Primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBCL) is a rare subtype of non-Hodgkin lymphoma (NHL) that predominantly occursals in adolescents and young adults (Aias). Embora anteriormente considerado um subtipo de linfoma difuso de grandes células B( DLBCL), PMBCL é agora reconhecido pela Organização Mundial de saúde como uma entidade única com características clínicas e biológicas distintas.esta revisão apresenta duas vinhetas de caso que destacam as principais questões clínicas sem resposta no PMBCL, incluindo a escolha do melhor regime inicial de quimioimunoterapia, o uso de radioterapia (RT), e a definição do papel de agentes recém-aprovados e investigacionais.o diagnóstico de PMBCL pode ser desafiador porque as características histológicas se sobrepõem ao linfoma esclerosante nodular de Hodgkin (HL). No entanto, PMBCL tem várias características distintas. Do ponto de vista biológico, a PMBCL compartilha muitas semelhanças com a HL clássica, incluindo a ativação das vias JAK-STAT e NF-kB e a evasão imune, provavelmente como resultado da baixa regulamentação das classes I e II da MHC e da elevação dos ligandos da morte programados.

As células malignas expressam marcadores de células B (CD19, CD20, CD22 e CD79a) mas não imunoglobulina de superfície. A expressão CD30 é fraca e o CD15 é negativo. Os fatores de transcrição de células B são muitas vezes positivos, incluindo PAX5, OCT2, BCL6 e BOB1.clinicamente, PMBCL apresenta-se tipicamente como uma massa mediastinal volumosa. Infiltração Local no pulmão, parede torácica, pleura ou pericárdio é comum. Além disso, ao contrário de outros subtipos da NHL, PMBCL tem uma predominância feminina.a terapia inicial para PMBCL porque PMBCL é incomum, sua gestão clínica varia entre os centros, sem um único padrão de cuidado e poucos ensaios prospectivos para estabelecer uma abordagem terapêutica padrão. Embora tenha sido estudada uma variedade de abordagens iniciais de quimioterapia, não há consenso sobre o regime ideal. O uso de RT também varia entre os centros, com esforços para reduzir a exposição à RT nesta população jovem, predominantemente feminina, dado o risco de toxicidade a longo prazo.apesar de não haver uma abordagem única à terapêutica inicial, na maioria dos Centros é utilizado um regime contendo rituximab e antraciclina. Nos Estados Unidos, o regime CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) e subsequente R-CHOP (rituximab-CHOP), que são bem estabelecidos em DLBCL, têm sido historicamente o tratamento padrão de PMBCL. Alguns centros europeus utilizaram os regimes V/MACOP-B mais densos em dose (etoposido ou metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, bleomicina). R-CHOP e V / MACOP-B são tipicamente administrados em conjunto com radiação consolidativa para a maioria dos pacientes. Ambos os regimes são geralmente administrados em associação com RT.

Mais recentemente, foram investigados regimes de dose intensiva sem RT. Baseado em resultados encorajadores com etoposido ajustado à dose, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximab (da-EPOCH-R) sozinhos, muitos centros nos EUA no entanto, estudos multicêntricos prospectivos são necessários para confirmar que DA-EPOCH-R é superior a R-CHOP.os doentes pediátricos com linfoma de Burkitt, DLBCL ou PMBCL têm sido tratados historicamente nos mesmos protocolos. Estes regimes consistem em ciclos alternados de quimioterapia multicêntrica intensiva com dose, incluindo doxorrubicina, metotrexato de dose elevada e quimioterapia intratecal para profilaxia do sistema nervoso central. Estes doentes não recebem normalmente RT consolidativa.os ensaios clínicos de

estão agora a avaliar o regime DA-EPOCH-R em doentes pediátricos, com taxas de sobrevivência livre de acontecimentos que variaram entre 69% aos dois anos e 81% aos três anos. Muitos centros nos EUA usam DA-EPOCH-R, enquanto muitos centros na Europa seguem o linfoma de células B francês-americano-britânico/maduro, ou FAB/LMB, regime, com ou sem rituximab.Caso 1: diagnosticar e tratar PMBCL

