mutações hereditárias raras no gene TP53 podem deixar as pessoas em maior risco de desenvolver múltiplos tipos de cancro ao longo das suas vidas.

Now, a team led by researchers in the Basser Center for BRCA at the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania details the potential implications of a lower risk TP53 mutation, including an association with a specific type of Li-Fraumeni syndrome( LFS), an inherited predisposition to a wide range of cancers.os cientistas publicaram suas descobertas: “uma rara mutação TP53 predominante em judeus Ashkenazi confere risco de múltiplos cancros”, na pesquisa de câncer.mutações germinativas na TP53 causam uma rara síndrome do cancro de alta penetração, síndrome de Li-Fraumeni (LFS). Aqui nós identificamos uma rara mutação missense do domínio de tetramerização TP53, C. 1000G>C;p.G334R, em uma família com múltiplos cancros LFS-spectrum. Vinte c adicionais.1000G>C probands e c.1000G>Um proband foram identificados e disponíveis tumores mostrou comportamento bialélico somáticas inativação do TP53. A maioria das famílias eram de ascendência judaica Ashkenazi, e o alelo TP53 C. 1000G>C foi encontrado em um haplótipo comumente herdado do cromossomo 17p13.1″, escreveram os investigadores.a transfecção transitória do alelo P.G334R conferiu um ligeiro defeito nos ensaios de supressão de colónias. Lymphoblastoid linhas de células a partir do índice de família, em comparação com o TP53 linhas normais mostraram que, embora o clássico p53 gene alvo de ativação foi mantida, um subconjunto da p53 genes alvo (incluindo PCLO, PLTP, PLXNB3, e LCN15) mostrou defeituosa transativação quando tratados com Nutlin-3a. Análise estrutural demonstrado instabilidade térmica do G334R mutante tetramer, e o G334R proteína mutada mostraram aumento da preponderância do mutante conformação. A análise de casos clínicos em comparação com as coortes clássicas da LFS demonstrou taxas semelhantes de tumores adrenocorticais pediátricos e outros cancros Componentes da LFS, mas esta última em idades significativamente mais tardias de início.

“Nossos dados mostram que o TP53 c.1000G>C;p.G334R é encontrada predominantemente no Asquenaze indivíduos, provoca um leve defeito na função de p53, e leva-o para baixo a penetrância Li Fraumeni Síndrome.”

nenhuma terapia visa a via p53

quando as mutações TP53 são herdadas, elas causam LFS, uma doença que deixa as pessoas com 90% de chance de desenvolver câncer em sua vida. Estes geralmente incluem tecidos moles e sarcomas ósseos, câncer de mama e cérebro, tumores adrenocorticais, e leucemia, e pacientes passam por testes freqüentes começando como crianças para procurar sinais de doença, dado o alto risco de Câncer infantil que continua ao longo de suas vidas. Actualmente, não existem terapias que visem a via p53.

“devido à grande variedade de tipos de doenças associadas a mutações TP53 hereditárias e à idade precoce dos diagnósticos de cancro, O rastreio do cancro é excepcionalmente agressivo. No entanto, nós ainda não sabemos se todas as mutações exigem o mesmo nível elevado de triagem”, disse o autor sênior do estudo Kara N. Maxwell, MD, PhD, professor assistente de hematologia-oncologia e genética da Perelman School of Medicine, da Universidade da Pensilvânia e um membro da Abramson Centro de Câncer e o Basser Centro de BRCA.

” é, portanto, fundamental estudar as especificidades das mutações individuais TP53 para que possamos entender como melhor visualizar pessoas que carregam mutações de menor risco.os co-primeiros autores do estudo são Jacquelyn Powers, uma conselheira genética no centro Basser da BRCA, e Emilia Modolo Pinto, PhD, uma cientista associada no Hospital de pesquisa Infantil St.Jude.para este estudo, pesquisadores sequenciaram geneticamente vários membros de oito famílias diferentes, então combinaram esses dados em uma coorte de estudo, juntamente com dados de portadores de duas coortes de testes genéticos. Eles descobriram que esta mutação recentemente identificada confere um risco de Câncer infantil em algumas famílias, mas apenas câncer de início posterior em outras, e provavelmente com um risco inferior a 90% ao longo da vida.a equipe de St. Jude, bem como pesquisadores do Instituto Wistar, são críticos para a próxima etapa da pesquisa, observou Maxwell.a equipa de St. Jude modelou a mutação TP53 para tentar descobrir o efeito que teve na estrutura da proteína. Além disso, trabalhando em estreita colaboração com a equipe Penn, o St. A equipe Jude também determinou que existe um conjunto herdado de material genético compartilhado entre as pessoas que têm esta mutação, sugerindo que é o que é chamado de mutação dos fundadores—uma mutação que segue dentro de uma etnia. Neste caso, essa etnia é a população judaica Ashkenazi.”usando o mesmo modelo que nos levou a determinar uma mutação de fundadores generalizada em indivíduos brasileiros, determinamos este novo na população judaica Ashkenazi”, disse Pinto.

uma equipa do Instituto Wistar estudou as consequências da nova mutação na função da proteína p53 nas células e mostrou que afecta os níveis de expressão de múltiplos genes-alvo p53, sugerindo que isto pode desempenhar um papel na transformação e formação de cancro.

“Ao identificar e compreender esta Ashkenazi variante do gene p53, nosso objetivo é ajudar as pessoas que têm variantes genéticas deste gene crítico para compreender melhor o seu risco de câncer, e, eventualmente, para auxiliar o desenvolvimento de novos tratamentos específicos que vai reduzir a carga de câncer nessa população”, disse Maureen E. Murphy, PhD, Ira Brind o professor e o programa líder dos molecular & celular oncogênese programa da Wistar Centro de tratamento de Câncer.

os resultados levantam questões sobre como examinar adequadamente os doentes para esta mutação e se o processo padrão de varreduras de corpo inteiro para os doentes com IFT deve ser modificado para este grupo, uma vez que o seu perfil de risco é diferente do dos doentes com IFT clássico.Maxwell e sua equipe fazem parte de um grupo trabalhando no desenvolvimento de técnicas de Biopsia líquida para melhorar a detecção. Dizem que esperam que este estudo ajude a informar o futuro trabalho da Biopsia Líquida.