discussão

Metoprolol é considerada um substrato modelo do CYP2D6, uma vez que esta enzima Media 70%-80% do seu metabolismo e quase toda a sua α-hidroxilação. No presente estudo, reportamos alterações na farmacocinética do metoprolol durante a gravidez. A gravidez aumentou o metabolismo do metoprolol, determinado por aumentos significativos na CL/F do metoprolol, reduções correspondentes na razão metabólica metoprolol/α-hidroximetoprolol plasmática e recuperação urinária do fármaco original inalterado. Este estudo é o primeiro a comunicar a relação metabólica de metoprolol CL/F Em metabolizadores extensos, intermédios e fracos e Clrenais de metoprolol e metoprolol/α-hidroximetoprolol no plasma e na urina durante a gravidez, em comparação com o pós-parto.os nossos resultados estão de acordo com relatórios anteriores de aumento da actividade do CYP2D6 durante a gravidez.2,3 o nosso estudo não só avaliou a gravidez tardia, como relatado por Högstedt et al, mas também no início e meio da gravidez. Como esperado, EMs em nosso estudo mostrou aumentos significativos em CL/F metoprolol durante a metade da gravidez (P < .05) e gravidez tardia (p< .5) em comparação com o pós-parto. Vimos uma tendência semelhante no início da gravidez; no entanto, o pequeno número de sujeitos limitou o poder para esta comparação. Na população não-grávida, foram notificadas diferenças acentuadas na farmacocinética do metoprolol ao comparar os metabolizadores extensos e fracos da CYP2D6.Uma meta-análise recente de adultos saudáveis não-grávidas revelou uma diferença de 5, 9 vezes (p < .001) no metoprolol CL/F entre EMs e PMs.16 a PM no nosso estudo teve CL / F ajustada ao peso no meio e no final da gravidez, que foi 14 vezes e 19 vezes menor, respectivamente, do que os valores médios de EMs durante a metade e o final da gravidez. A diferença aparentemente maior em CL/F metoprolol observada entre EM e PM na gravidez reflete a incapacidade da gravidez para modular CYP2D6 na PM, enquanto que a gravidez aumentou CYP2D6 na IMs e EMs. A razão para a grande variabilidade no SME não é clara, mas pode ser sugestiva de alelos variantes não identificados, a presença de alelos conhecidos que não foram testados no nosso estudo, ou a presença de alguma outra variável contribuidora desconhecida.historicamente, acreditava-se que a CYP2D6 era uma enzima não-indutível por vias clássicas de indução enzimática (tais como as que envolvem o receptor de pregnano × e o receptor androstano constitutivo).17,18 no entanto, tem sido sugerido que a diminuição da expressão do pequeno parceiro heterodímero (SHP) pode ser parcialmente responsável pela indução do CYP2D6 na gravidez.No ratinho humanizado CYP2D6, o aumento dos níveis hepáticos do ácido retinóico, um composto endógeno que induz a PHE durante a gravidez, levou a uma diminuição significativa na expressão do CYP2D6.O aumento do metabolismo de outros substratos da CYP2D6 durante a gravidez, incluindo clonidina,20 dextrometorfano,17 fluoxetina,21 e nortriptilina,22 suporta ainda a indução da CYP2D6. Verificou-se que a média de NORFLUOXETINA/fluoxetina MR é 58% mais elevada no termo (~36-37 semanas de gestação) do que 2 meses após o parto.Outras explicações possíveis para alterações nas concentrações de metoprolol incluem alterações no fluxo sanguíneo, absorção gastrointestinal e/ou ligação às proteínas plasmáticas. As alterações no fluxo sanguíneo hepático só devem ter um efeito modesto na AUC do metoprolol intravenoso, uma vez que o metoprolol é um fármaco com relação de extracção intermédia (ER = 0, 5)23 e não deve ter qualquer efeito na AUC do metoprolol oral. No que diz respeito à absorção, Högstedt et al detectou uma diminuição significativa na biodisponibilidade oral do metoprolol durante a gravidez e uma tendência para o aumento da recuperação urinária do metoprolol e dos seus principais metabolitos (α-hidroximetoprolol, o-desmetilmetoprolol e um metabolito ácido).Estes dados sugerem que a absorção oral de metoprolol não está diminuída,mas antes aumentada durante a gravidez, 2 e a diminuição da biodisponibilidade reflecte o aumento do metabolismo de primeira passagem. Da mesma forma, o fluxo sanguíneo intestinal pode aumentar durante a gravidez, mas isso seria mais provável de resultar em aumento e não redução da absorção de metoprolol. Quanto à ligação às proteínas, Högstedt et al descobriram que a ligação às proteínas plasmáticas do metoprolol era baixa e comparável durante a gravidez (9%) em comparação com o pós-parto (11%).Assim, o aumento do metabolismo do CYP2D6 é a explicação mais provável para o aumento do CL/F metoprolol durante a gravidez. Reconhecemos que a biodisponibilidade do metoprolol é dependente da dose em indivíduos não grávidas para as formulações de ER e IR.Tanto quanto sabemos, não existem estudos publicados sobre a farmacocinética não-linear com doses baixas de metoprolol no estado estacionário. A avaliação interna dos indivíduos que receberam a mesma dose durante a gravidez e pós-parto (n = 4) demonstrou que o metoprolol CL/F foi significativamente mais elevado na gravidez do que no pós-parto (551 ± 195 vs 194 ± 59 L/h, respectivamente; P< .05). A dose mediana para cada fase variou entre 75 e 100 mg, o que limitaria o impacto da não-linearidade na dosagem. No entanto, a limitação do nosso estudo é que os indivíduos receberam diferentes doses de metoprolol durante cada fase do estudo porque as doses foram baseadas na necessidade clínica e não foram ajustadas para fins de pesquisa.