uma mulher de 18 anos apresenta uma história de um mês de dor nas costas e uma história de duas semanas de febre e dispneia progressiva. O exame de sangue revela um nível de lactato desidrogenase (LDH) de 716 UI/L, e uma tomografia torácica revela uma massa mediastinal anterior de 12,1 cm × 7,4 cm com efeito de massa no arco aórtico e na artéria pulmonar principal e compressão da veia cava superior. Existem vários pequenos nódulos pulmonares até 1 cm de tamanho. Há uma pequena efusão pericárdica e derrame pleural moderado. A biópsia da massa mediastinal revela uma população anormal de células B positiva para CD19 e CD20 e negativa para CD5, CD10 e imunoglobulina de superfície.o exame microscópico revela uma proliferação difusa de células linfóides atípicas de médio a grande porte que são positivas para CD20, BCL6, BCL2, MUM1 e CD23 e fracamente positivas para CD30. Eles são negativos para CD3, CD10 e CD15.uma vez que estes resultados são consistentes com PMBCL, é realizada uma tomografia computadorizada (PET). A massa mediastinal é FDG-avid, com um valor máximo padronizado de absorção (SUV) de 20,4. Os nódulos pulmonares também são FDG-ávidos, com SUV variando de 3.0 a 5.4. Não há anomalias abaixo do diafragma. A medula óssea e o líquido cefalorraquidiano deram negativo para linfoma.comentário sobre o caso 1: este paciente tem uma apresentação típica de PMBCL com uma grande massa mediastinal, derrame pleural e pericárdico, e doença metastática para os pulmões. Ela tem vários fatores de risco que podem estar associados com resultados inferiores, incluindo LDH acima do limite superior do normal, massa mediastinal >10 cm, e doença de estágio avançado. Ela não tem doença na medula óssea ou sistema nervoso central, o que também é típico para PMBCL. Dada a compressão dos vasos principais da massa mediastinal, bem como as efusões pleurais e pericárdicas, ela requer o início imediato da terapia.este doente, considerado uma aia, poderia razoavelmente ser tratado num regime adulto ou pediátrico. Eu uso o regime DA-EPOCH-R para o tratamento inicial de PMBCL. Os dados sugerem que a maioria dos doentes pode atingir um bom controlo da doença sem a utilização de RT, embora continue a existir preocupação com a toxicidade a longo prazo com este regime devido à elevada exposição cumulativa à antraciclina. Outras toxicidades a considerar são o risco de malignidade secundária devido à toxicidade de etopósido e gonadal da ciclofosfamida, com consequente infertilidade.

radioterapia Consolidativa para PMBCL

rt Consolidativa pode converter os doentes de uma resposta parcial a uma resposta completa (CR) após quimioterapia. No entanto, desconhece-se o papel da RT em todos os doentes, e particularmente em doentes com uma boa resposta à quimioterapia.

FDG-PET–Guided Treatment Decisions

FDG-PET is routinely performed at the completion of chemo-immunotherapy in PMBCL to assess remission status. Pacientes com um fim-de-terapia negativo PET scan, normalmente, definido como Deauville pontuação de 1 a 3 têm melhores resultados comparados com aqueles com um positivo PET scan, com cinco anos de sobrevivência livre de progressão taxas de 99% e 68%, respectivamente (p<0.001).

Mais recentemente, a FDG-PET tem sido utilizada para identificar doentes para os quais a RT pode ser omitida com segurança, e a investigação demonstrou que os doentes com uma tomografia computadorizada de fim de terapia negativa que receberam RT consolidativa tiveram resultados semelhantes aos doentes com uma tomografia positiva que não receberam mais terapia.estudos futuros avaliando o papel preditivo de FDG-PET na PMCBL também podem incluir parâmetros além da pontuação Deauville, tais como a glicólise total da lesão, volume tumoral metabólico e heterogeneidade metabólica.Caso 1 seguimento: Radiação consolidada em PMBCL

Uma vez confirmado o diagnóstico de PMBCL, o doente inicia o tratamento com DA-EPOCH-R. O SEU tratamento é notável para uma trombose venosa profunda das extremidades superiores durante o ciclo 1, para o qual é colocada em enoxaparina, e neutropenia febril não complicada após o ciclo 2. Ela continua com da-EPOCH-R para um total de seis ciclos. Aproximadamente seis semanas depois, ela passa por uma tomografia PET/CT que mostra que a massa mediastinal agora mede 6,3 cm × 1,7 cm e tem um SUV de 4,0. Os módulos pulmonares resolveram-se. Ela tem uma pontuação de Deauville de 4. Ela deve receber mais terapia?comentário sobre o caso 1: a abordagem óptima para os doentes com uma tomografia de PET positiva no final da terapêutica não é clara e apresenta um desafio particular para os clínicos, que devem equilibrar a maximização da cura com a minimização da toxicidade a longo prazo. Minha abordagem seria seguir de perto com uma repetição FDG-PET em seis a oito semanas sem tratamento adicional. Se a lesão está aumentando em tamanho ou na captação de FDG em imagens repetidas, eu consideraria uma biópsia para determinar se o paciente tem doença refratária primária. Se a lesão for melhorada ou inalterada em imagens repetidas, eu continuaria a segui-la sem intervenção.o tratamento com PMBCL recidivante/Refractário pode recidivar ou revelar-se refractário à terapêutica precocemente, com um tempo mediano de progressão de oito meses após o diagnóstico; a maioria dos casos ocorre durante a terapêutica ou nos 12 meses seguintes à conclusão. No momento da recaída, a doença pode metastizar além do mediastino, incluindo para locais extranodais, tais como o fígado, pâncreas, rim, e sistema nervoso central.

