de um Único Gene Predisposições de Moderada a penetrância

após a identificação do gene BRCA1 e BRCA2, os pesquisadores focaram seus esforços em outros genes candidatos que funcionam dentro do mesmo danos no DNA, de resposta e de reparação de vias envolvidas na sinalização de presença e coordenar a resposta ao DNA double-strand breaks (DSBs), incluindo ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1, e RAD51C. Isso levou à descoberta de um segundo, mais comum (MAF: 0.005–0.01) grupo de variantes genéticas que conferem um aumento moderado do risco de cancro da mama. Estas variantes de susceptibilidade ao cancro da mama estão tipicamente localizadas na região de codificação de proteínas do gene (exon) e são mutações de falta de sentido que alteram a sequência de codificação ou mutações truncantes que interrompem prematuramente a mensagem proteica. Um jogador chave, ATM, desempenha um papel central no reconhecimento e reparação de DSB causados por radiação ionizante ou outros agentes danificadores de DNA, ativando cascatas de sinalização múltiplas, invocando reparação de DNA de prisão de ciclo celular, e apoptose (morte celular programada). A homozigosidade das mutações truncantes no gene ATM é responsável pela doença neurológica rara, recessiva, Ataxia-Telangiectasia (A-T) associada à sensibilidade grave à radiação e ao risco excessivo de aparecimento precoce de cancros. Estudos familiares demonstraram que a transmissão de uma cópia destas mutações duplica aproximadamente o risco de cancro da mama.Adicionalmente, as mutações de missense no ATM têm sido associadas ao aumento do risco de cancro da mama em famílias com cancro da mama a-T40 e cancro da mama.41

outro gene candidato envolvido na Reparação e resposta a danos ao ADN é o CHEK2, um alvo a jusante da ATM envolvido na sinalização de um atraso na progressão do ciclo celular para permitir a reparação do ADN ou apoptose, em resposta a danos ao ADN. Uma mutação truncante CHEK2 * 1100delC está implicada no cancro da mama familiar,42,43 no segundo cancro da mama primário contralateral,44-46 e fracamente no cancro da mama associado à radiação.47 Em uma análise conjunta de 10,860 casos de câncer de mama e 9,065 controles não selecionadas para a história da família, esta mutação foi associado com um mais do que duas vezes maior risco de câncer de mama (odds ratio de 2.3, IC 95% 1.7, 3.2).Outro gene, RAD51C, desempenha um papel no início do reparo de recombinação homóloga da DSBs e é integral para a prisão do ciclo celular mediada pelo CHEK2 em resposta a danos no DNA.Em particular, uma mutação missense, G264S, em RAD51C foi associada ao cancro da mama e do ovário (razão de probabilidade 3, 4; IC 95% 1, 5; 7, 8).Outra abordagem para identificar os genes de susceptibilidade ao câncer de mama candidatos tem sido o foco em variantes genéticas que codifiquem proteínas que interagem com a reparação de DNA mediada pela BRCA1 e pela BRCA2. Tais estudos identificados PALB2 e BRIP151–53 que, por exemplo, conter variantes que contribuem de forma significativa para hereditária de câncer de mama, com cerca de 2 vezes maior risco de câncer de mama,54-56 e, possivelmente, mais para algumas mutações PALB2.57,58

Dentro de um gene, nem todas as mutações têm igual impacto no risco de câncer de mama. Em alguns casos, mutações truncantes estão associadas ao risco de câncer de mama (por exemplo, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); no entanto, variantes incomuns de missense também foram implicadas (por exemplo, ATM).41 In 1999, Gatti et al.59 sugeriu que algumas variantes incomuns do missense agem de uma forma dominante, negativa, interferindo com a proteína de tipo selvagem em heterozigotos. Um exemplo é o extremamente raro ATM C. 7271T>G que tem sido demonstrado estar associado a um aumento mais de 12 vezes no risco de cancro da mama em certas famílias de alto risco.41,60 estudos indicaram também que o impacto de algumas variantes só é visto no contexto de uma exposição específica. Por exemplo, Bernstein et al.61 encontrado que as mulheres portadoras incomum ATM missense variantes, que foram submetidos ao tratamento de radiação para câncer de mama foram a um maior risco de desenvolvimento de câncer de mama contralateral, comparados aos não expostos as mulheres que executam a mesma variante (risco relativo de 5.8, 95% CI 1.8, 19.0).

resumir o impacto das variantes destes genes no risco de cancro da mama é complicado porque estudos para estimar a prevalência e efeito foram conduzidos em populações heterogéneas. Em um esforço para caracterizar o risco de câncer de mama não-BRCA1-e não-BRCA2-associado, muitos estudos são realizados em famílias de alto risco com defeitos genéticos conhecidos na reparação de DNA, ou famílias de alto risco que têm rastreado negativamente para mutações em BRCA1 e BRCA2. Como resultado, muitas vezes não é claro se um impacto semelhante sobre o risco seria observado em uma população não selecionada de mulheres.além disso, os desafios analíticos associados às variantes da função desconhecida são significativos. Um número de métodos têm sido usados para combinar variantes realizadas por um indivíduo-usando uma contagem de todas as variantes, agrupando com base em função biológica compartilhada, tomando uma abordagem baseada em vias (por exemplo, reparação DSB), e / ou combinando variantes baseadas em padrões de desequilíbrio de ligação (LD) (análise de haplotype). A utilização de estudos funcionais combinados com ferramentas bioinformáticas pode ajudar a avaliar o potencial impacto de uma dada variante na função proteica, classificando-a como neutra ou deletéria.A compreensão do impacto biológico das variantes e da função dos genes relacionados ajudará a identificar o fenótipo patológico associado e a melhorar a capacidade de prever o seu impacto no risco de cancro da mama.as variantes de CHEK2, ATM, BRIP1 e PALB2 representam aproximadamente 2,3% da agregação familiar do câncer de mama.55 outros genes de susceptibilidade ao cancro da mama candidatos foram propostos e podem ser responsáveis por uma pequena proporção adicional de risco familiar, incluindo aqueles que codificam as proteínas que formam o complexo MRE11-RAD50-NBS1, um componente crítico na sinalização da resposta aos danos do ADN e Recrutamento de ATM.63-65 este grupo de variantes de susceptibilidade ao cancro da mama tem sido relativamente subestimado devido ao grande tamanho da amostra necessária para as identificar, com efeitos moderados no risco. Com melhorias recentes em tecnologias de mapeamento fino e a crescente acessibilidade de recursos de tecnologia de sequenciamento Acessível a grandes estudos, é provável que variantes de penetração mais moderadas, além daquelas nessas vias candidatas serão descobertas no futuro próximo.