em Caso de apresentação: S. B. de 48 anos, homem que sofreu uma aguda anterior de infarto do miocárdio e receberam terapia fibrinolítica. O paciente morreu cerca de 12 horas após a reperfusão. K. R. é uma diabética de 68 anos de idade que passou por cirurgia de bypass da artéria coronária convencional e desenvolveu síndrome de baixa saída após reperfusão pós-operatória. V. A. é um homem de 55 anos que desenvolveu um miocárdio atordoado após uma reperfusão coronária percutânea. O que é lesão por reperfusão, e por que é importante?a reperfusão do fluxo coronário é necessária para ressuscitar o miocárdio isquémico ou hipóxico. A reperfusão atempada facilita a recuperação cardiomiocitária e diminui a morbilidade e mortalidade cardíacas. A reperfusão de uma área isquêmica pode resultar, no entanto, em disfunção cardiomiocitária paradoxal, um fenômeno denominado “lesão por reperfusão”.”Modalidades para a reperfusão incluem não apenas trombólise, mas também intervenção coronária percutânea (PCI), enxerto de bypass arterial coronário (CABG) e transplante cardíaco. Foi observada lesão por reperfusão em cada uma destas situações. Discutimos aqui os princípios fundamentais da lesão por reperfusão do ponto de vista mecanicista e farmacológico.

Qual é a lesão por reperfusão e por que é importante?o miocárdio pode tolerar breves períodos (até 15 minutos) de isquemia miocárdica grave e mesmo total, sem a morte cardiomiocitária resultante. Embora os cardiomiócitos sofram de lesão isquémica, a lesão é reversível com reperfusão arterial imediata. Na verdade, tais períodos transitórios de isquemia são encontrados nas situações clínicas de angina, vasospasmo coronário e angioplastia por balão, e não estão associados com a morte concomitante de células miocitárias.1,2 com maior duração e gravidade da isquemia, no entanto, maiores danos cardiomiocitários podem se desenvolver, com uma predisposição para um espectro de patologias associadas à reperfusão, coletivamente chamado lesão de reperfusão.As lesões por reperfusão resultam em lesões miocitárias através de atordoamento do miocárdio, lesões microvasculares e endoteliais e lesões ou necrose celulares irreversíveis (designadas lesões por reperfusão letal; Figura 1).3,4

a produção de quantidades excessivas de espécies reactivas de oxigénio é um importante mecanismo de lesão por reperfusão. O oxigénio Molecular, quando reintroduzido num miocárdio isquémico anterior, sofre uma redução sequencial que leva à formação de radicais livres de oxigénio. Um importante estudo realizado por Bolli e colleagues19 mostrou que potente oxidante de radicais, como o ânion superóxido, radical hidroxila, e peroxynitrite, são produzidos nos primeiros minutos de refluxo e desempenham um papel crucial no desenvolvimento da lesão de reperfusão. Radicais livres de oxigênio também podem ser gerados a partir de fontes diferentes da redução do oxigênio molecular. Estas fontes incluem enzimas, tais como xantina oxidase, citocromo oxidase, e cicloxigenase, e a oxidação de catecolaminas.a reperfusão é também um potente estímulo para a activação e acumulação de neutrófilos 17,que por sua vez servem como estímulos potentes para a produção de espécies reactivas de oxigénio. Radicais livres derivados de oxigénio produzem danos ao reagirem com ácidos gordos poli-insaturados, resultando na formação de peróxidos lipídicos e hidroperóxidos que danificam o sarcolemma e prejudicam a função dos sistemas enzimáticos ligados à membrana. Os radicais livres estimulam a libertação endotelial do factor de activação das plaquetas, que atrai mais neutrófilos e amplifica a produção de radicais oxidantes e o grau de lesão por reperfusão. Espécies reativas de oxigênio também apagam o óxido nítrico, exagerando lesões endoteliais e disfunção microvascular. Além de um aumento da produção, há também uma deficiência relativa nas enzimas oxidantes endógenas, o que exagera ainda mais a disfunção cardíaca mediada por radicais livres.

