resposta terapêutica a antidepressivos é frequentemente parcial. Múltiplos ensaios de medicamentos podem ser prescritos antes de um paciente atingir a remissão dos sintomas. Além disso, não foi estabelecida uma definição universalmente aceite para depressão resistente ao tratamento (TRD). A definição mais comumente proposta (e a definição usada neste artigo) é a incapacidade de conseguir remissão com 2 ou tratamentos antidepressivos mais adequados.Cerca de 20% a 30% dos doentes com depressão são resistentes ao tratamento. A prevalência global de TRD em todo o Canadá nos cuidados primários foi de 21,7%.2 nos EUA, cerca de 15,7 milhões de adultos tiveram pelo menos 1 episódio depressivo principal no ano passado, e 10% a 15% dos casos de transtorno depressivo major (MDD) podem ser classificados como resistentes ao tratamento.3,4 numa análise retrospectiva de coorte longitudinal numa população Medicaid, 25,9% dos adultos farmacologicamente tratados com MDD preencheram os critérios para a TRD.Da mesma forma, a TRD nesta revisão foi definida como o início de um terceiro regime de tratamento após 2 regimes adequados de antidepressivos.porque é que isto é importante? A resistência ao tratamento está frequentemente associada a elevadas taxas de incapacidade e co-morbilidade. Dada a prevalência e o impacto significativos da DTR, a investigação sobre uma melhor compreensão e tratamento destes doentes é fundamental. A farmacogenética foi proposta para a terapia de adaptação e, teoricamente, contornar a resistência ao tratamento para alcançar melhores resultados.

Metilenetetra-hidrofolato redutase (MTHFR) é um gene que codifica uma enzima similarmente chamada MTHFR. A enzima converte 5,10-MTHF em 5-MTHF. 5-MTHF então doa um grupo metil na conversão de homocisteína em metionina. A expressão diminuída ou ausente do MTHFR leva a níveis reduzidos de 5-MTHF, o que, em seguida, leva a níveis elevados de homocisteína. Isto resulta na produção subóptima de monoaminas, incluindo serotonina, dopamina e norepinefrina, bem como anomalias subsequentes nas vias neural e vascular.6

O rastreio de polimorfismos do MTHFR foi proposto nos últimos anos devido a associações fracas com condições tais como doença cardíaca, maus resultados de Gravidez e cancro colorectal.Recentemente, um número crescente de estudos sugere o rastreio de polimorfismos do MTHFR em doentes com depressão. Esta proposta baseia-se em ligações demonstradas entre o metabolismo anormal do folato e níveis elevados de homocisteína e um risco aumentado para o MDD e uma eficácia antidepressiva reduzida.

em uma meta-análise por Wu e colegas de 26 estudos publicados, incluindo 4.992 casos de depressão e 17.082 controles, o polimorfismo MTHFR C677T foi associado com um risco aumentado de depressão, especialmente em populações asiáticas. Esta relação não foi observada nos idosos.Um artigo mais recente que revê 6 pequenos estudos de 2005 a 2016 sugeriu que o polimorfismo MTHFR A1298C (através de metabolismo homocisteína anormal e ciclos folatos) pode desempenhar um papel na identificação daqueles em risco de desenvolvimento de MDD particularmente mulheres em populações brancas.Como o mecanismo proposto de resistência ao tratamento associado aos polimorfismos do MTHFR parece estar relacionado com o metabolismo do folato, recomenda-se a suplementação l-metilfolato. Num ensaio aleatorizado de 60 dias de um inibidor selectivo da recaptação da serotonina (SSRI) e l-metilfolato vs SSRI e placebo, os doentes prescritos de um SSRI com L-metilfolato tiveram uma maior taxa de resposta (redução dos sintomas basais em pelo menos 50%) que foi estatisticamente significativa (P = .4) vs doentes a tomar placebo.10

em cuidados primários e em ambientes especializados, foi proposto o rastreio de doentes com TRD para polimorfismos de MTHFR. Lab-Corp (Burlington, NC) and Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) have a DNA assay that detects C677T and a1298c mutations in the MTHFR gene, using whole blood samples; however, the cost is high. Na região DC / Maryland / Virginia, o custo do teste varia de 390 dólares se o paciente o solicitar do laboratório para 325 dólares se solicitado através de uma instituição que tem uma conta com a LabCorp. Embora haja poucos dados sobre taxas falsas positivas e falsas negativas, 1 fonte sugeriu uma sensibilidade analítica e especificidade de 99% para os testes.Uma vez obtidos, os resultados positivos de rastreio podem ajudar a orientar os próximos passos em termos de terapias adjuvantes ou de próxima linha. Tendo em conta o elevado preço do teste e as respostas positivas com a suplementação L-metilfolato até agora, a pergunta continua a ser: por que não completar os pacientes com TRD com folato e rastreio de forego? Por estas 2 razões: a dose de tratamento nos estudos Referenciados é de 15 mg de l-metilfolato. Esta dosagem é muitas vezes indisponível no balcão e pode custar até 75 dólares por 90 cápsulas. Além disso, a alta dosagem de metilfolato pode aumentar o risco de câncer de cólon em certas subpopulações, tais como aquelas com lesões pré-cancerosas.Embora os dados actuais pareçam promissores, é necessária mais investigação para explorar os benefícios da suplementação do folato em amostras de estudo maiores e talvez outras opções de tratamento específicas para doentes com DTR com polimorfismos do gene MTHFR.