Doença de Anderson-Fabry: manifestações clínicas e impacto da doença numa coorte de 98 homens hemizigóticos | Journal of Medical Genetics
resultados
as coortes examinadas neste estudo estão resumidas na tabela 1. Uma vez que os valores médio e mediano para a idade foram muito semelhantes, apenas a idade média é mostrada. A coorte de manifestação da AFD incluiu todos os pacientes avaliáveis do Reino Unido, a coorte de questionário postal consistia principalmente de pacientes avaliados na clínica. As idades médias eram comparáveis e a coorte do questionário foi talvez enriquecida para os pacientes que viviam mais perto da nossa clínica, mas os pacientes estavam preparados para viajar e as famílias eram vistas em visitas a casa, de modo que as diferenças demográficas não eram substanciais.
mortalidade
a função de sobrevivência na Fig. 1 mostra que a sobrevivência cumulativa mediana nos machos AFD é de 50 anos, o que representa uma redução aproximada de 20 anos em relação à da população em geral. A curva de mortalidade para os machos AFD mostrou um declínio acentuado na sobrevivência após a idade de 35 anos. As causas de morte foram geralmente múltiplas, predominantemente insuficiência renal/CVA. O relatório da necropsia em nove doentes incluiu enfarte do miocárdio(em) / cardiomiopatia e em três o diagnóstico de psicose. Um doente morreu de intestino perfurado e outro de linfoma após um transplante renal.
probabilidade cumulativa de morte para homens AFD utilizando tabelas de sobrevivência Kaplan-Meier. A mediana da sobrevivência cumulativa nos machos AFD é de 50 anos, o que representa uma redução aproximada de 20 anos em relação à população em geral. A curva de mortalidade para os machos AFD mostra um declínio acentuado na sobrevivência após a idade de 35 anos.
a PREVALÊNCIA DA AFD NO reino UNIDO
a Prevalência foi de 1 em 366 000 homens (n=80); média de idade 33.69 anos (IC 95% 30.69, 36.69). Foram excluídos mais quatro homens com documentação incompleta. Havia um total de 67 famílias nas quais a AFD foi documentada, contendo fêmeas portadoras afetadas e machos afetados. Na maioria, a AFD estava segregando ao longo das últimas três a quatro gerações, exceto em 20 homens que não tinham história familiar de AFD. Em metade destes casos, o estado do transportador na mãe foi confirmado pelo exame clínico, pelas estimativas Da α-galactosidase da leucócitos e da raiz capilar e, subsequentemente, pela análise da mutação. Nos restantes machos, a origem da nova mutação é actualmente desconhecida.a Tabela 1 mostra os grupos de doentes examinados no estudo com dados sobre o número de doentes, a Idade Média e o intervalo de confiança.a Tabela 2 mostra a idade média de início das manifestações AFD características (início da dor neuropática, angioqueratoma) e de complicações graves da doença. A frequência das manifestações da doença nesta coorte é apresentada na Tabela 3. Para cada parâmetro, o número indica o número de pacientes a partir dos quais se obteve informação definitiva e a porcentagem foi calculada a partir deste número. Para a idade na manifestação da doença para pacientes que já morreram, esta foi registrada como idade na última revisão do paciente. Muitos dados foram necessários para muitos pacientes e provou ser difícil de obter. O número total de doentes investigados nas tabelas 2 e 3, portanto, varia com cada manifestação.
