advertências

incluído como parte da secção precauções.

PRECAUÇÕES

Mielossupressão, Imunossupressão, Insuficiência da Medula Óssea e Infecções

Cytoxan (ciclofosfamida) pode causar mielossupressão (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia), insuficiência da medula óssea, e a imunossupressão grave, que pode levar a sérias e às vezes fatais infecções,incluindo sepse e choque séptico. Infecções latentes podem ser reativadas .a profilaxia antimicrobiana pode estar indicada em determinadas situações de neutropenia, ao critério do médico assistente. Em caso de febreneutropénica, está indicada terapêutica antibiótica. Os antimicóticos e / ou os orantivirais também podem ser indicados.a monitorização das contagens sanguíneas completas é essencial durante o tratamento com ciclofosfamida, de modo a que a dose possa ser ajustada, se necessário.A ciclofosfamida não deve ser administrada a doentes com neutrófilos ≤ 1.500/mm3 eplatelets < 50. 000/mm3.O tratamento com ciclofosfamida pode não estar indicado, ou deve ser interrompido, ou a dose reduzida, em doentes que tenham ou desenvolvam uma infecção grave.O G-CSF pode ser administrado para reduzir os riscos de complicação da neutropenia associada à utilização de ciclofosfamida. A profilaxia primária e secundária com G-CSF deve ser considerada em todos os doentes considerados com maior risco para complicações neutropenia. Os nadirs da redução da contagem de leucócitos e da contagem de trombócitos são geralmente atingidos nas semanas 1 e 2 do tratamento.Espera-se que as contagens das células do sangue periférico normalizem após aproximadamente 20 dias. Foi notificada insuficiência da medula óssea. Pode ocorrer mielossupressão grave, particularmente em doentes pré-tratados com quimioterapia e/ou submetidos a terapêutica concomitante e/ou radioterapia.foram relatados efeitos tóxicos no tracto urinário e Renal com ciclofosfamida. Pode ser necessário tratamento médico e / ou cirúrgico para tratar casos prolongados de cistite hemorrágica grave. Interromper o tratamento com ciclofosfamida em caso de hemorragia grave. A urotoxicidade (ulceração da bexiga, necrose, fibrose, contractura e cancro secondário) pode requerer a interrupção do tratamento com ciclofosfamida ou cistectomia. A urotoxicidade pode ser fatal. Pode ocorrer urotoxicidade com a utilização de ciclofosfamida a curto prazo.antes de iniciar o tratamento, exclua ou corrija qualquer obstrução do urinário . Os sedimentos urinários devem ser verificados regularmente para detectar a presença de eritrócitos e outros sinais de urotoxicidade e/ou nefrotoxicidade. A ciclofosfamida deve ser utilizada com precaução, se for caso disso, em doentes com infecções activas do tracto urinário.A hidratação agressiva com diurese forçada e o esvaziamento frequente da bexiga pode reduzir a frequência e gravidade da toxicidade da bexiga. O Mesna foi utilizado para prevenir toxicidade grave da bexiga.

Cardiotoxicity

Miocardite, myopericarditis, derrame pericárdico, incluindo tamponamento cardíaco e insuficiência cardíaca congestiva, que podem ser fatais,foram relatados com ciclofosfamida terapia

arritmias Supraventriculares (incluindo fibrilação atrial e flutter) e arritmias ventriculares (incluindo grave QTprolongation associados das taquiarritmias ventriculares) foram reportedafter de tratamento com esquemas terapêuticos que incluíam a ciclofosfamida.

o risco de cardiotoxicidade pode aumentar com doses elevadas de ciclofosfamida, em doentes com idade avançada, e em doentes com tratamento prévio com radiação para a região cardíaca e/ou tratamento prévio com outros agentes cardiotóxicos.é necessária precaução especial em doentes com factores de risco para a cardiotoxicidade e em doentes com doença cardíaca pré-existente.os doentes devem ser monitorizados com factores de risco de cardiotoxicidade e com doença cardíaca pré-existente.durante e após o tratamento com ciclofosfamida foram notificadas toxicidade pulmonar

pneumonite, fibrose pulmonar, veno-oclusivedisease pulmonar e outras formas de toxicidade pulmonar conducentes a insuficiência respiratória. A pneumonite de Lateonset (superior a 6 meses após o início da ciclofosfamida)parece estar associada a um aumento da mortalidade. A pneumonite pode desenvolver-se anos após o tratamento com ciclofosfamida.

