Resultados

Las recomendaciones se presentan en texto con la justificación plus en la tabla 1, con la LoE y el acuerdo de un amplio grupo de expertos.

1. Idealmente, la FMF debe ser diagnosticada e inicialmente tratada por un médico con experiencia en FMF.

La FMF puede ser tratada por diferentes especialistas experimentados, a saber, genetistas clínicos, reumatólogos pediátricos y adultos, internistas, nefrólogos y gastroenterólogos. Un especialista con experiencia en FMF es un médico que generalmente trabaja en un centro de referencia que participa en la atención clínica de pacientes con FMF y es capaz de tratar casos difíciles y otras ayudas que son posibles diagnósticos diferenciales. Tras el diagnóstico y el inicio de la terapia, los pacientes también pueden ser seguidos por su médico generalista o pediatra junto con el centro de referencia. Se recomienda que, si es posible, los pacientes sean revisados por un médico con experiencia en FMF al menos una vez al año a largo plazo.

2. El objetivo final del tratamiento en FMF es obtener un control completo de los ataques no provocados y minimizar la inflamación subclínica entre ataques.

Hay dos objetivos principales en el tratamiento de la FMF. El primero es prevenir los ataques clínicos y el segundo es suprimir la inflamación subclínica crónica y la elevación de la TAE, en particular la proteína SAA, y sus consecuencias, incluida la amiloidosis amiloide A (AA) (secundaria) y otras complicaciones a largo plazo. La mejora de la calidad de vida mediante la reducción de los ataques es un objetivo alcanzable en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, el cese completo de los ataques puede no ser posible en pacientes con formas más graves de FMF, en particular muchos de los que son homocigotos para M694V. Muy importante, el desarrollo de amiloidosis AA se puede prevenir cuando el tratamiento mantiene sustancialmente la concentración normal de proteína SAA entre los ataques. Este es un objetivo especialmente importante en pacientes con antecedentes familiares de amiloidosis AA.7-11 Se debe considerar el tratamiento biológico, como la terapia anti-interleucina 1 (IL-1), si la inflamación no se puede controlar con colchicina adecuada (ver más adelante).

3. El tratamiento con colchicina debe iniciarse tan pronto como se realice un diagnóstico clínico.

La colchicina es muy eficaz para prevenir los ataques de FMF y la amiloidosis asociada.4 ,12-14 Una dosis inicial de ≤0,5 mg/día (≤0,6 mg/día en caso de que los comprimidos contengan 0,6 mg) para niños <5 años de edad, 0,5–1,0 mg/día (1,2 mg/día en caso de que los comprimidos contengan 0,6 mg) para niños de 5-10 años de edad, 1,0–1,5 mg/día (1,8 mg/día en caso de que los comprimidos contengan 0,6 mg) en se recomienda para niños >de 10 años de edad y en adultos.2, 13-15 En pacientes con complicaciones preexistentes (por ejemplo, amiloidosis) o mayor actividad de la enfermedad, se pueden iniciar dosis más altas.

La notable eficacia de la colchicina en la FMF subraya su papel como herramienta diagnóstica en casos sospechosos, es decir, apoyando su introducción antes de que el diagnóstico sea seguro.12 Por otra parte, hay casos en que el retraso en el inicio del tratamiento con colchicina durante un breve período de observación puede ser informativo, lo que puede permitir la observación de un ataque, pero la mayoría de los expertos del grupo especial no se sentían cómodos con esta práctica. Una vez iniciada la administración de colchicina, se debe seguir de cerca a los pacientes durante 3-6 meses para observar su efecto terapéutico en la frecuencia y gravedad de los ataques. La mayoría de los expertos prefieren comenzar con una dosis baja y aumentarla de acuerdo con la respuesta y tolerancia del paciente16 (ver recomendación 5 sobre incremento de dosis).