disfunção endotelial e lesão Microvascular

A vasodilatação dependente do endotélio está comprometida, enquanto as respostas aos vasoconstritores dependentes do endotélio são exageradas. O aumento da produção de vasoconstritores potentes, como a endotelina-1 e radicais livres de oxigénio, aumenta a vasoconstrição coronária e reduz o fluxo sanguíneo. Além disso, a disfunção endotelial facilita a expressão de um fenótipo protrombótico caracterizado por ativação de plaquetas e neutrófilos, mediadores importantes de lesão de reperfusão. Uma vez que os neutrófilos fazem contato com o endotélio disfuncional, eles são ativados, e em uma série de passos bem definidos (rolando, aderência firme e Transmigração) eles migram para áreas de lesão tecidular através de junções de células endoteliais 9, 17,18 (Figura 2).as alterações na homeostase intracelular do cálcio desempenham um papel importante no desenvolvimento de lesões por reperfusão.Isquemia e reperfusão estão associados a um aumento no cálcio intracelular.; este efeito pode estar relacionado com o aumento da entrada de cálcio sarcolemmal através de canais de cálcio do tipo L ou pode ser secundário a alterações no ciclo de cálcio reticulum sarcoplasmático. Além da sobrecarga intracelular de cálcio, alterações na sensibilidade do miofilamento ao cálcio foram implicadas em lesões de reperfusão. A activação das proteases dependentes do cálcio (calpain I) com proteólise resultante do miofibril tem sido sugerida para ressaltar lesões de reperfusão, tal como a proteólise da troponina I.20, 21

metabolismo do miocárdio alterado

reperfusão de um miocárdio isquémico resulta num metabolismo do miocárdio alterado, o que, por sua vez, pode contribuir para uma recuperação funcional retardada. Por exemplo, a paragem cardioplégica e a fixação cruzada da aorta durante a cirurgia cardíaca induzem metabolismo anaeróbico do miocárdio com uma produção líquida de lactato.O que é importante, a libertação de lactato persiste durante a reperfusão, sugerindo uma recuperação retardada do metabolismo aeróbico normal.A produção persistente de lactato após reperfusão prevê disfunção ventricular pós-operatória que requer suporte intra-aórtico da bomba de balão.Do mesmo modo, a actividade da piruvato desidrogenase mitocondrial (PDH) é inibida em 40% após isquemia e permanece deprimida até 30 minutos após reperfusão.23,24 além disso, a recuperação da função miocárdica postschêmica é dependente da recuperação da atividade PDH. Estes resultados sugerem que o metabolismo anaeróbico persistente pode contribuir significativamente para uma função ventricular pós-operatória inadequada.; melhorar a recuperação do metabolismo aeróbico do miocárdio durante a reperfusão pode servir como um alvo importante para Lesão por reperfusão. Intervenções que melhoram a transição do metabolismo anaeróbico para o metabolismo aeróbico do miocárdio (insulina, adenosina) facilitam a rápida recuperação do metabolismo aeróbico e da função ventricular esquerda após reperfusão pós–cirurgia cardíaca.O miocárdio é a fonte de mecanismos de protecção endógenos que são estimulados durante a reperfusão. Estas estratégias endógenas de cardioprotecção servem para combater os mecanismos deletérios descritos acima. Em muitos casos, porém, são insuficientes para evitar lesões de reperfusão. Os mecanismos de proteção endógenos mais importantes são a produção de adenosina, a abertura de canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP), e a liberação de no.26 embora os detalhes da cardioproteção endógena estejam além do escopo desta atualização, é importante notar que estes mecanismos foram explorados a partir de pontos de vista farmacológico e terapêutico (discutido abaixo).