monitorize os doentes para sinais e sintomas de pulmonaritoxicity.

neoplasias secundárias

ciclofosfamida é genotóxica . Foram notificadas neoplasias secundárias (cancro do tracto urinário, mielodisplasia,leucemias agudas, linfomas, cancro da tiróide e sarcomas) em doentes tratados com regimes contendo ciclofosfamida. O risco de bladdercancer pode ser reduzido pela prevenção da cistite hemorrágica.foi notificada doença hepática Veno-oclusiva doença hepática Veno-oclusiva (Dov), incluindo o fataloutcome, em doentes a receber ciclofosfamida contendo componentes. Foi identificado como um factor de risco importante um regime citoredutivo em preparação para a implantação óssea de crowtransplantação que consiste em ciclofosfamida em combinação com irradiação em todo o corpo, busulfan ou outros agentes. Foi também relatado que a DVO se desenvolve gradualmente em doentes que recebem doses de ciclofosfamida baixas de dose a longo prazo, imunossupressoras. Outros factores de risco predisponentes para o desenvolvimento de DOV incluem alterações pré-existentes da função hepática, radioterapia prévia do abdómen e um nível de Desempenho baixo.a toxicidade embrio-Fetal a ciclofosfamida pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida . A exposição à ciclofosfamida durante a gravidez pode causar defeitos congénitos, aborto espontâneo, atraso no crescimento fetal e efeitos fetotóxicos no recém-nascido. A ciclofosfamida é teratogénica e embriofetal tóxica em ratinhos, ratos, coelhos e macacos.aconselha as doentes do sexo feminino com potencial Reprodutor a evitarem engravidar e a utilizarem contracepção altamente eficaz durante o tratamento e até 1 ano após a conclusão da terapêutica .

infertilidade

função reprodutora e fertilidade masculina e feminina podem estar diminuídas em doentes tratados com ciclofosfamida. Ciclofosfamida interferes com a oogénese e espermatogénese. Pode causar esterilidade em ambos os sentidos. O desenvolvimento da esterilidade parece depender da dose de ciclofosfamida, da duração da terapêutica e do estado da função gonadal no momento do tratamento. A esterilidade induzida pela ciclofosfamida pode ser irreversível em doentes com insoma. Informe os doentes sobre os potenciais riscos de infertilidade .a insuficiência da cicatrização da ferida a ciclofosfamida pode interferir com a cicatrização normal da ferida.

hiponatremia

hiponatremia associada ao aumento da água corporal total,intoxicação aguda de água e uma síndrome semelhante a SIADH (síndrome de secreção apropriada de hormona antidiurética), que pode ser fatal, foi relatada.carcinogénese, mutagénese,diminuição da fertilidade, ciclofosfamida administrada por diferentes vias, incluindo injecção intravenosa, subcutânea ou intraperitoneal, ou água em associação, causaram tumores em ratinhos e ratos. Além de leucemia e linfoma, tumores benignos e malignos foram encontrados em vários locais do tecido,incluindo bexiga urinária, glândula mamária, pulmão, fígado e local de injecção .a ciclofosfamida foi estudos de toxicologia genética mutagénica e clastogénica inmultiple in vitro e in vivo.a ciclofosfamida é genotóxica nas células germinativas masculinas e femininas. Os dados em animais indicam que a exposição dos oócitos à ciclofosfamida durante o desenvolvimento folicular pode resultar numa diminuição da taxa de implantação e gravidez viável, e num aumento do risco de malformações. Ratinhos machos e ratinhos tratados com ciclofosfamida apresentam alterações nos órgãos reprodutores masculinos (por exemplo, diminuição do peso, atrofia, alterações na espermatogénese), e diminuição do potencial reprodutivo (por ex., diminuição implantes e increasedpost-implantação de perda) e do aumento nas malformações fetais quando acoplado withuntreated fêmeas .

a utilização em populações específicas

A Gravidez

A categoria de risco D da gravidez – Resumo do risco

a ciclofosfamida pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida com base no seu mecanismo de acção e relatórios publicados de efeitos em doentes grávidas ou animais. A exposição à ciclofosfamida durante a gravidez pode causar malformações fetais, aborto, atraso no crescimento fetal e efeitos tóxicos no recém-nascido. A ciclofosfamida é teratogénica e embriofetal tóxica em ratinhos, ratos, coelhos e macacos. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento,informe a doente do risco potencial para o feto.foram notificados, após exposição à ciclofosfamida no primeiro trimestre, malformações do esqueleto, palato, membros e olhos, bem como abortos espontâneos. Após a exposição à tociclofosfamida, foram notificados atrasos no crescimento Fetal e efeitos tóxicos manifestos no recém-nascido, incluindo leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave da medula óssea e gastroenterite.