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Início das manifestações da doença em AFD machos
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Frequência de manifestações da doença em AFD machos
a DOR NEUROPÁTICA (N=93)
de Auto-relatos idade de início foi obtida a partir de 81 pacientes que já sofreram de dor (12 pacientes nunca teve dor, consulte abaixo). A maioria desenvolveu dor na faixa etária média de 4-12 anos, mas vários em uma idade posterior de 17,18, 24, 25, 28 e 51. Devido a esta idade variável de início neste coorte, a frequência da dor neuropática foi calculada a partir de adultos e crianças; 77% dos doentes experimentaram dor na sua idade actual, intervalo de 4-61 anos. Os estímulos para o início da dor foram: tempo quente em 73,1%, exercício físico 53,6%, stress 43,9%, consumo de álcool 26,8%, febre 58,5%, e 12,2% sentiram que a dor tinha ocorrido sem nenhuma razão óbvia. Sessenta por cento estão a tomar anticonvulsivantes e opiáceos nas doses que foram capazes de tolerar, os restantes tomaram preparações anti-inflamatórias não esteróides ou sem analgésicos devido a efeitos secundários. Além disso, 19,5% usaram descanso, 2,4% relaxamento, e 4,8% confiaram na aplicação de compressas frias. Houve algumas experiências universais, como a localização das dores (nas mãos e pés) ou a natureza das sensações da dor (como a queima), enquanto outros experimentaram padrões de dor idiossincrática. Um total de 29,2% dos entrevistados descreveram sua dor como uma dor de fundo constante, enquanto 53.6% descreveram a sua dor como dor de fundo constante, juntamente com ataques de dor excruciante ocorrendo em média quatro a seis vezes por ano e durando vários dias.a Figura 2 mostra a percentagem de doentes com dor estratificada para a idade, para além da Pontuação da dor “no seu pior na última semana” usando o questionário de dor McGill (forma curta). A figura 2 também mostra o número de doentes deste grupo etário em cada grupo etário. A mediana da Pontuação da dor em todos os doentes, mesmo nos que tomaram anticonvulsivantes, foi de 5 (na escala 0-10). Mais de metade (65%) classificou-se entre 5 e 9, o que é considerado como gravidade da dor interferindo com a vida diária.
As barras cinzentas claras mostram a percentagem de doentes com dor e as barras cinzentas escuras mostram as suas pontuações de dor com um erro padrão da média obtida a partir do McGill pain questionnaire. n = total de doentes investigados em cada grupo etário.
em 11% dos doentes, a dor parou, com uma idade média de 24 anos, Faixa etária entre 12-35 anos. Um total de 12, 9% (12 doentes) nunca teve dor neuropática. Quatro tinham menos de 15 anos e a dor ainda pode se desenvolver, três pacientes tinham 17, 24 e 26 anos,e a faixa etária dos restantes cinco pacientes era de 44-58.as crianças queixavam-se geralmente de pés e mãos sensíveis e dolorosos durante as doenças pirexia da infância frequentes, embora estas tenham respondido a analgésicos simples. Com o tempo, a intensidade da dor aumentou, e os ataques ocorreram mais frequentemente, durante as sessões desportivas e também sem sobreaquecimento ou pirexia. Nesta altura, as crianças eram frequentemente hospitalizadas e necessitavam de morfina para ataques agudos e anticonvulsivantes para alívio crónico da dor.
TIAs e CVA ainda não foram notificados em crianças e neste estudo foram excluídos os menores de 18 anos. A tabela 2 mostra a idade de início em separado para a AIT ou CVA em adultos. A tabela 3 mostra a frequência de ambos, uma vez que a ait precedeu frequentemente o CVA e ambos estavam frequentemente presentes no mesmo doente. Um homem teve CVA aos 18 anos de idade e um desenvolveu cegueira unilateral devido a trombose da artéria central da retina seguida de derrames múltiplos. O tratamento com antiagregantes plaquetários foi iniciado na maioria dos doentes, mas não pareceu prevenir a ocorrência de AVC; no entanto, a análise formal não foi feita. A demência esteve presente em 18% e foi associada, em todos os casos, a AAC ou a a TIAs recorrentes. As dores de cabeça foram notificadas por 15% dos doentes e foram também associadas a TIAs e a CVAs, excepto num caso típico de crises de enxaqueca. Dois homens (N = 97) tiveram dificuldade de aprendizagem ligeira de causa desconhecida.
diálise RENAL e transplante RENAL
insuficiência renal em fase terminal (ESRF) na infância é muito rara (ocorreu em uma comunicação pessoal com 15 anos de idade) e para o cálculo da frequência neste estudo, foram excluídas crianças com menos de 18 anos (Tabela 3). As idades no início da diálise renal e para transplante renal são apresentadas separadamente na tabela 2. Um macho nesta coorte apresentou-se com ESRF aos 18 anos de idade.
