Hipótese de Pesquisa e Objetivos: O objetivo final desta pesquisa é determinar se o início de tratamento com amitriptilina pode prevenir o desenvolvimento de dor de cabeça crônica após a TBI. Esta proposta é para trabalho preliminar que dará alguma indicação do efeito da amitriptilina e fornecer informações necessárias para projetar um estudo definitivo da eficácia da amitriptilina para a prevenção da dor de cabeça pós-traumática crônica.

Objetivo Específico 1 é a realização de um dois-braço estudo open-label para examinar o efeito do tratamento preventivo com amitriptilina a frequência e a gravidade da dor de cabeça depois leve a TBI em comparação ao observado em nosso estudo observacional sobre a história natural da dor de cabeça depois leve a TBI.

O objectivo específico 2 é recolher os dados necessários para a concepção de um estudo de fase III, incluindo uma estimativa do tamanho do efeito, a variabilidade do número de dias de cefaleias nos doentes com TBI ligeiro, e determinar uma data de início desejável para o tratamento preventivo (por exemplo:, semana 1 ou mês 1 após lesão).

O objectivo específico 3 é examinar a viabilidade do uso diário de cefaleias em indivíduos com TBI ligeira.

O objectivo específico 4 é estabelecer a segurança e tolerabilidade da amitriptilina para a prevenção de cefaleias após TBI ligeira.

hipótese: O tratamento preventivo de cefaleias precoces com amitriptilina após a TBI ligeira resulta em diminuição da prevalência de cefaleias recorrentes (percentagem de participantes com pelo menos 1 dor de cabeça/semana) e dores de cabeça graves (percentagem de participantes com dores de cabeça com uma dor média de 5 ou mais) aos três meses, em comparação com a frequência e gravidade da dor de cabeça nos que foram seguidos no estudo de história natural que receberam cuidados habituais.

data Collection and Measures: Data collection will occur at enrollment, at each clinic visit, and at Day 180. Um examinador cego para a atribuição de grupo irá administrar todas as medidas na visita clínica 1 como a cognição será comparada entre os grupos naquele momento; outros pontos de avaliação serão unblinded.

resultado primário medida: frequência e gravidade das cefaleias aos 90 dias após o início do estudo.

medidas secundárias: As medidas secundárias são o breve inventário de dor, escala de dor analógica, locais de dor, teste de Impacto Da Dor de cabeça-6 (HIT-6), Índice de gravidade da insónia (ISI), questionário de saúde do doente-9 (PHQ-9), perturbação de ansiedade geral – 7 escala de itens (GAD-7), Teste de identificação de distúrbios do consumo de álcool (auditoria-C), questionário de sintomas pós-concussão de Rivermead (RPQ), EuroQol, Inquérito de saúde Short Form-12® (SF-12) e satisfação com a escala de vida. Serão feitas perguntas sobre o uso de cafeína e o uso de drogas que irão modelar as questões de auditoria. Medidas adicionais serão obtidas no início para caracterizar o tipo de lesão e gravidade, uso de medicação, e distúrbios acompanhantes.

Headache Diary: the subject will be asked to fill out a headache diary every day during the study to rate the frequency and severity of headache as well as some simple headache characterization.

matricula e aleatorização: o consentimento informado será obtido do Participante conforme aprovado pela Divisão de assuntos humanos da Universidade de Washington. Assuntos serão randomizados em dois grupos (Grupo 1: início precoce versus Grupo 2: início atrasado) usando um computadorizada de uma escolha aleatória, estratificada em dor de cabeça de severidade (gravidade média de <4 vs. >5).