Animais

Administração de ciclofosfamida para grávidas camundongos,ratos, coelhos e macacos, durante o período de organogénese em doses orbelow a dose em pacientes com base na área de superfície corporal resultou em variousmalformations, que incluiu defeitos do tubo neural, membros e dígitos, defeitos e outras anomalias esqueléticas, as fissuras de lábio e palato, e reduzido a ossificação esquelética.a ciclofosfamida está presente no leite materno. Foram notificadas Neutropenia,trombocitopenia, hemoglobina baixa e diarreia em infantsbreast administrado por mulheres tratadas com ciclofosfamida. Devido às potenciais reacções adversas em lactentes da ciclofosfamida, deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação do aleitamento ou sobre a descontinuação do medicamento,tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

o uso pediátrico

as raparigas pré-pubescentes tratadas com ciclofosfamidegeneralmente desenvolvem normalmente características sexuais secundárias e têm regularmências. Foi notificada fibrose do ovário com perda aparentemente completa de células germinativas após o tratamento prolongado com ciclofosfamida no final da pré-pubescência.As raparigas tratadas com ciclofosfamida que mantiveram a função ovárica após a conclusão do tratamento apresentam um risco aumentado de desenvolver menopausa prematura.os rapazes pré-pubescentes tratados com ciclofosfamida desenvolvem normalmente características sexuais secundárias, mas podem ter oligospermia ou azoospermia e aumento da secreção de gonadotropina. Pode ocorrer algum grau de testicularatrofia. A azoospermia induzida pela ciclofosfamida é reversível em alguns doentes, embora a reversibilidade possa não ocorrer durante vários anos após a interrupção da terapêutica.

Utilização geriátrica

não existem dados suficientes a partir de estudos clínicos de ciclofosfamidivação disponíveis para doentes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos doentes mais jovens. De um modo geral, a selecção da dose para doentes idosos deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente na extremidade baixa do intervalo de dosagem, reflectindo a maior frequência de diminuição do funcionamento hepático, renal, orcárdico, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa.a gravidez deve ser evitada durante o tratamento com ciclofosfamida devido ao risco de danos fetais .as doentes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem utilizar uma contracepção altamente eficaz durante e até 1 ano após a conclusão do tratamento.os doentes do sexo masculino que são sexualmente activos com mulheres que estão ou podem engravidar devem utilizar um preservativo durante e durante pelo menos 4 meses após o tratamento.

infertilidade

mulheres

amenorreia, transitória ou permanente, associada a estrogénios com degradação e aumento da secreção de gonadotropina desenvolve-se em proporção de mulheres tratadas com ciclofosfamida. Os doentes afectados apresentam geralmente menstruação regular alguns meses após a interrupção da terapêutica. O risco de menopausa prematura com ciclofosfamida aumenta com a idade. A oligomenorreia também foi notificada em associação com o tratamento com ciclofosfamida.os dados em animais sugerem que pode persistir um risco aumentado de malformações e gravidez após interrupção da ciclofosfamida, uma vez que existem ovócitos/folículos longos que foram expostos à ciclofosfamida durante qualquer das suas fases de maturação. Desconhece-se a duração exacta do desenvolvimento folicular na tosse convulsa, mas pode ser superior a 12 meses .

machos

homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver azoospermia ou gonadotropinbut secreção normal de testosterona.

utilização em doentes com compromisso Renal

em doentes com compromisso renal grave, a diminuição da renalexcreção pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e itsmetabolitos. Isto pode resultar num aumento da toxicidade . Monitorizar os doentes com compromisso renal grave (ClCr =10 ml/min a 24 mL/min) para detectar sinais e sintomas de toxicidade.a ciclofosfamida e os seus metabolitos são dialisáveis, embora existam provavelmente diferenças quantitativas dependendo do sistema de diálise utilizado. Em doentes que necessitam de diálise, deve considerar-se a utilização de um intervalo consistenteentre a administração de ciclofosfamida e a diálise.

a utilização em doentes com compromisso hepático

em doentes com compromisso hepático grave reduziu a conversão da ciclofosfamida para o metabolito 4-hidroxil activo, com eficácia potencialredutora .