo de hemorragia; por lo tanto, puede ser necesario considerar el aumento del periodo de ausencia de fármaco antes de la cirugía. En los casos de hemorragia leve, desde una perspectiva clínica, se requiere atención médica intensiva de estos pacientes y se recomienda retrasar o interrumpir temporalmente el tratamiento con rivaroxaban. Las pruebas de coagulación pueden ser útiles en varios entornos, incluidos los pacientes con insuficiencia renal y hepática de alto grado conocida, que causan un tiempo de eliminación prolongado de rivaroxaban. El conocimiento de la hora de la última dosis de rivaroxaban es importante a la hora de programar estas pruebas, que también deben realizarse e interpretarse con prontitud debido a la corta semivida de rivaroxaban. En situaciones de sangrado potencialmente mortales, además de mantener la estabilidad hemodinámica, generalmente se requiere un manejo especial de la hemostasia .
Después de la evaluación de los factores asociados con un aumento del riesgo de hemorragia (que puede incluir la confirmación de otras causas potenciales de hemorragia, como hemorragia de superficies de heridas, hiperfibrinólisis, trastornos hemostáticos primarios, coagulopatía diluyente, hipotermia y acidosis), es importante el momento de la última dosis, así como la dosis administrada de rivaroxaban. Para medir las concentraciones de rivaroxaban, se considera adecuado un ensayo cromogénico antifactor Xa. Si se observa una desviación significativa en el TP medido (segundos) del rango normal, es probable que rivaroxaban tenga un efecto clínicamente relevante .
Dependiendo de la situación clínica y el alcance del efecto anticoagulante, puede ser necesario el uso de agentes prohemostáticos. En ausencia de datos clínicos, la CCP parece ser una opción racional para revertir el sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes orales directos. En algunos casos, se podría considerar la posibilidad de utilizar rFVIIa o cCPA para la pronta restauración de la hemostasia, que siempre debe evaluarse clínicamente y no mediante una prueba de coagulación. Las dosis de estos medicamentos no se han probado clínicamente y se debe considerar el riesgo de tromboembolismo. Se están realizando estudios adicionales de agentes prohemostáticos, así como de agentes de reversión de anticoagulantes orales directos y heparinas (o más específicamente Factor Xa): estos proporcionarán información valiosa sobre la eficacia y seguridad de este enfoque (si es necesario) en pacientes que reciben tratamiento con un anticoagulante oral directo como rivaroxaban.
Conflicto de intereses
La financiación para el apoyo editorial fue proporcionada por Bayer HealthCare Pharmaceuticals. El Dr. Koscielny declara el siguiente conflicto de intereses: honorarios de oradores de Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK y Novo Nordisk. Dr. Koscielny también es Asesor Médico de CSL Behring International, Bayer HealthCare Pharmaceuticals (nacional e internacional), Baxter (nacional) y Novo Nordisk (nacional). El Dr. Rutkauskaite no tiene ningún conflicto de intereses con respecto a la publicación de este artículo.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a Kelly Farrell, quien proporcionó apoyo editorial con fondos de Bayer HealthCare Pharmaceuticals y Janssen Scientific Affairs, LLC.