função RENAL (Tabela 3)
Os resumos de casos que se seguem ilustram o espectro de manifestações AFD. Três pacientes, que morreram recentemente com 44, 55 e 61 anos, tiveram testes normais da função renal pouco antes da morte. O doente de 44 anos de idade com uma mutação de substituição (supressão de 1 bp no nucleótido 520) e um nível leucocitário de α-galactosidase de 3.6 nmol / mg de proteína / h tiveram cardiomiopatia grave, doença arterial coronária, CVA múltipla e dor neuropática, mas não angiokeratoma. A causa da morte foi insuficiência coronária. O nível residual da enzima é de 7,2%, que se encontra na ligeira “variante cardíaca”.8
também houve variação interfamilial. Seu irmão gêmeo idêntico morreu repentinamente aos 34 anos com as mesmas manifestações, mas um primo de 30 anos de idade tem dor neuropática tratada com anticonvulsivantes, angioqueratoma, que foi confirmado pela primeira vez na clínica aos 28 anos, dores abdominais graves, cardiomiopatia leve, e deterioração da função renal. Estes membros da mesma família eram discordantes para a função renal e angioqueratoma. O paciente de 55 anos de idade com uma nova mutação missense (r112c) (resultado enzimático não está disponível) foi diagnosticado por causa de angioqueratoma aos 33 anos de idade e foi seguido por 20 anos por uma unidade renal, mas sua função renal permaneceu normal. Ele não teve dores neuropáticas ou quaisquer outros sintomas e trabalhou como construtor até aos 52 anos de idade, quando ele apresentou derrames recorrentes e demência. O doente de 61 anos tinha uma mutação IVS5+2T>
C no exon 6 e um nível leucocitário de α-galactosidase de 1, 2 nmol/mg de proteína/h. O nível residual da enzima é 2. 4%, que está na faixa suave “variante cardíaca”.Ele teve dores neuropáticas extremamente graves desde a infância, angioqueratoma generalizado e cardiomiopatia leve. Ele sofria de dores abdominais extremamente graves e morreu de intestino perfurado, mas sua função renal permaneceu normal. O irmão morreu de insuficiência renal aos 50 anos. Seu sobrinho tem dores neuropáticas severas, cardiomiopatia, ESRF e CVA aos 32 anos. Os doentes desta família mostraram discordância quanto ao envolvimento renal. Estas histórias ilustram a progressão variável da patologia AFD em pacientes individuais, e mostram que um ou mais sintomas/sinais característicos podem estar ausentes em pacientes individuais sem que isso seja “atípico”.Um menino de 5 anos deste grupo apresentou síndrome nefrótica idiopática da infância. A biópsia renal mostrou ausência de alterações da glomerulosclerose segmentar focal e de características histopatológicas da AFD.
função cardíaca
muito poucos doentes com idade inferior a 20 anos tiveram investigações realizadas, pelo que a idade de início da cardiomiopatia neste grupo não pôde ser determinada. Havia uma tendência para os doentes mais velhos com hipertrofia ventricular esquerda e direita concêntrica cada vez mais grave e aumento do átrio esquerdo, mas também havia homens com 35-40 anos com ecocardiogramas normais. O aumento dos valores de IVSd e LWd acima do intervalo normal foram geralmente as primeiras anormalidades a serem detectadas.as anomalias da válvula cardíaca detectadas no ecocardiograma consistiram em regurgitação mitral ligeira a moderada e espessamento da válvula aórtica. Um paciente teve coarctação leve da aorta e válvula aórtica bicúspide congênita e outro paciente teve DSA.o valor médio do intervalo PR foi de 139, 38 mseg (IC 95% 131, 93, 146, 83) (n=32), que está dentro do intervalo normal de 120-210 mseg. Um doente adicional teve fibrilhação auricular e dois tiveram ectopia supraventricular. As anomalias frequentes no ECG foram as da LVH e dois doentes tiveram bloqueio parcial do ramo esquerdo e direito, respectivamente. Um paciente teve ablação bem sucedida para a síndrome de Wolf-Parkinson-White.