Administração de medicação e ajustes de dosagem: o medicamento do estudo, amitriptilina, será dispensado em recipientes de medicação claramente marcados com a dose e as instruções a tomar ao deitar diariamente (recipientes separados para 10 mg, 25 mg e 50 mg). Uma vez aleatorizados, os participantes do Grupo 1 serão iniciados em uma cápsula de 10 mg cada noite. A dose será ajustada para cima até 25 mg por dia durante a semana 2 até um máximo de 50 mg por dia na semana 3. Os participantes do grupo 2 serão avaliados na visita clínica 1 (dia 30) para dores de cabeça atuais. Se o participante tiver continuado a ter dores de cabeça (novas ou piores que pré-lesões), terá o mesmo horário de rampa-up quando o medicamento de estudo for iniciado no dia 30. Aqueles no grupo 2 que não têm dores de cabeça no dia 30 serão seguidos por telefone e com diários de dor de cabeça durante todo o estudo, incluindo resultados. Se os efeitos secundários percebidos do medicamento em estudo são intoleráveis A qualquer momento durante o estudo, os sujeitos serão convidados a diminuir a dosagem para meio comprimido até que uma nova prescrição chegue. Se os efeitos secundários permanecerem intoleráveis após 3 dias com a dose mais baixa, esse indivíduo será interrompido do medicamento em estudo, mas seguido no estudo. Independentemente da dose, o calendário das visitas e dos testes continuará. Os participantes serão autorizados a usar medicamentos de resgate conforme necessário para a dor de cabeça.

conformidade: cada dose será num recipiente de comprimidos separado e claramente marcado. A conformidade será avaliada durante as chamadas telefónicas semanais de acompanhamento e nas visitas clínicas de acompanhamento. Contagens de comprimidos serão realizadas em cada visita. A conformidade adequada será considerada 80% de consumo de medicação.

calendário de visitas: visita hospitalar de base. As medidas administradas incluem uma forma de história médica interina (diagnósticos, medicamentos atuais), levantamento de dor de cabeça, medidas de dor, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ, e SF-12. Após a conclusão das avaliações de base, o Assistente de investigação instruirá o participante na utilização de um diário diário de dor de cabeça. O Assistente de pesquisa irá distribuir a droga de estudo rotulada para cada participante do Grupo 1 e instruirá sobre o uso. Os participantes receberão um esquema para aumentar a dose semanalmente. Os sujeitos serão convidados a manter os seus recipientes de comprimidos para se entregarem na próxima visita clínica.

chamadas telefónicas de acompanhamento 1-9 (entre visitas clínicas). O Assistente de pesquisa entrará em contato com o participante semanalmente (chamadas de acompanhamento telefônico 1, 2, 3) após a inscrição para verificar a conclusão do diário de dor de cabeça e para confirmar a frequência e gravidade das dores de cabeça durante a semana anterior, o uso de drogas de estudo e o uso de medicamentos de resgate. No caso de efeitos adversos incómodos para o doente (por exemplo, sedação ligeira, boca seca, obstipação), a dose será diminuída em um nível posológico ou em ½ comprimido por dia.

visita clínica 1 (dia 30). Para todos os participantes nesta visita, serão obtidos sinais vitais. Containers de drogas serão coletados do Grupo 1 e diários de dor de cabeça serão coletados de todos os indivíduos. As medidas administradas nesta visita incluirão um formulário de história médica interina (novos diagnósticos, alterações nos medicamentos), levantamento de dor de cabeça, medidas de dor, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ,e SF-12. Os testes neuropsicológicos serão feitos apenas nesta visita. Para o Grupo 1, se a dose foi diminuída secundária a acontecimentos adversos menores no período transitório, um dos médicos do estudo reunir-se-á com o participante para decidir se deve manter uma dose mais baixa ou realizar um segundo ensaio de regresso a uma dose mais elevada do fármaco em estudo. O segundo mês de fornecimento de drogas de estudo será dispensada nesta visita. Para os participantes do Grupo 2 com dor de cabeça, medicamentos para o primeiro mês de tratamento será distribuído juntamente com um cronograma de rampa-up.

Clinic Visit 2 (dia 60). Sinais vitais serão obtidos. Contêineres de drogas e diários de dor de cabeça serão coletados de todos os sujeitos. As medidas administradas nesta visita incluirão um formulário de história médica interina (novos diagnósticos, alterações nos medicamentos), levantamento de dor de cabeça, medidas de dor, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ, e SF-12. Se a dose foi diminuída secundária a acontecimentos adversos menores no período transitório, um dos médicos do estudo reunir-se-á com o participante para decidir se mantém uma dose mais baixa ou se tem um segundo ensaio de retorno a uma dose mais elevada do fármaco em estudo. O último mês de fornecimento de drogas de estudo será dispensada nesta visita.