Un diagnóstico genético de FMF en ausencia de manifestaciones clínicas o inflamación subclínica no es necesariamente una indicación para iniciar el tratamiento, pero dichos pacientes deben permanecer bajo vigilancia ya que pueden desarrollar una enfermedad clínicamente significativa en el futuro, incluso sin síntomas. En los países donde la amiloidosis secundaria es frecuente, el médico puede considerar el tratamiento, especialmente si hay casos similares en la familia. La homocigosis para el genotipo M694V en pacientes sintomáticos, que se asocia con mayor frecuencia con el desarrollo de amiloidosis 17-25 y la necesidad de dosis más altas de colchicina20,23 ,25 ,es considerada por algunos expertos como una indicación para iniciar una dosis más alta de colchicina que la recomendación general anterior.

4. La dosificación puede ser en dosis únicas o divididas, dependiendo de la tolerancia y el cumplimiento.

La colchicina tiene un excelente perfil de seguridad a largo plazo, pero se asocia comúnmente con efectos secundarios gastrointestinales.Las dosis terapéuticas orales de colchicina pueden causar calambres, dolor abdominal, hiperperistaltismo, diarrea y vómitos, que pueden ser transitorios o persistentes. Un régimen de dosis única diaria puede aumentar el cumplimiento, pero la dosis se puede dividir para disminuir los efectos secundarios. Se ha notificado una asociación de intolerancia a la lactosa y diarrea.Se puede recomendar la modificación de la dieta (es decir, la reducción temporal de productos lácteos), dosis fraccionadas, reducción de dosis y agentes antidiarreicos y espasmolíticos. Una vez que los síntomas se resuelven, la dosis profiláctica regular debe reintroducirse de forma gradual y gradual. Para superar estos problemas, el tratamiento con colchicina puede iniciarse a la dosis subterapéutica habitual de 0,5 mg/día y aumentarse gradualmente en 0,5 mg en dosis diarias divididas.28 En los casos más difíciles, se puede intentar una desensibilización oral similar a la utilizada en los casos de reacciones alérgicas.29 ,30 La colchicina se había utilizado por vía parenteral mediante inyección intravenosa semanal en pacientes en estado crítico, pero esto se relaciona con un aumento sustancial del riesgo de toxicidad.31, 32

5. La persistencia de ataques o inflamación subclínica representa una indicación para aumentar la dosis de colchicina.

Si la inflamación persiste a pesar del cumplimiento de la dosis inicial recomendada de colchicina, definida por ataques continuos o TAE elevada entre ataques, la dosis de colchicina se puede aumentar en 0,5 mg/día (o 0,6 mg/día, dependiendo de la formulación del fármaco disponible) con una cuidadosa monitorización de los efectos secundarios. La colchicina puede aumentarse hasta una dosis diaria de 2 mg en niños y 3 mg en adultos, o la dosis máxima tolerada si esto no es apropiado. Se requiere monitorizar la PCR, la proteína AAG o ambas al menos cada 3 meses durante la escalada de dosis en pacientes con enfermedad activa para determinar la dosis necesaria de colchicina. La gravedad de la enfermedad y la tolerancia de los pacientes a los ataques de FMF también deben tenerse en cuenta al establecer una dosis de colchicina adaptada.

6. Los pacientes conformes que no responden a la dosis máxima tolerada de colchicina pueden considerarse no respondedores o resistentes; en estos pacientes están indicados tratamientos biológicos alternativos.

Los pacientes que continúan teniendo uno o más ataques al mes a pesar de recibir la dosis máxima tolerada durante al menos 6 meses pueden considerarse no respondedores o resistentes a los colchicina, aunque se debe afirmar el cumplimiento del tratamiento. Además, hay pacientes que no toleran ni siquiera ataques infrecuentes o tienen evidencia de inflamación subclínica persistente significativa, lo que los deja en riesgo de desarrollar amiloidosis. La evidencia de opciones terapéuticas para pacientes resistentes o intolerantes a la colchicina es limitada(referencia en prensa), pero los informes de casos y las series de casos han sugerido que el bloqueo de IL-1 es una terapia de segunda línea prometedora.33, 34 Esto es particularmente importante en pacientes con antecedentes familiares de amiloidosis AA. Un pequeño ensayo controlado aleatorizado reciente (n=14) del bloqueante de la IL-1 rilonacept en pacientes resistentes a colchicina con FMF notificó una reducción significativa en el número de ataques.Actualmente se están llevando a cabo 35 ensayos de fase III con canakinumab y anakinra.También se han utilizado inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) en pacientes resistentes a la colchicina ,especialmente con afectación articular, con buenas respuestas notificadas en estudios observacionales.38, 39