no parto, as concentrações plasmáticas do cordão umbilical (tanto venosas como arteriais) foram semelhantes às concentrações plasmáticas maternas 1-5 horas após a administração, tanto para o metoprolol como para o α-hidroximetoprolol, sugerindo um equilíbrio rápido entre as 2 circulações. Verificou-se uma correlação significativa entre as concentrações plasmáticas venosas do cordão umbilical e as concentrações plasmáticas maternas tanto para o metoprolol como para o α-hidroximetoprolol. Em um estudo anterior, Lindeburg et al relataram a relação da misto de cabo de plasma plasma materno em concentrações de metoprolol, aproximadamente, 1, com correlações significativas entre o metoprolol misto de cabo de plasma e plasma materno (r = 0,99, P < .001).Cinco indivíduos foram tratados com fármacos que interagem com CYP2D6. A fluoxetina é um inibidor potente do CYP2D6 que tem demonstrado provocar bradicardia sintomática quando administrada com metoprolol, possivelmente através da inibição do metabolismo do metoprolol.Na dose mais baixa recomendada de fluoxetina, 20 mg/dia, a AUC da desipramina (um substrato do CYP2D6) aumentou em 380%.Por outro lado, a sertralina é um inibidor da CYP2D6 fraco a moderado dependente da dose.14, 28 em 2 estudos separados, indivíduos saudáveis que não receberam uma dose única de metoprolol 100 mg com sertralina 100 mg/dia apresentaram aumentos significativos na AUC, em 48% (n = 16) e 67% (n = 7).Estes resultados foram consistentes com estudos anteriores e demonstraram um aumento da AUC dos substratos da CYP2D6 em média de 18% com 50 mg/dia de sertralina, 30% com 100 mg/dia de sertralina e 64% com 150 mg/dia de sertralina.Os nossos indivíduos receberam 25-50 mg/dia durante a gravidez e 75 mg/dia durante o pós-parto, onde se pode esperar um aumento médio da AUC do metoprolol de 0% -30%. Não houve alteração significativa nos parâmetros farmacocinéticos ou nas conclusões deste estudo quando os indivíduos tratados com sertralina foram removidos. A administração concomitante com hidroxicloroquina (400 mg por dia) tem sido relatada como aumentando significativamente a AUC do metoprolol em 65% em 6 homozigóticos homens EM por inibição da CYP2D6.15 actualmente não existem estudos sobre interacção de dose baixa com metoprolol. O nosso sujeito, com 200 mg de hidroxicloroquina por dia, não participou no estudo pós-parto para permitir a comparação. Quando este assunto foi removido da análise, não alterou as conclusões gerais ou a análise farmacocinética do nosso estudo.as alterações observadas na depuração renal do fármaco durante a gravidez podem ser atribuídas à taxa de filtração glomerular alterada (TFG), secreção tubular activa e/ou reabsorção.O metoprolol CLrenal foi significativamente mais elevado no final da gravidez (139 ± 51 mL/min) do que no pós-parto (92 ± 31 mL/min). No entanto, as alterações renais devem ter apenas uma pequena influência na semi-vida de eliminação ou na depuração total do metoprolol na gravidez devido à baixa excreção urinária do fármaco inalterado (<3%).Também encontrámos uma correlação fraca entre a depuração renal e a depuração da creatinina. Uma possível explicação para a correlação deficiente é que o metoprolol sofre uma reabsorção renal líquida, que ocorre através de um mecanismo desconhecido.