Clinic Visit 3 (dia 90). Esta será a última visita para os sujeitos. Sinais vitais serão obtidos. Contêineres de drogas e diários de dor de cabeça serão coletados de todos os sujeitos. As medidas administradas nesta visita incluirão um formulário de história médica interina (novos diagnósticos, alterações nos medicamentos), levantamento de dor de cabeça, medidas de dor, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ,e SF-12.

telefonema de acompanhamento 10. O Assistente de pesquisa chamará o sujeito no dia 180 para administrar a pesquisa de dor de cabeça (que inclui o HIT-6) e registrar apenas os medicamentos atuais.

Assunto da Retirada: Disciplinas pode ser descontinuado a partir do estudo de drogas em seu pedido ou se o sujeito experimenta um efeito adverso suficiente para justificar a retirada do medicamento em estudo, No caso de interrupção, a razão para a retirada será gravado e o assunto será solicitado a continuar a monitorar suas dores de cabeça com o uso do diário de dor de cabeça.

Data Analysis Study Sample Size and Rationale: In a recent observational study, the investigators observed that of people with new or worse headaches at baseline assessment after mild TBI, 35% had 1 or more headaches per week at 3 months and a similar fraction had average headache severity of 6 or more on a 0 (no pain) to 10 (worst pain imaginable) scale. Os dois pontos finais do estudo são: 1) redução na percentagem de pessoas com dores de cabeça de base que tem uma ou mais dores de cabeça por semana aos 3 meses; e 2) a redução na percentagem de pessoas com dores de cabeça de base que apresentam uma gravidade de dor de cabeça de 6 ou mais numa escala de 0 a 10 aos 3 meses. Será necessário que 65 casos sejam seguidos até 3 meses, a fim de ter 80% de poder para rejeitar a hipótese nula de uma taxa de dor de cabeça de 35% se amitriptilina tomada como um rendimento preventivo 21% dos indivíduos com 1 ou mais dores de cabeça por semana (uma redução de 40% na porcentagem de pessoas com dores de cabeça freqüentes a 3 meses). Números semelhantes são necessários para confirmar uma redução semelhante na porcentagem de participantes com dores de cabeça graves (dor média de 6 ou maior). Estes são baseados em um nível de significância unilateral de 0,05. Permitindo até 10% de atrito (7 temas), os investigadores recrutarão e aleatorarão 72 participantes. Com base no estudo de História natural anterior, os investigadores esperam que cerca de 104 casos por ano tenham dores de cabeça novas ou piores na avaliação inicial. Os investigadores esperam que 60% cumpram os critérios de elegibilidade e 60% dos que consentem em participar, resultando em 37 casos por ano para aleatorizar.

Aim 1. A análise primária da intenção de tratar irá determinar a proporção de participantes com dores de cabeça frequentes (1 ou mais por semana) ou graves (com dor média de 6 ou mais dores de cabeça) combinando ambos os braços aos 3 meses. Cada uma destas proporções será comparada com a taxa de cada um registrado em nosso estudo observacional usando uma aproximação normal ao binomial (teste Qui-quadrado unilateral). No estudo observacional anterior, os investigadores observaram 35% com pelo menos 1 cefaleia por semana e 36% com dores de cabeça com dor média de pelo menos 6 numa escala de 0 a 10. Será utilizado um nível de significância unilateral de 0,05. Os investigadores também examinarão a evidência de qualquer benefício diferencial para a amitriptilina iniciada na linha de base ou 1 mês para ajudar a decidir qual a usar para o ensaio de fase III, se este piloto sugere que vale a pena.

Aim 2. Serão utilizadas estatísticas descritivas (meios, desvios-padrão, proporções) para ajudar no planeamento do ensaio de fase II.

Aim 3 (viabilidade do uso de um diário de dor de cabeça). Isso será resolvido examinando o número de participantes que não usam seu diário em tudo, têm mais de 10% de dados em falta, ou que relatam valores diferentes nas chamadas telefônicas do que é mostrado na agenda. Diferentes modos de completar o diário (Papel, telefone inteligente ou aplicação web) serão estudados para ver se algum é mais fácil de usar para esta população.

Aim 4. Serão utilizadas estatísticas descritivas para resumir a ocorrência de acontecimentos adversos. Os investigadores estimarão o impacto da amitriptilina na cognição comparando o desempenho neuropsicológico em 1 mês dos que iniciaram a droga na linha de base com os que iniciam a droga após a avaliação de 1 mês. A diferença média em cada teste será calculada com um intervalo de confiança de 95%.