na fase II, os autores utilizaram esta fórmula para dose de 31 doentes para AUCs-alvo de 3-8 mg / mL por minuto. O modelo foi relatado para subestimar a AUC em cerca de 20% (1). Na fase III, os autores tentaram melhorar o underprediction usando os dados da fase II e rever a dosagem fórmula da seguinte maneira (com os termos de erro, dado entre parênteses representam os erros padrão das estimativas de inclinação e o intercepto abaixo):

A fórmula, em seguida, foi simplificado para

e foi amplamente usada na década seguinte (1989-1999) para dosagem carboplatin.existem duas limitações neste processo de desenvolvimento. Em primeiro lugar, a utilização das estimativas arredondadas introduz um enviesamento desnecessário, embora se possa justificar o arredondamento por uma questão de simplificação. A segunda e mais grave falha está enraizada na suposição subjacente da teoria da regressão linear. Suponha que o modelo linear em consideração é

, onde yi e xi são os valores dos dependentes e variáveis independentes, respectivamente, para o i-ésimo paciente, a e b são o intercepto e a inclinação parâmetros, respectivamente, e ϵi é o erro aleatório seguir uma distribuição normal com média zero e variância constante σ2(2). Os Termos de erro para quaisquer dois assuntos não estão correlacionados. Com base em uma amostra de tamanho n, estimativas de A E b podem ser obtidas com o uso da teoria dos mínimos quadrados, e a equação ajustada pode ser usada para prever a resposta média de y para um novo valor de x = xnew. O ponto de estimador de y previsto é

e está associada a uma variação de

onde x é a média de xi. No estudo por Calvert et al. (1),

A dose e a AUC para cada paciente foram variados na fase I; assim, a variável composta yi é uma variável aleatória. Mas quando o modelo é aplicado para a administração, ele é usado como

para que o dependente variável aleatória é dosei e não

. Neste contexto, AUCi não é uma parte da variável aleatória dependente, mas é uma variável aleatória independente. Como resultado, a variância do termo erro aleatório muda para AUCi2 × σ2 em vez de σ2 violando a suposição da variância constante. A variabilidade do y previsto, tal como indicado na equação 7 com σ2 substituído por AUCi2 × σ2, aumentará à medida que a AUC mais elevada for orientada. Por outras palavras, espera-se que o impacto desta violação seja mais grave para valores mais elevados da AUC. realizamos uma pesquisa MEDLINE® com palavras-chave da fórmula de Calvert, numa tentativa de examinar a gama da sua aplicação. Quarenta e cinco estudos foram encontrados entre 1989 e 1999. A maioria (31 de 45) envolveu uma dose fixa de carboplatina. A maioria dos ensaios envolveu AUCs-alvo entre 4 e 7, 5, com apenas cinco ensaios (3-7) propondo AUCs acima de 7.5 (AUC fixas de 9, 11, 12 e 16 mg / mL por minuto). Infelizmente, apenas 22% (10 de 45 estudos) compararam a AUC-alvo e a AUC medida (6-15). A maioria destes 10 estudos (oito dos 10) indicaram uma sub-proibição de 10% a 20%. Embora tenham sido propostas modificações na medição da TFG, não foram encontradas fórmulas de dosagem alternativas ou actualizadas.com base numa análise retrospectiva de um estudo anterior (16), foi sugerido que a mesma fórmula de dosagem também deve ser de valor em estudos de carboplatina de dose elevada. Essa análise utilizou dados obtidos a partir de oito doentes tratados com 800-1600 mg/m2 de carboplatina e indicou que as AUCs previstas pela fórmula de dosagem permaneceram dentro de 20% da AUC observada, sendo 28 mg/mL por minuto a AUC mais elevada atingida. Nossa experiência tinha sido problemática com a previsão (17). No nosso estudo de fase I, a dose de carboplatina foi aumentada com a utilização de AUCs de 12, 15, 18, 21, 24, 28, e 32 mg / mL por minuto. Todos os doentes foram submetidos a quimioterapia. O TFG foi medido pelo método Tc-DTPA (ou seja, ácido penta-acético de dietilenotriamina) e variou de 44.6 a 223 mL / minuto, com apenas dois doentes a cair muito fora do intervalo de TFG no estudo de Calvert et al. (1). Os dados apresentados na Fig. 1 fornecer provas de grandes discrepâncias entre as AUCs alvo e medidas. Esta situação reflecte-se numa baixa correlação de r = .27 (r = .37 sem a única observação periférica). As possíveis causas para uma AUC mais baixa medida incluem erros durante a amostragem, análise do doseamento, determinação de TFG e cálculo da AUC. Outros factores que poderiam ter resultado numa AUC mais baixa da carboplatina incluem o aumento do volume de fluido intravenoso administrado e a saturação do mecanismo de reabsorção renal (21-23). No entanto, uma vez que a discrepância se agrava com AUCs alvo mais elevados, a saturação da absorção renal e o nosso argumento estatístico parecem ser as duas principais questões que poderiam explicar este fenómeno.

nesta breve comunicação, chamamos a atenção para o fato de que a regressão linear é fácil de encaixar, mas sugerimos que alguma cautela deve ser praticada em seu uso para a previsão. Em primeiro lugar, é importante lembrar que a validade da aplicação de regressão depende se a população do estudo e os resultados medidos são verdadeiramente comparáveis aos empregados no ensaio em que se baseou a análise de regressão original. Assim, características do paciente (como a exposição a terapêutica prévia e idade) e de aquisição de dados (tais como sangue-de intervalos de amostragem e métodos de medição da AUC e o cálculo JOY) precisam estar em sintonia para garantir a correção do raciocínio básico que qualquer dose de carboplatin administrado a um paciente, pode ser estimado em termos de sua função renal com qualquer equação de regressão. Outra cautela lida com inferência relativa aos níveis da variável independente que caem fora da Gama de observações originais. Se a TFG observada de um doente diminuir muito para além do intervalo observado no estudo por Calvert et al. (1) não se pode ter a certeza da exactidão da dosagem do doente com base nesta formulação.o desvio mais importante envolve a formulação de um modelo para uma resposta específica (dose/AUC por TFG) e, em seguida, usá-lo de forma diferente na previsão (dose por AUC e TFG). Esta abordagem não satisfaz os pressupostos subjacentes a um modelo linear e pode afectar grandemente a previsão. Para evitar esta situação, um novo modelo poderia ser concebida com a AUC como uma variável independente:

onde ϵ i é um termo de erro aleatório com média zero e variância σ2. Este modelo terá variância de erro constante para todos os níveis de AUC. Os dados de um novo ensaio clínico com pacientes medicados por sua área de superfície corporal serão necessários para esta modelagem. São também necessários mais estudos de quantificação da absorção renal.

as limitações no desenvolvimento do modelo estatístico, juntamente com a experiência desfavorável (17) para a elevada AUC, levam-nos a recomendar que os futuros investigadores sejam cuidadosos na utilização da fórmula de dosagem de Calvert, particularmente para níveis alvo elevados de AUC.Fig. 1. gráfico da Área-alvo medida versus Área-alvo sob a curva (AUC).

apoiado em parte pela Fundação Byrne e pela bolsa do serviço público de saúde CA05826-35 do Instituto Nacional do cancro, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos.agradecemos à Sra. Melissa Faszari pela sua ajuda na extracção de dados/verificação da qualidade e inúmeras discussões sobre o tema.