Os inibidores da Kinase são agora uma das principais categorias de medicamentos para quimioterapia. Mais de 45 inibidores kinase são aprovados nos EUA para o tratamento do câncer com mais em desenvolvimento. Dos 69 novos medicamentos aprovados pela FDA para o câncer de 2015 a 2020, 23 eram inibidores da cinase. Esta é uma das áreas mais ativas da pesquisa de química médica.as enzimas proteicas são cadeias de aminoácidos e quando um grupo fosforilo, PO32−, é covalentemente ligado a um dos aminoácidos, muda a configuração tridimensional e a função da proteína. As proteínas estão constantemente a ser fosforiladas e desphoforiladas nas células vivas. Apoptose, proliferação e diferenciação são todas afetadas pela fosforilação, cinases são uma classe de enzima que promovem a fosforilação. Quando estes cinases correm mal, a função celular normal Pode correr mal. A desregulamentação Kinase pode contribuir para o crescimento do cancro.os medicamentos administrados para parar as cinases podem retardar a proliferação de células malignas e a angiogénese (crescimento dos vasos sanguíneos). Existem muitas cinases (538 no corpo humano) e muitos compostos inibidores da quinase foram encontrados. Alguns destes revelaram-se úteis no tratamento do cancro.a maioria dos inibidores da quinase actua nas tirosinas cinases. Estas enzimas promovem a transferência de um grupo de fosfato gama da ATP para um resíduo de tirosina numa proteína. Esta reação química funciona como um mecanismo de transdução de sinal. Outras quinases trabalham com resíduos de serina ou de treonina. Tal como a tirosina, a serina e a treonina são blocos de construção de aminoácidos para proteínas. Como medicamentos oncológicos, inibidores da cinase foram criados a partir da genética moderna – a compreensão do DNA, o ciclo celular e vias de sinalização molecular – e, assim, representam uma mudança de métodos gerais para métodos moleculares de tratamento do câncer. Isto permite um tratamento específico de cancros específicos, o que diminui o risco de lesões em células saudáveis e aumenta o sucesso do tratamento.

um artigo publicado na revista Molecular Cancer em 2018 alegou que mais de 10 mil patentes foram registradas nos EUA para inibidores da kinase desde 2001. Os cientistas estão a estudar a possibilidade de inibição da cinase para outras doenças, incluindo a hipertensão e a doença de Parkinson, mas aqui concentramo-nos nos medicamentos para o cancro.os inibidores da tirosina cinase (TKIs) são uma classe de medicamentos para quimioterapia que inibem, ou bloqueiam, uma ou mais das enzimas tirosinas cinases. Receptores de membrana celular são o que os cientistas chamam de estruturas moleculares que enviam e recebem sinais do ambiente. Alguns dos receptores são enzimas e catalisam reações bioquímicas.

As Tirosinas cinases receptoras (RTKs) são uma família de quinases proteicas da tirosina. As RTKs abrangem a membrana celular com uma porção intracelular (interna) e extracelular (externa). A porção intracelular remove um grupo de fosfato, um processo chamado dephosphorilação, do mensageiro da coenzima ATP. A porção extracelular tem locais para os quais o sinal de envio de proteínas e hormônios podem se ligar. Muitos destes aglutinantes sinalizadores são fatores de crescimento.os factores de crescimento estão envolvidos na inicialização e regulação dos ciclos celulares. O tipo de fator de crescimento determina seus efeitos na célula. Existem três factores de crescimento primários relacionados com a tirosina cinase. Os receptores destes factores de crescimento são membros da família RTK. Por escrito. – os factores de crescimento epidérmico (FEG) ajudam a regular o crescimento e a diferenciação celular. Os factores de crescimento derivados das plaquetas (PDGF) regulam o crescimento e o desenvolvimento celular. Os factores de crescimento endotelial Vascular (VEGFR) estão envolvidos na criação de vasos sanguíneos.os factores de crescimento e as cinases actuam em conjunto como se estivessem ligados a um interruptor ligado/desligado. A remoção de um grupo fosfato altera a forma e as ações da proteína. Isto essencialmente “liga” a ação celular (ou ações). Quando a(s) ação (ões) celular (s) é concluída (s), o grupo fosfato é removido e essa proteína é “desligada”. Este processo “on / off” pode ser interrompido, muitas vezes por uma cinase mutante, e as ações podem se tornar não regulamentadas. Um RTK não regulamentado vinculado ao FEG, por exemplo, poderia conduzir a um crescimento e divisão descontrolados na célula. O rápido crescimento celular poderia então levar ao câncer. Mutações de RTKs muitas vezes levam a oncogenes, que são genes que ajudam a transformar uma célula saudável em uma célula cancerosa.os inibidores da tirosina quinase tratam o cancro corrigindo esta desregulamentação. O Imatinib, por exemplo, bloqueia um receptor de cinase de ligação à ATP, impedindo a fosforilação que beneficiaria a célula cancerosa e promoveria a divisão celular. O Gefitinib inibe o EGFRs, impedindo que o sinal seja “ligado” e criando proliferação descontrolada.