a taxa de pulso média foi de 59, 25 bpm (95% IC 56, 53, 61, 97), mediana 57, mas foi observada uma taxa de pulso relativamente lenta nos homens mais velhos e nos doentes com cardiomiopatia significativa. A menor taxa de pulso registrada foi de 41 bpm em um homem de 37 anos com cardiomiopatia grave e regurgitação da válvula aórtica e mitral. O envolvimento da artéria coronária foi documentado em apenas três doentes (n = 32). Um tinha um defeito de perfusão inferior no exame do tálio, sugestivo de isquemia, um tinha estenose parcial de um vaso e um tinha um bypass coronário Triplo. Um doente morreu subitamente no pós-operatório (transplante renal) devido a trombose coronária. A hipertensão Renovascular estava presente em apenas um paciente.os sintomas gastrointestinais de
GI consistiram em ataques recorrentes de dor abdominal, descritos como cólicas com dor ardente, localizados no abdómen médio e baixo. Foram frequentes náuseas, vómitos e sensação de distensão abdominal e alguns doentes apresentaram sensibilidade superficial da pele abdominal. Os sintomas GI tenderam a ocorrer após as refeições e, muitas vezes, os doentes tinham medo de comer como resultado destes sintomas. Todos os pacientes sintomáticos tiveram inúmeras investigações, incluindo refeição de bário, gastroscopia e colonoscopia, que eram todos normais. Um doente sintomático fez uma colectomia parcial para o Vólvulo e outro teve colostomia, acabando por morrer de um intestino grosso perfurado, que revelou uma doença diverticular extensa. Os sintomas GI ocorreram logo aos 12 anos, e foram comumente citados como um sintoma principal da AFD (com dor) em homens com idades entre 30 e 50 anos. Um homem de 49 anos foi internado por causa de até 20 episódios de diarreia Aguada por dia.
quarenta e sete por cento (n=57) dos doentes considerados como sub-peso. O índice de Massa Corporal (IMC) é uma medida validada para a avaliação da obesidade, com uma gama normal de 19-25.10 usamos IMC para avaliar o peso em homens AFD. O IMC foi calculado a partir do peso basal de 20 doentes que aderiram ao ensaio de substituição enzimática. Doze apresentaram sintomas GI significativos e o seu IMC médio foi de 18, 68 (IC 95% 16, 96, 20, 40). Oito doentes foram assintomáticos e o seu IMC médio foi de 25, 40 (IC 95% 22, 54, 28.26). Uma análise de teste de Mann-Whitney dos resultados destes dois grupos mostrou que esta diferença é estatisticamente significativa (p=0,01). Este resultado sugere que os sintomas GI estão associados a uma pontuação BMI mais baixa.
outras manifestações de AFD
foi observado um grau de perda auditiva durante a revisão clínica em vários pacientes e foi subsequentemente incluído no painel de perguntas diretas.os audiogramas mostraram perda auditiva neurossensorial de alta frequência ligeira a grave, bilateral ou unilateral entre 2 e 3 kHz. Três pacientes sem antecedentes familiares de surdez confirmaram perda auditiva neurossensorial grave e condutiva diagnosticada abaixo dos 10 anos de idade e todos usavam aparelhos auditivos. Um paciente teve um colesteatoma unilateral diagnosticado na infância. O zumbido consistiu em breves episódios começando entre as idades de 12 e 15 anos e continuando até a idade adulta com vários graus de gravidade. A puberdade tardia e a baixa estatura na infância foram documentadas em três doentes (n=70). Apenas dois doentes (N=93) apresentaram artropatia manual na infância.o diagnóstico de AFD foi feito após o início da dor neuropática e angioqueratoma. O aumento assintomático das articulações interfalângeas foi um achado frequente nos homens mais velhos, mas não foi formalmente avaliado.a fadiga excessiva foi notificada pelos adultos, mas não esteve presente em crianças.
características faciais Dismórficas estiveram presentes na inspecção cuidadosa em cerca de metade dos doentes avaliados (Fig. 3) e, quando presentes, foram reconhecíveis aos 12-14 anos de idade. Mesmo após anos de avaliações clínicas regulares da AFD, as características faciais em alguns pacientes eram incertas e, em quase metade deles, características faciais dismórficas foram consideradas ausentes. A hipohidrose subjetiva foi notificada em 56% (n=52) dos adultos e não esteve presente em crianças. Observou-se hipohidrose corporal parcial e aparentemente total que teve tendência a ocorrer em grupos etários mais velhos, resultando em sobreaquecimento e, em alguns doentes, em intolerância extrema à temperatura durante os meses de Verão.características faciais em dois irmãos com AFD e sua irmã não afetada, mostrando espessamento dos lábios e dobras nasolabiais nos machos afetados.