para doentes que não receberam RT anteriormente e que têm doença restrita ao mediastino, a RT isolada pode ser curativa. Para todos os outros, o tratamento da doença recidiva / refractária é tipicamente quimioterapia de dose alta, com ou sem RT, seguido de transplante autólogo de células hematopoiéticas (AHCT). Os regimes de tratamento em segunda linha são semelhantes aos utilizados no DLBCL e incluem R-ICE (rituximab, ifosfamida, carboplatina, fosfato de etoposido) e R-DHAP (rituximab, dexametasona, citarabina em dose elevada, cisplatina).a recidiva da doença pode ser refractária à quimioterapia e os resultados nestes casos são fracos. Para os doentes com doença sensível à quimioterapia submetidos a AHCT, os resultados são mais favoráveis e comparáveis ao DLBCL recidivante.imunoterapia em tumores de PMBCL abrigam numerosas alterações moleculares que podem ser passíveis de visar com novas terapias.
= = ligações externas = = A Food and Drug Administration aprovou o pembrolizumab, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao PD-1 para prevenir a interacção entre ligandos PD-1 e PD-1, para doentes adultos e pediátricos com LMBCL refractários ou cuja doença recidivou após receberem duas ou mais linhas terapêuticas anteriores. A decisão foi baseada nos resultados do ensaio KEYNOTE-170 de braço único, no qual a administração intravenosa de 200 mg de pembrolizumab a cada três semanas conduziu a uma taxa de resposta global de 45%, incluindo uma taxa CR de 11%. Estão a ser estudados outros inibidores do ponto de controlo no linfoma das células B, incluindo o PMBCL.as células T do receptor do antigénio quimérico (CAR) Anti-CD19 demonstraram actividade em linfomas CD19-positivos das células B e podem ser uma terapêutica emergente para PMBCL.caso 2: Tratamento de PMBCL recidivante/Refractário uma mulher de 20 anos apresenta ao serviço de emergência uma história de três semanas de tosse e uma história de uma semana de um “nódulo” saliente da parede torácica esquerda. O exame PET / CT revela uma massa mediastinal anterior e nódulos linfáticos infra-eslaviculares e subdepectoriais esquerdos. Uma biópsia da massa é consistente com PMBCL. Ela é tratada com seis ciclos de Da-EPOCH-R e sua tomografia PET/CT de fim de terapia mostra uma diminuição no tamanho e captação de FDG da massa mediastinal (pontuação Deauville = 3). Os gânglios linfáticos infra-eslaviculares e subpectoriais resolveram-se. Quatro meses depois, ela desenvolve febre e tosse. Uma tomografia PET / CT revela um aumento do tamanho e da absorção FDG da massa mediastinal, múltiplos nódulos pulmonares bilaterais novos e uma lesão PET-ávida na cabeça do pâncreas. Uma biópsia da massa mediastinal confirma a recidiva do PMBCL.comentário sobre o caso 2: Este doente desenvolveu PMBCL recidivante logo após a conclusão da terapêutica e apresentou doença disseminada. Este padrão é comum entre os casos de PMBCL recidivante/refractário e requer terapia agressiva dada a má prognose. A minha abordagem a esta paciente seria terapia de alta dose para tentar induzir a remissão se ela demonstrar doença sensível à quimioterapia, seguida de AHCT.

neste caso, porque o doente não recebeu RT com terapêutica inicial, RT antes ou depois da AHCT pode ser considerado. Uso O R-ICE como terapia de indução de segunda linha. Para pacientes que não respondem à terapia secondline, eu consideraria oferecer um ensaio clínico de um novo agente, priorizando inibidores de checkpoint ou terapia de células CD19 CAR T, dado os resultados preliminares encorajadores.

direcções futuras

As características clínicas e biológicas únicas do PMBCL justificam uma abordagem de tratamento distinta de outros subtipos da NHL das células B. Não existe um padrão de cuidados para o tratamento inicial, embora a maioria dos grupos use um regime de quimioimunoterapia constituído por rituximab e uma antraciclina. O papel das varreduras FDG-PET de fim de terapia para orientar as decisões de terapia consolidativa ainda está sob investigação. Agentes novos, como o pembrolizumab, podem beneficiar os doentes com doença refractária e, em última análise, podem ser utilizados na terapêutica inicial para melhorar as taxas de resposta inicial. Como o PMBCL ocorre predominantemente na população AYA, colaborações entre grupos pediátricos e adultos podem ajudar a avançar os resultados neste raro subtipo da NHL.