Mais de 30 medicamentos TKI, incluindo imatinib e gefitinib, foram aprovados pela Food and Drug Administration para uso humano. Um TKI, Toceranib (Palladia), foi aprovado para o tratamento do cancro em cães. Os medicamentos humanos podem inibir uma ou mais tirosinas cinases. O Erlotinib (Tarceva), tal como o Gefitinib, inibe o EGFR. O Lapatinib (Tykerb) é um inibidor duplo do EGFR e uma subclasse chamada EGFR humano tipo 2. O EGFR não é o único factor de crescimento visado. O Sunitinib (Sutent) é multi-alvo, inibindo o PDGFR e o VEGF.outros inibidores da tirosina cinase são mais especializados. Sorafenib (Nexavar) tem como alvo uma via complexa que levaria a uma cascata sinalizadora cinase. O Nilotinib (Tasinga) inibe a proteína de fusão bcr-abl e é normalmente prescrito quando um doente demonstrou resistência ao imatinib.

atualmente estão em desenvolvimento mais TKIs, embora o processo seja lento e mais medicamentos acabam sendo abandonados durante as fases clínicas do que ser aprovados.inibidores da ALK ALK significa linfoma anaplástico cinase. O primeiro inibidor de ALK, crizotinib, é agora considerado a primeira geração de medicamentos nesta classe. Crizotinib trabalha na ALK e também nas vias ROS1 e MET. Nos primeiros testes, os cientistas descobriram que este medicamento inibiu a via ALK e que esta via pode ser um bom alvo para medicamentos anti-cancro. Alguns (não todos) doentes com cancro do pulmão de células não pequenas apresentam uma mutação no sistema genético ALK.a segunda geração de inibidores da ALK incluem ceritinib, alectinib e brigatinib. Outros medicamentos estão em desenvolvimento e lorlatinib foi dado o status de medicamento órfão pela FDA, os medicamentos trabalham em células que têm “rearranjos cromossômicos” de ALK.estas são uma forma de terapia personalizada. O médico pode pedir um teste do tecido da biópsia removido do câncer. Se indicar que as células malignas têm a mutação ALK (dizem ser ALK-positivo), pensa-se que estes inibidores são uma boa forma potencial de tratamento.

inibidores da BTK

a tirosina quinase de Bruton (BTK) é crítica no desenvolvimento de certas células sanguíneas (mastócitos e células B). Três drogas que inibem esta proteína tem sido aprovado para o tratamento do câncer:

Acalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

FLT3 inibidores

os Gatos podem obter um câncer chamado Felino McDonough de Kaposi e foi quando a estudar este que os cientistas identificaram um oncogene – o que ocorre em seres humanos também – que está associado com a desregulação de um tipo de receptor de tirosina quinase. Este fms-like tirosine kinase 3 (FLT3) desempenha um papel fundamental na criação de novas células sanguíneas e, portanto, é de interesse para os pesquisadores que procuram leucemia. Compostos chamados FLT3 inhbitors foram desenvolvidos. Tal como outros inibidores da tirosina cinase, ligam-se ao local de ligação ATP da cinase e impedem a fosforilização da proteína.apenas dois inibidores da FLT3 estão no mercado. Midostaurin é aprovado para leucemia mielóide aguda, mas o rótulo diz que a LMA deve ser FLT3-positivo. Por outras palavras, uma análise das células sanguíneas malignas deve mostrar uma mutação do gene FLT3. Mas isso ainda é um grande número de pacientes em potencial porque 30 por cento dos casos de LMA testam positivo para esta mutação. Gilteritinib foi aprovado em 2018, também para leucemia.o Quizartinib inibidor da FLT foi designado para o estado de avanço pela FDA em agosto de 2017, com base em alguns bons resultados. Este é um sinal positivo para a aprovação final da droga um dia. O Crenolanib é outro inibidor FLT3 de segunda geração, sob investigação. Espera-se que estas novas drogas sejam menos tóxicas do que a primeira geração da classe de drogas.

Sorafenib também mostra alguma inibição do FLT3, embora não estamos incluí-lo nesta classe para os propósitos deste site.os inibidores da JAK Janus Kinases são uma forma de tirosina cinase. Quando descobertos, eles receberam o nome JAK para “just another kinase”, mas estes foram mais tarde renomeados para o deus romano Janus. Vários medicamentos têm sido desenvolvidos para bloquear JAK; apenas um, Ruxolitinib, é usado para pacientes com câncer<

Serina e treonina quinase inibidores

Serina e treonina cinases alvo de serina e treonina resíduos no DNA, e há medicamentos que inibem as enzimas, também. Alguns alvos que os químicos medicinais perseguem incluem map kinases, ERK, stress-activated JNK, e p38 kinases. Uma subclasse interessante é aurora cinases, que são importantes na reprodução celular (elas são centrais para mitose e meiose. As Aurora cinases são sobreexpressas em algumas formas de câncer, especialmente leucemia, e várias dezenas de drogas em desenvolvimento visam-los.

inibidores de BRAF

BRAF é um gene que codifica a criação de algumas enzimas do fator de crescimento – as enzimas são parte do sistema que diz às células como diferenciar, onde ir e quando morrer. Se o gene BRAF sofrer mutações, pode resultar em cancro. (BRAF é um “oncogene”. Os cientistas estimam que 5 a 10 por cento dos cancros humanos envolvem um gene BRAF mutante. Mutações BRAF parecem estar presentes em metade dos cancros da tiróide melanoma e papilar, 3 por cento dos adenocarcinomas pulmonares e 10 por cento dos cancros colorectais. Eles também ocorrem em leucemia e cancros cerebrais. O BRAF faz parte do grupo de cinases ativado pelo mitogénio (MAP).os medicamentos classificados como inibidores do BRAF-ou inibidores do B – Raf-afectam as enzimas produzidas pelo gene modificado do BRAF. A análise do tecido da biopsia pode dizer se um caso tem esta mutação. Em caso afirmativo, o cancro é candidato ao tratamento com inibidores de BRAF. Os doentes a quem são administrados inibidores do BRAF recebem também um inibidor da MEK.os inibidores da quinase dependentes da ciclina

as cinases dependentes da ciclina são outro tipo de proteínas envolvidas no ciclo celular. Existem 21 enzimas nesta classe e eles são nomeados sequencialmente-CDK-1, CDK-2, etc.os compostos que inibem estas enzimas estão sob investigação para o uso como tratamento do cancro. Alguns medicamentos são específicos na determinação de determinadas enzimas, por exemplo inibidores CDK-4, enquanto outros são considerados inibidores multi-CDK.

Quando uma célula começa a reproduzir-se, é CDK4 e CDK6 que fazem parte da cascata bioquímica que inicia esse ciclo. Os CDKs também estão envolvidos na transição da fase G1 para M (CDK-2) e da fase G2 para S.(CDK-1).os cientistas desenvolveram mais de 30 inibidores CDK; esta é uma das áreas mais quentes da química medicinal. Estão a ser investigados para o tratamento do cancro e de outras doenças, incluindo a doença de Cushing e a fibrose quística. Três foram aprovados pela FDA para o tratamento do cancro.