a presença de angioqueratoma corporis diffusum, a erupção cutânea característica da AFD, foi avaliada em 50 doentes na clínica e nos restantes doentes pelos especialistas hospitalares dos doentes. A tabela 2 mostra a idade de início e a tabela 3 a frequência nesta coorte. Na maioria dos doentes, a idade média de início foi de 14-16 anos, mas também se verificou início precoce (erupção cutânea umbilical à nascença) e início tardio de lesões esparsas aos 28 anos de idade. As lesões consistem em um número crescente de capilares superficiais dilatados que não estão se apagando sobre a pressão, se elevam, podem sangrar, se tornam Vermelho escuro, queratinizados e caem. Estas lesões desenvolvem-se lentamente na área do tronco de banho, particularmente no dorso do pénis, escroto, nádegas, coxas interiores e costas. Com a idade, as lesões se tornam numerosas e se espalham, para ser claramente visível nos lábios, pontas dos dedos, palmas das mãos e dedos dos pés. Curiosamente, cinco adultos do sexo masculino com idades entre 25 e 56 anos foram observados neste estudo com total ausência destas lesões características, mas com outras manifestações de AFD.a idade no diagnóstico foi obtida a partir de 64 doentes (média 21, 9; IC 95% 19, 09; 24, 71). Em 19 pacientes, a idade no diagnóstico era desconhecida e em 15 pacientes o diagnóstico foi eletivo na forma de um teste pré-natal. Como os ataques de dor neuropática e angioqueratoma são característicos da AFD, o intervalo de tempo até ao diagnóstico foi obtido.
a Demora no diagnóstico da AFD, a partir do início da dor neuropática (n=39) era um meio de 8.18 anos (IC 95% 5.57, 10.79) e, desde o início de angiokeratoma (n=53) era um meio de 10.70 anos (IC 95% 7.97,13.43). O diagnóstico da AFD foi feito incidentalmente e o reconhecimento da córnea verticillata e angioqueratoma pelos oftalmologistas e dermatologistas, respectivamente, foi alto.os parâmetros psicossociais foram obtidos a partir do questionário específico da AFD.
saúde geral e estado civil
nenhum dos doentes tinha cancro, diabetes ou outras doenças diagnosticadas adicionalmente. Três doentes (6, 8% de n=46) tinham tido enfarte do miocárdio no passado. Apenas 42% do grupo (N=46) eram casados e dois deles estavam separados ou divorciados.
Educação
trinta por cento (n = 34) dos pacientes não conseguiram obter o certificado básico de ensino escolar (níveis O ou GCSEs), mas 35% obtiveram o certificado avançado escolar (níveis A). Os resultados dos rapazes AFD compararam-se favoravelmente com a população masculina do Reino Unido em 1979/80 (n=460 000), uma vez que 49% não conseguiram obter níveis de O e 17% obtiveram níveis (Resumo Anual das estatísticas, Serviço Central de Estatística, edição de 1982, n. ° 118, pp 70 e 129).
um total de 80, 9% dos pacientes afirmaram que a AFD afetou sua freqüência na escola, e um número similar de pacientes (83, 3%) relatou que a AFD afetou sua capacidade de participar de esportes.
o emprego (n=46)
oito doentes (17%) afirmaram que nunca tinham tido emprego devido ao diagnóstico de AFD. Apenas 56.8% estavam actualmente Empregados. Um total de 70, 2% dos doentes afirmaram que a dor AFD interferia com o seu trabalho e necessitava de tirar um tempo de folga. Outras manifestações de AFD, por exemplo, diarreia e fadiga, foram notificadas por 68, 5% dos doentes como interferindo com a sua capacidade para realizar um trabalho.actividades sociais (n = 46) um total de 36,3% relataram que as suas actividades sociais eram especificamente limitadas pela dor e 26,4% sentiram que as actividades sociais eram limitadas pela gama de outros sintomas relacionados com a AFD; 9.1% dos doentes afirmaram que não tinham saído para se divertir.
psicossexual (n=46)
um total de 73, 8% relatou uma erupção cutânea nos genitais e 64, 4% ficaram envergonhados com ela. Um pequeno grupo (16%) relatou dor genital. Estes têm afetado o gozo do sexo por mais de metade da amostra (55%) e supostamente afetou a libido (48,7%) e auto-estima (68,3%). Quase dois terços (61,5%) dos pacientes observaram que estas manifestações da AFD resultaram em um medo de iniciar relações sexuais, particularmente na adolescência.
a Classificação dos cuidados de saúde (n = 46)
a Classificação dos cuidados de Saúde foi alarmantemente fraca. Pouco menos da metade classificou a informação fornecida no momento do diagnóstico como pobre (46%), 45% observou que o aconselhamento genético tinha sido pobre, e um quarto da amostra (24%) sentiu que os cuidados médicos subsequentes eram pobres. Quase um em cada dois inquiridos considerou que o conhecimento do seu médico sobre AFD no seguimento era ainda inadequado (46%).