Algunos expertos utilizan la terapia biológica solo temporalmente, aunque este enfoque no se ha estudiado formalmente. Se recomienda la administración concomitante de colchicina con terapias biológicas alternativas, ya que puede reducir el riesgo de amiloidosis a pesar de la persistencia de los ataques.14

7. El tratamiento con FMF debe intensificarse en la amiloidosis AA utilizando la dosis máxima tolerada de colchicina y complementada con productos biológicos según sea necesario.

La amiloidosis AA es la complicación más grave de la FMF no controlada, que resulta en insuficiencia renal y muerte prematura.40 El desarrollo de amiloidosis se puede prevenir en la mayoría de los pacientes suprimiendo la actividad inflamatoria crónica con las medidas ya comentadas. Además, la supresión completa de la actividad inflamatoria tiene potencial para prevenir la progresión o revertir la amiloidosis establecida.11

La latencia media entre el inicio de la enfermedad inflamatoria y el diagnóstico de amiloidosis AA es de aproximadamente 17 años, aunque varía enormemente.La manifestación clínica predominante de la amiloidosis AA es la disfunción renal, y la mayoría de los pacientes presentan enfermedad renal proteinúrica.Se requiere biopsia renal para confirmar el diagnóstico de amiloidosis en pacientes con FMF con proteinuria. En un informe, 1,7% de los pacientes con FMF en colchicina desarrollaron proteinuria, mientras que ocurrió en 48% de los pacientes no tratados.11 En 5/86 (5.81%) de los pacientes, se ha notificado que la proteinuria manifiesta ha desaparecido.11 La progresión a diálisis se produce finalmente en el 50% de los pacientes con proteinuria. El bazo está afectado en casi todos los casos y las glándulas suprarrenales en al menos un tercio, aunque el hipoadrenalismo clínicamente relevante es poco común; el hígado y el intestino también son sitios frecuentes de deposición de amiloide AA, pero el corazón rara vez está involucrado.

El tratamiento de la amiloidosis incluye medidas para apoyar el funcionamiento deficiente de los órganos, incluido el control de la presión arterial y la diálisis para pacientes con enfermedad renal. Los depósitos de amiloide se transfieren naturalmente muy lentamente, pero una respuesta a la colchicina o al tratamiento biológico en FMF que reduce el suministro de proteína SAA, la proteína precursora de la fibra amiloide AA, puede facilitar la regresión neta de los depósitos de amiloide. Esto puede conducir a la preservación o recuperación lenta de la función de los órganos amiloidóticos. La colchicina debe administrarse en dosis suficientes para producir un control sostenido de la enfermedad inflamatoria con el fin de evitar la producción anormal continua de proteína AAG. El éxito terapéutico se controla idealmente mediante una estimación frecuente de la proteína SAA con un objetivo de mantenimiento por debajo de 10 mg/L y mediante la evaluación de la proteinuria y la filtración glomerular. La medición de PCR es un sustituto imperfecto de la proteína SAA en caso de que este último ensayo no esté disponible. Los riñones amiloidóticos son inusualmente sensibles a lesiones adicionales por hipoperfusión, hipertensión, fármacos nefrotóxicos y cirugía, todo lo cual debe evitarse en la medida de lo posible.

La mayoría de los pacientes con FMF y amiloidosis eventualmente necesitarán terapia de reemplazo renal y la supervivencia en diálisis ahora es comparable a la de la insuficiencia renal terminal asociada a no diabéticos.La experiencia reciente de trasplante renal en pacientes seleccionados ha sido alentadora, con injertos a largo plazo y supervivencia de pacientes que coinciden con la de la población general de trasplantes de la misma edad.44-46 Estos resultados alentadores han llevado a un mayor uso de trasplantes renales de donantes vivos.