observado aumento da CLrenal-4 meses após o parto) em comparação com a pós-lactação (6-13 meses após o parto) pode estar associado com a função renal não ter regressado aos valores basais aos 4 meses após o parto. A diminuição das concentrações de prolactina nos primeiros 6 meses após o parto em mulheres lactantes pode ter afectado o regresso lento aos valores basais. As concentrações de prolactina inicialmente aumentam com a amamentação até 60 dias após o parto, mas depois diminuem rapidamente entre 12 e 18 meses após o parto.Nos seres humanos e nos ratos, a diminuição da função renal tem sido associada a um aumento da prolactina, possivelmente por acção directa nos receptores da prolactina renal, Alteração do fluxo do plasma renal e TFG, aumento da secreção de aldosterona e/ou interacção renal directa com vasopressina.É necessária investigação adicional para investigar o mecanismo por trás do metoprolol CLrenal superior durante a lactação.os nossos resultados indicam que o metoprolol está concentrado no leite materno, como demonstrado por uma razão média de AUC do leite:plasma de 2, 4 ± 0, 3. Uma vez que o metoprolol é uma base fraca (pKa 9.7) com baixa ligação às proteínas plasmáticas e solubilidade lipídica moderada, pode-se esperar que a droga se transfira prontamente para o leite e ionize devido ao pH ligeiramente inferior do Leite. no entanto, o processo de transporte ativo do metoprolol não pode ser descartado. Pesquisas futuras são necessárias para caracterizar os transportadores metoprolol no epitélio mamário. O nosso leite:o rácio da AUC plasmática situa–se dentro do intervalo dos previamente notificados (2, 0-3, 1) em 3 mulheres.As concentrações de Metoprolol no leite materno foram, em média, 2, 6 vezes mais elevadas (n = 3) do que no plasma. Os trabalhos anteriores relataram achados semelhantes, nos quais uma concentração única de metoprolol no leite materno foi, em média, 3-3, 5 vezes superior ao plasma materno.No entanto, a dose relativa no lactente (<1, 0% da dose ajustada pelo peso da mãe) de metoprolol através do leite materno é suficientemente baixa, pelo que é improvável que a exposição seja clinicamente significativa para os lactentes.

é de esperar que o aumento do metabolismo do metoprolol em indivíduos EM e IM durante a gravidez resulte numa diminuição da actividade farmacológica porque O α-hidroximetoprolol é apenas cerca de um décimo tão potente como o metoprolol nos receptores β-adrenérgicos que bloqueiam a actividade.Com efeito, as observações clínicas indicam que, sem ajuste posológico, a eficácia do metoprolol em mulheres grávidas pode ser reduzida.Alguns dos nossos indivíduos necessitaram de doses mais elevadas durante a gravidez em comparação com o pós-parto. No entanto, a variação das indicações para o uso de metoprolol em nossos indivíduos tornou difícil avaliar rigorosamente o efeito das alterações PK na gravidez na resposta clínica. A elevada variabilidade intra-e inter-individual, bem como as alterações gestacionais dependentes da idade na farmacocinética do metoprolol e farmacodinâmica durante toda a gravidez, tornam o uso terapêutico do metoprolol particularmente desafiador. A genotipagem por CYP2D6 pode ser considerada para distinguir os metabolizadores fracos e intermédios dos metabolizadores extensivos ou ultra antes do tratamento. Os efeitos do genótipo CYP2D6 são tão grandes como os efeitos da gravidez sobre o metoprolol PK. No entanto, uma avaliação da relação entre a resposta clínica e o genótipo exigirá uma investigação mais aprofundada. Ao contrário do metoprolol, o atenolol, um bloqueador beta eliminado por via renal, é uma alternativa potencial durante a gravidez. Atenolol CL / F no final da gravidez não é significativamente diferente quando comparado com o pós-parto.A variabilidade interindividual da CL/F de atenolol é inferior a 27% durante o meio da gravidez, 29% no final da gravidez e 45% pós-parto.Em comparação com o metoprolol, o atenolol tem uma farmacocinética mais previsível durante a gravidez e pós-parto, tornando-o um agente mais fácil de utilizar.Em conclusão, o nosso estudo descreve as alterações na farmacocinética do metoprolol durante a gravidez. Devido às grandes alterações do genótipo e da farmacocinética do metoprolol induzidas pela gravidez em mulheres grávidas, quando é necessário um bloqueador beta, devem ser antecipados os desafios na dosagem do metoprolol. Isto aplica-se especialmente ao SME. Se forem encontradas respostas clínicas inadequadas, deve ser considerada a administração de doses mais agressivas ou o tratamento com um beta-bloqueador alternativo.