Qual é a influência dos factores de risco cardiovasculares na lesão por reperfusão?

os factores de risco cardiovasculares, incluindo hipercolesterolemia, diabetes e hipertensão, têm sido notificados como aumentando a lesão por reperfusão. Embora os mecanismos exactos não sejam claros, um tema recorrente é que o aumento do stress oxidativo e a disfunção das células endoteliais podem estar subjacentes à exacerbação mediada pelo factor de risco de lesão por reperfusão.9

que estratégias farmacológicas atenuam a lesão por reperfusão?

nas últimas 2 décadas, cerca de 1000 intervenções foram estudadas como potenciais agentes cardioprotectores em isquemia e lesão por reperfusão. Limitamos a nossa discussão a algumas das abordagens mais contemporâneas.

estimulação inotrópica do coração Reperfundido atordoado

é importante notar que o miocárdio reperfundido é sensível à estimulação inotrópica.1,226 tal como acima referido, lesões por reperfusão resultam numa dessensibilização significativa das miofibrilhas ao cálcio. ; este fenômeno provavelmente é superado durante a estimulação inotrópica, aumentando a contractilidade. Embora a estimulação inotrópica não seja a estratégia ideal para combater a lesão por reperfusão, é eficaz e não está associada a um agravamento da recuperação funcional final ou necrose tecidular. Na verdade, suporte inotrópico transitório rotineiramente é usado para um miocárdio reperfusado atordoado em uma variedade de Configurações.

antioxidantes

o papel central dos radicais livres de oxigénio no desenvolvimento de lesões de reperfusão levou a um interesse generalizado no uso de terapêutica antioxidante para atenuar as lesões de reperfusão. Os antioxidantes foram testados em vários modelos experimentais e clínicos com sucesso misto.Apesar de observações positivas em modelos clássicos de isquemia experimental e reperfusão, a experiência clínica com antioxidantes tem sido decepcionante. De facto, a terapia com superóxido recombinante humano, concebida para atenuar a lesão de reperfusão induzida por angioplastia, não demonstrou efeitos benéficos.Embora isto possa estar relacionado com a impermeabilidade celular, este estudo lançou uma sombra sobre o desenvolvimento de estratégias antioxidantes para Lesão por reperfusão. É importante notar que o principal antioxidante para o cardiomiócito é a glutationa peroxidase, não a superóxido dismutase. A vitamina E (alfa-tocoferol) é o principal antioxidante solúvel em lípidos e requer níveis prolongados e muito elevados de tratamento oral para atingir concentrações cardíacas que são protectoras da lesão por reperfusão.

inibição do Antíporto de sódio-hidrogénio

inibição da permuta sódio–hidrogénio (Na+–H+) recebeu uma atenção muito recente como um potencial factor cardioprotector.A isquemia e a reperfusão resultam em acidose intracelular marcada, o que, por sua vez, activa o antiport sarcolemmal na+–H+, O que facilita a extrusão de protões (em troca de Na+).3. 28 a hipernatremia intracelular que se desenvolve resulta na activação do permutador de sódio–cálcio (na+–Ca+2), com aumentos resultantes em i. De facto, os inibidores da troca Na+–H+ demonstraram apresentar cardioprotecção marcada em modelos experimentais de isquemia e reperfusão. Mais recentemente, o inibidor cariporida da Na+–H+ foi investigado num grande ensaio clínico envolvendo 11 500 doentes (Guarda durante o ensaio de isquemia contra necrose).O ensaio foi concebido para investigar os potenciais efeitos cardioprotectores da cariporida num grupo diversificado de doentes a receber tratamento de reperfusão (angina instável, enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST, ICP de alto risco ou revascularização cirúrgica). Embora os principais pontos finais de morte e enfarte do miocárdio fossem semelhantes entre os grupos, os doentes submetidos a revascularização cirúrgica apresentaram uma tendência (P=0, 06) para melhorar a função ventricular esquerda no grupo cariporida. Estes dados sugerem que a inibição Da na+–H+ pode ser benéfica na atenuação do atordoamento do miocárdio após cirurgia da CAGB.como referido acima, a adenosina é um cardioprotectante endógeno libertado durante a isquemia que exerce os seus efeitos benéficos através da abertura de canais KATP mitocondriais através da interacção com os receptores A1 e A3 nos cardiomiócitos.Apesar dos efeitos benéficos marcantes da terapêutica com adenosina em modelos experimentais de isquemia e reperfusão, a experiência clínica tem sido limitada. Os resultados preliminares de um ensaio clínico de fase II sugeriram que o tratamento com adenosina pode reduzir a necessidade de apoio inotrópico e/ou mecânico em doentes submetidos a cirurgia cardíaca.A evidência acumulada sugere que a protecção endógena do miocárdio pode ser mediada através da abertura de canais KATP mitocondriais. Agentes farmacológicos que abrem canais KATP estão sendo avaliados como potenciais intervenções cardioprotetoras.3