8. Los períodos de estrés físico o emocional pueden desencadenar ataques de FMF, y puede valer la pena aumentar temporalmente la dosis de colchicina.

Los esfuerzos en pacientes individuales para identificar los factores que desencadenan los ataques pueden ayudar a prevenirlos o reducirlos. Los factores desencadenantes reconocidos incluyen estrés físico o emocional, menstruación, trauma físico, exposición al frío, infecciones, inflamación, alta ingesta de grasas, inanición, insomnio y cansancio.47 Estos desencadenantes pueden variar según el tipo de ataque.48, 49 Algunos autores recomiendan aumentar la dosis de colchicina para prevenir eventos desencadenantes.50, 51

9. La respuesta, la toxicidad y el cumplimiento deben monitorizarse cada 6 meses.

No hay acuerdo sobre la definición de respuesta adecuada ni consenso sobre el número de ataques por año que pueden considerarse «aceptables»; este nivel de tolerabilidad debe juzgarse en el contexto de la calidad de vida del paciente. Los expertos recomiendan revisar a los pacientes a intervalos de 6 meses para evaluar la frecuencia y el carácter de los ataques, así como para monitorear la respuesta a la APR entre los ataques. Durante el primer año, puede ser necesario monitorizar a los pacientes con más frecuencia para evaluar la tolerabilidad del tratamiento, así como los posibles efectos secundarios y el cumplimiento. Es posible que se necesiten evaluaciones más frecuentes para ajustar el tratamiento, especialmente en niños en los que el muestreo frecuente de sangre puede no ser práctico. Los acontecimientos adversos distintos de diarrea, calambres abdominales, posible reducción de espermatozoides y anomalías leves de las enzimas hepáticas, todos ellos tratados en otra parte de este documento, son extremadamente raros, pero incluyen alopecia, neutropenia y neuropatía periférica. Los efectos adversos de la colchicina pueden mejorarse mediante la reducción de la dosis, pero se deben considerar la probabilidad y los riesgos de precipitar una mayor actividad de FMF.

Los pacientes también pueden necesitar evaluaciones más frecuentes si la TAE se eleva repetidamente, la enfermedad es inestable, en cualquier momento cuando se está ajustando la dosis o se presenta sospecha de toxicidad. Por el contrario, los intervalos pueden aumentarse a anuales cuando los pacientes están estables.

La respuesta podría monitorizarse con el Índice de Actividad de Enfermedades Autoinflamatorias (AIDAI), un diario en el que se registran las características notificadas por el paciente, como la temperatura y el dolor abdominal, y se calcula una puntuación de actividad de la enfermedad.52 El Informe Multidimensional de Evaluación de la Enfermedad Autoinflamatoria Juvenil (JAIMAR) es una evaluación cualitativa del SIDA que también puede utilizarse.

Se recomiendan pruebas de laboratorio para controlar las enzimas hepáticas, el hemograma completo de células, la función renal, la creatinfosfoquinasa (CPK) y para identificar proteinuria. Las APR preferidas son la proteína SAA y la PCR.8, 54

El cumplimiento de la colchicina tomada diariamente es la piedra angular del manejo de la FMF, con potencial para reducir la frecuencia y gravedad de los ataques clínicos y prevenir el desarrollo de amiloidosis AA, insuficiencia renal y muerte prematura en la mayoría de los pacientes.55 Sin embargo, hay una tasa sorprendentemente alta de cumplimiento deficiente de la terapia con colchicina entre los pacientes afectados. Las razones ofrecidas por los pacientes para no tomar colchicina en la base diaria requerida incluyen preocupaciones no específicas sobre el uso potencialmente de por vida del medicamento, preocupaciones sobre los efectos adversos como hinchazón y diarrea, preocupaciones sobre la fertilidad y la función sexual y preocupaciones sobre el daño a los niños por nacer. Entre los pacientes adolescentes, la desviación de la dosis prescrita puede ser una característica de un comportamiento deliberadamente manipulador, pero más comúnmente se asocia con inconvenientes, miedo a los efectos secundarios, vergüenza y pereza.