Abemaciclib (Verzenio) inibe a CDK-4 e CDK-6

Palbociclib (Ibrance) inibe a CDK-4 e CDK-6

Ribociclib (Kisqali) inibe a CDK-4 e CDK-6

Seliciclib foi testado para o tratamento de câncer, mas que a linha de pesquisa terminou.

Outros Inibidores de Quinase

inibidores de MEK

Uma classe de enzimas é o curiosamente chamado de agente mitogénico-activated protein kinase kinase (o duplo uso “quinase” não é um erro, estes são referidos como MAP2K, MEK, MAPKK.) These catalyze phosphorylation of mitogen-activated protein kinase (MAPK). A via MAPK é uma cadeia de reações que transmitem sinais da superfície da célula para o núcleo, e é importante na forma como o corpo determina quais proteínas fazer e quando as células devem se dividir. A via MAPK é “desregulada” em cerca de 50% dos cancros humanos. Os cientistas desenvolveram medicamentos para inibir estas enzimas e, portanto, para retardar a multiplicação de células malignas.

Cobimetinib

Trametinib

inibidores da tropomiosina quinase

apenas um inibidor da tropomiosina cinase foi aprovado pela FDA: Larotrectinib. Mutações nos genes para esta cinase são mais frequentemente encontradas em cancros relativamente raros,mas uma estimativa é que 5000 casos diagnosticados por ano abrigam fusões de receptores de tropomiosina cinase.

discriminação dos tipos de inibidores da cinase

vantagens dos inibidores da cinase

os cientistas estão interessados em inibidores da cinase porque eles vão mais precisamente após células cancerígenas do que métodos de quimioterapia mais antigos. Todos os medicamentos de quimioterapia procuram parar a divisão celular e o crescimento. Uma fraqueza inerente nas células cancerosas é que uma falha dos mecanismos para reparar o DNA danificado ou alterado de forma eficaz.

A destruição de células saudáveis é um dos principais problemas com os tratamentos tradicionais de quimioterapia. Os inibidores da quinase, no entanto, são visados e actuam sobre vias que têm corrido mal no cancro específico. Esta especificidade resulta em menos efeitos secundários e menos tempo no hospital para o paciente. Em muitos casos, é possível visualizar biópsias de tumor para ver se o câncer de um determinado paciente tem uma mutação que pode ser alvo pela droga.

hoje em dia os inibidores da quinase são frequentemente utilizados como parte de um regime de quimioterapia combinada, mas os observadores esperam que os clínicos possam eventualmente usar inibidores da quinase sem medicamentos convencionais de quimioterapia. Como as células malignas crescem rapidamente e consomem uma boa quantidade de energia, os cientistas investigaram se o jejum intermitente pelo paciente poderia controlar o crescimento do câncer. Alguns trabalhos científicos mostram que o jejum e a administração de inibidores da quinase podem ser tão eficazes como a quimioterapia convencional sem efeitos secundários graves.de acordo com um artigo publicado no final de 2018, os inibidores da cinase representam um quarto dos esforços de investigação e desenvolvimento da indústria farmacêutica.

administração Oral

muitos inibidores da quinase são tomados por via oral. A administração Oral abre a possibilidade de uma potencial falha no dimensionamento da dose, uma vez que os modelos farmacodinâmicos são construídos com base no pressuposto de determinadas taxas de captação no sistema digestivo do doente. Se o doente tomar um inibidor da bomba de antiácidos ou de protões, a adsorção do inibidor da quinase nos intestinos pode ser reduzida. Além disso, se o doente ou o prestador de cuidados quebrar a pílula antes de a engolir, a taxa de adsorção pode ser superior ao que o modelo farmacodinâmico assume. Para algumas drogas isso não importa, mas os comprimidos são formulados com a suposição de que serão engolidos inteiros.outros inibidores