a diminuição da lesão por reperfusão através da modulação da biodisponibilidade do óxido nítrico é uma área activa de investigação.O óxido nítrico pode servir para diminuir a lesão por reperfusão, melhorando a função endotelial, diminuindo a ativação plaquetária e neutrófilos, e aumentando o fluxo coronário. Não pode também exercer efeitos benéficos directos na sobrevivência cardiomiocitária (independentemente das células endoteliais) e pode conseguir isso através da abertura dos canais de KATP.É importante salientar que estes efeitos cardioprotectores podem depender da magnitude da ausência de produção; a ausência excessiva de produção pode ter efeitos deletérios acentuados na recuperação funcional. Serão necessários estudos cuidadosos de gama de doses antes de se desenvolver nenhum dador para doentes a receber tratamento com reperfusão.a estimulação metabólica com insulina

numa tentativa de melhorar a transição do metabolismo anaeróbico para o metabolismo aeróbico do miocárdio, foram estudados os efeitos da insulina sobre isquemia e lesão por reperfusão. A insulina causou uma estimulação marcada da actividade da PDH e preveniu a inibição da actividade da PDH após reperfusão.Além disso, o tratamento com insulina reduziu a libertação de lactato extracelular após reperfusão e aumentou os níveis intracelulares elevados de fosfato de energia. Num ensaio aleatorizado e controlado que comparou a insulina cardioplegia versus placebo, a insulina produziu uma recuperação mais rápida do metabolismo aeróbico e da função ventricular esquerda após reperfusão (libertação por pinça cruzada).25

o que é que o futuro nos reserva?nas últimas duas décadas, assistiu-se a várias intervenções farmacológicas concebidas para limitar as lesões por reperfusão. Infelizmente, o sucesso de alguns agentes tem sido limitado a modelos experimentais de isquemia e reperfusão. A ausência de um benefício clínico consistente pode estar relacionada com uma variedade de factores, incluindo a concepção deficiente dos ensaios clínicos, estudos farmacocinéticos/farmacodinâmicos inadequados e a complexidade do Modelo Humano in vivo (em comparação com modelos experimentais clássicos de lesão por reperfusão). É importante distinguir estratégias terapêuticas para isquemia versus reperfusão, e é possível que uma combinação de agentes seja necessária para obter o máximo benefício clínico. A guarda durante o teste de isquemia contra necrose (Guardião) com cariporide fornece mais informações sobre este conceito. A avaliação pré-clínica da cariporida indicou um benefício consistente quando utilizada como terapêutica pré-clínica (versus uma estratégia de reperfusão). Por isso, não é de surpreender que no julgamento GUARDIAN, a única coorte que apresentou benefício foi a coorte CABG, na qual cariporide foi instituído antes do início da isquemia.3

no futuro, vamos testemunhar o desenvolvimento e teste de estratégias cardioprotetoras adicionais. Algumas das áreas de investigação intensa incluem a utilização de antagonistas dos receptores da endotelina, tetrahidrobiopterina e estatinas. Estão actualmente em curso ensaios clínicos que utilizam uma combinação de estratégias pré-crise e pré-perfusão para desenvolver a abordagem farmacológica ideal para limitar a lesão por reperfusão.

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