Desafortunadamente, no hay un ensayo accesible para determinar la concentración de colchicina en la sangre, y la falta de cumplimiento debe considerarse en todos los pacientes con FMF en los que la colchicina parece ser ineficaz para prevenir ataques o el desarrollo de amiloidosis.

10. Las enzimas hepáticas deben monitorizarse regularmente en pacientes con FMF tratados con colchicina; si las enzimas hepáticas se elevan más del doble del límite superior normal, se debe reducir la colchicina y seguir investigando la causa.

Las enzimas hepáticas pueden elevarse en pacientes con FMF que reciben colchicina, por razones que no siempre están claras. En una minoría de casos, la interrupción de la colchicina conducirá a la normalización de los valores enzimáticos, pero en la mayoría de los casos no se demuestra una asociación clara con el fármaco. Pinzas-Zaks et al, reportaron que la cirrosis criptogénica es más común entre los pacientes con FMF en comparación con su prevalencia en la población general.56 Rimar et al57 informaron que la cirrosis no alcohólica es más común en la FMF, tal vez como resultado de una inflamación no controlada. Por lo tanto, las enzimas hepáticas significativamente elevadas deben investigarse por causas distintas de un efecto adverso del tratamiento con colchicina.

11. En pacientes con función renal disminuida, el riesgo de toxicidad por colchicina es muy alto y, por lo tanto, se debe buscar de forma rutinaria evidencia de toxicidad y reducir la dosis de colchicina en consecuencia.

Los pacientes con FMF pueden desarrollar insuficiencia renal debido a amiloidosis u otras causas.7 No existe un punto de corte específico para una tasa de filtración glomerular reducida que guíe la reducción de la dosis de colchicina, pero se ha demostrado que los pacientes con FMF en colchicina con creatinina elevada son propensos a desarrollar dolor muscular con miopatía.58 En tales casos, la elevación de la CPK puede ayudar a guiar la reducción de la dosis de colchicina.

La colchicina no se elimina de forma significativa durante la hemodiálisis. Si bien los filtros de polisulfona de alto flujo pueden eliminar la colchicina de la sangre de manera más efectiva que los dializadores convencionales, su eficiencia es insuficiente para tratar la sobredosis o toxicidad de colchicina.59

12. La toxicidad de la colchicina es una complicación grave que debe tenerse en cuenta adecuadamente y prevenirse.

la Colchicina es un alcaloide con un rango terapéutico estrecho.26 ,60 Concentraciones altas pueden causar toxicidad grave que puede poner en peligro la vida. Dado que no hay medios eficaces para eliminar la colchicina de los tejidos y la sangre, se deben hacer esfuerzos para evitar la sobredosis y la toxicidad.

Las condiciones que pueden provocar toxicidad por colchicina son las siguientes:

• Exceder la dosis recomendada: las dosis orales máximas recomendadas para el tratamiento de FMF son de 3 mg al día en adultos y 2 mg al día en niños.1

• Insuficiencia hepática o renal: la colchicina se metaboliza parcialmente en el hígado y sus metabolitos se excretan principalmente a través del tracto biliar y los riñones. Tras la ingestión oral de dosis farmacológicas, la semivida de eliminación media es de 9-16 h, pero puede ser de hasta siete veces más en pacientes con cirrosis hepática.Administración concomitante de otros medicamentos (macrólidos, ketoconazol, ritonavir, verapamilo, ciclosporina, estatinas u otros medicamentos metabolizados por el citocromo 3A4): las posibles interacciones medicamentosas y la colchicina pueden aumentar sus niveles en sangre en un 200-300%.El uso de macrólidos en niños y de ciclosporina en pacientes trasplantados requiere especial precaución y se debe informar al médico de cabecera sobre las interacciones.

La sobredosis de colchicina puede causar calambres abdominales, vómitos y diarrea.En la primera etapa, la toxicidad por colchicina puede manifestarse como síntomas gastrointestinales con un síndrome similar al cólera asociado con deshidratación, shock, insuficiencia renal aguda, insuficiencia hepatocelular e incluso convulsiones.64 La segunda etapa se desarrolla 24-72 h después de la ingestión del medicamento y está dominada por el fracaso multiorgánico. Esto puede incluir insuficiencia de la médula ósea, insuficiencia renal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, arritmias, coagulación intravascular diseminada, trastornos neuromusculares, coma y muerte. Si el paciente sobrevive a esta etapa, que puede durar varias semanas, puede entrar en la tercera etapa, que se caracteriza por la recuperación de la médula ósea y la leucocitosis de rebote, la resolución de la insuficiencia orgánica y la alopecia.

El tratamiento clínico de la toxicidad de la colchicina es esencialmente de apoyo. En un solo caso,se utilizó con éxito el tratamiento con fragmentos F(ab) de anticuerpos anticolquicina, 65 pero, dado que este antídoto no está generalmente disponible, la toxicidad de la colchicina puede ser mortal.

13. Al sospechar un ataque, siempre considere otras posibles causas. Durante los ataques, continúe con la dosis habitual de colchicina y use antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

On debe verificar si los síntomas del paciente se deben efectivamente a FMF y debe preguntarle al paciente si se asemeja a ataques anteriores. En situaciones poco claras, controle la TAE durante varias horas y considere la posibilidad de tomar imágenes relevantes, por ejemplo, una radiografía para el dolor torácico. Los pacientes con FMF son tan susceptibles a la apendicitis como nadie!

Los síntomas durante los ataques pueden aliviarse con AINE (naproxeno, diclofenaco, indometacina, etc.).Los glucocorticoides pueden disminuir la duración de los ataques, pero también pueden aumentar su frecuencia.No hay pruebas claras de la eficacia de la administración a corto plazo de bloqueantes de la IL-1 durante los ataques.68 Muchos pacientes informan que un aumento temporal de la dosis de colchicina durante un prodromo puede acortar o prevenir ataques, aunque esto no se ha demostrado.

14. La colchicina no debe interrumpirse durante la concepción, el embarazo o la lactancia; las pruebas actuales no justifican la amniocentesis.

Las pacientes deben ser informadas sobre la seguridad del tratamiento con colchicina durante la concepción, el embarazo y la lactancia. Según algunos folletos del fabricante, el tratamiento con colchicina durante el embarazo y la lactancia está contraindicado. Sin embargo, una revisión sistemática no identificó una tasa más alta de aborto ni malformación en mujeres con FMF que recibieron colchicina en comparación con sujetos sanos (referencia en prensa). Por otro lado, la tasa de abortos y abortos espontáneos en mujeres con FMF que no reciben tratamiento con colchicina es mayor de lo esperado.La interrupción de la colchicina puede conducir a la exacerbación de los ataques de FMF y, a largo plazo, al desarrollo de amiloidosis. En mujeres embarazadas, un ataque agudo de FMF con peritonitis puede llevar a contracciones prematuras y parto o aborto temprano. En un estudio en el que se midió la colchicina en la leche y la sangre de pacientes de enfermería con FMF, se demostró que los neonatos están expuestos a cantidades muy pequeñas de la droga, lo que no puede afectarlos negativamente.La frecuencia de monitorización y la dosis de colchicina deben ajustarse durante el embarazo dependiendo de la actividad de FMF.

15. En general, los hombres no necesitan interrumpir la colchicina antes de la concepción; en el raro caso de azoospermia u oligospermia que se haya demostrado que está relacionada con la colchicina, puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis o la interrupción del tratamiento.

La colchicina es un medicamento que puede afectar a los microtúbulos de varias células. En altas concentraciones, puede inhibir la mitosis dentro del proceso de división celular.70 Algunos estudios en animales e informes de casos apoyan la asociación con azoospermia, pero solo en dosis muy altas.71 ,72 De manera tranquilizadora, una evaluación citogenética en pacientes con FMF que recibieron colchicina a largo plazo no mostró diferencias en comparación con los controles.Bremner y Paulsen no han mostrado ningún efecto sobre la espermatogénesis en seis voluntarios sanos que recibieron dosis de colchicina de uso común durante 4-6 meses.74 Muy probablemente, la frecuencia de oligospermia o azoospermia con colchicina depende de la enfermedad subyacente, y en FMF también puede deberse a amiloidosis.Por lo tanto, se requiere precaución al evaluar la causa de la azoospermia en pacientes con FMF y se debe considerar la amiloidosis de los testículos. Cuando la azoospermia es causada por la colchicina, se puede interrumpir y sustituir por un tratamiento anti-IL-1 durante aproximadamente 3 meses, lo que permite la recuperación de los testículos. La colchicina debe reanudarse después de la concepción exitosa.76

16. La artritis crónica en un paciente con FMF puede necesitar medicamentos adicionales, como medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), inyecciones de esteroides intraarticulares o productos biológicos.

Aproximadamente el 5% de los pacientes con FMF (160/3000) desarrollan compromiso articular crónico, la mayoría se asemeja a espondiloartritis con sacroilitis y monoartritis periférica u oligoartritis y rara vez se asemeja a artritis idiopática juvenil. La colchicina no siempre es eficaz en el tratamiento de la artritis crónica de FMF y tales casos deben tratarse con FAMEs y agentes biológicos.77, 78

17. En la mialgia febril prolongada, los glucocorticoides conducen a la resolución de los síntomas; el bloqueo de AINE e IL-1 también podría ser una opción de tratamiento. Se sugieren AINE para el tratamiento del dolor de piernas por esfuerzo.

La mialgia febril prolongada se define como mialgia incapacitante grave de al menos 5 días de duración en un paciente con FMF asociada a fiebre, niveles elevados de marcadores inflamatorios y la presencia de al menos una mutación M694V.79, 80 Existe un contraste sorprendente entre la extrema gravedad del dolor y la sensibilidad en pacientes con mialgia febril prolongada y los hallazgos de CPK normal y electromiografía sutil inespecífica (EMG).81 El tratamiento con esteroides conduce a una mejora rápida.79, 81, 82 AINE también podrían ser beneficiosos.79 Se han notificado dos casos tratados con éxito con bloqueo de IL-1.83

18. Si un paciente está estable sin ataques durante más de 5 años y sin TAE elevada, se podría considerar la reducción de la dosis tras la consulta de expertos y con monitorización continua.

Se ha observado remisión sin colchicina en pacientes con FMF84,generalmente entre pacientes que hasta entonces tenían enfermedad leve y tienen mutaciones asociadas con enfermedad leve o con baja penetrancia, es decir, la ausencia de homocigosis a las mutaciones del alelo complejo M694V, M680I, M694I y V726A-E148Q. Un ensayo para reducir la dosis de colchicina parece razonable entre estos pacientes, particularmente aquellos que han estado estables sin ataques durante varios años y no han tenido una APR elevada. Se podría considerar la reducción de la dosis tras la consulta de expertos, y solo si se siguen tomando las medidas adecuadas para identificar la inflamación subclínica y, por lo tanto, prevenir el desarrollo de amiloidosis «silenciosa». La disminución de la dosis debe realizarse gradualmente, no más de 0,5 mg en cada ocasión. El intervalo sugerido para la reducción de la dosis de colchicina es de 6 meses. Los pacientes deben permanecer bajo observación clínica y realizar evaluaciones periódicas de laboratorio de proteína AAG o PCR y proteína urinaria. Los análisis de sangre deben realizarse 3 meses después de la reducción de la dosis. Se debe evitar la reducción de la dosis de colchicina en pacientes que no estén dispuestos a cumplir con estas estrictas restricciones. Cabe destacar que la reducción de la dosis es apropiada sólo en una pequeña minoría de pacientes y se considera extremadamente rara. Dicho ensayo debe ser realizado por médicos con experiencia en FMF.