PONTOS-CHAVE

• O prognóstico para pacientes com mCRPC tem melhorado nos últimos anos, devido à introdução de novos agentes.r• * a sequência ideal de administração destes agentes terapêuticos permanece como um alvo em movimento e não está bem estabelecida. As decisões são geralmente tomadas de acordo com as condições clínicas e as características da doença dos doentes, o perfil de segurança e a disponibilidade de novos medicamentos.
• recentemente, o cabazitaxel melhorou os resultados na configuração da terceira linha após o docetaxel e uma ARTA. Olaparib é uma opção adicional para o tratamento de segunda e terceira linha em aqueles com alterações no BRCA1, BRCA2 e ATM.
• compreender os mecanismos de resistência Pode fornecer uma justificação para sugerir estratégias específicas.r• * um subconjunto de doentes pode beneficiar de terapias molecularmente orientadas, o que destaca a importância do teste genómico no ambiente resistente à castração.* imunoterapia pode proporcionar benefício a alguns subconjuntos de pacientes, tais como aqueles com tumores MSI-altos. Estão em curso estudos relativos à terapêutica combinada com inibidores do ponto de controlo imunológico.

Caso

A 69 anos, com história pregressa de câncer de próstata metastático tratados com terapia de privação de andrógeno (ADT) com o leuprolide para 18 meses apresentados com novas dores lombares e um antigénio específico da próstata (PSA) o nível que o aumento de um mínimo de 3 ng/mL 75 ng/mL, com adequada supressão de testosterona. Uma tomografia computadorizada (TC) e uma tomografia óssea mostraram novas lesões ósseas, sem envolvimento visceral. Assim, foi feito o diagnóstico de carcinoma da próstata resistente à castração (PCCR) e iniciou o tratamento com docetaxel e ácido zoledrónico com benefício clínico e tolerância adequada. A avaliação da resposta após 6 ciclos mostrou que o nível de APS diminuiu para 7 ng/mL e que houve uma doença estável na imagiologia. no entanto, após 9 ciclos de docetaxel, o doente queixou-se de dor na anca esquerda e na coluna lombar. A cintigrafia óssea confirmou novas metástases ósseas no osso ilíaco esquerdo. Neste momento, o seu nível de PSA era de 63 ng / mL. Ele recebeu radioterapia paliativa para a pélvis esquerda e começou a abiraterona com prednisona. Teve melhoria sintomática e uma resposta bioquímica com um nível de PSA de 10 ng/mL. seis meses depois, a progressão da doença foi documentada com um nível de PSA de 262 ng/mL, um aumento no número de lesões ósseas e novos nódulos subpleurais metastáticos bilaterais (Figura 1).qual é a melhor opção de tratamento para este doente?
A. enzalutamida
B. Docetaxel recallenge
C. Cabazitaxel
D. Radium-223
E. Sipuleucel-T

resposta correcta:

C. O Cabazitaxel melhora os resultados clínicos em doentes com CRPC metastáticos (mCRPC) previamente tratados com docetaxel e com um agente direccionado para os receptores androgénios (ARTA).

Discussão

o câncer de Próstata é a segunda neoplasia mais frequente em homens e a quinta causa de morte por câncer em todo o mundo, com uma estimativa de mais de 1,2 milhões de casos novos e mais de 350.000 mortes em 2018.1 Nos Estados Unidos, o câncer de próstata é o câncer mais comum, composto por 21% dos novos casos de câncer, e a segunda causa de morte por câncer, com mais de 30.000 mortes anuais projetados para 2020.2

ADT com a orquiectomia bilateral ou um luteinizante do hormônio liberador de hormônio do agonista ou antagonista tem sido a espinha dorsal do tratamento de metástases castração-naÃve câncer de próstata desde a década de 1940.3 A adição de docetaxel ou um andrógeno reitor-segmentação do agente (ARTA), tais como abiraterone ou enzalutamide, a ADT tem se tornado um padrão de tratamento para estes pacientes, com base em dados do estudo randomizado fase III dos ensaios mostrando a superioridade do combinado do tratamento sobre ADT só em termos de sobrevida global (sg) e sobrevivência livre de progressão (PFS).4-6 doentes seleccionados com doença de baixo volume também podem beneficiar do tratamento local com radiação para o tumor primário.7

apesar das elevadas taxas de resposta, praticamente todos os doentes progridem para a CRPC num tempo médio de 2 anos após o diagnóstico.Nos últimos anos, vários agentes demonstraram uma melhoria dos resultados clínicos neste contexto: docetaxel, 8 cabazitaxel,9 abiraterona,10,11 enzalutamida,12,13 sipuleucel-T, 14 e rádio-223.15 Estes agentes podem ser administrados para melhorar a sobrevivência, mas a determinar a melhor estratégia de seqüenciamento é muitas vezes um desafio, por causa da escassez de direto, prospectivo, randomizado comparações e o movimento de muitos desses agentes para uso em estados anteriores da doença, e a resistência cruzada entre os agentes.

o Seqüenciamento de estratégias (mCRPC) são influenciados pela escolha do tratamento de primeira linha que, na ausência de head-to-head comparações de ARTAs e docetaxel, baseia-se frequentemente em características clínicas do paciente (por exemplo, doença de apresentação , estado funcional, site de metástases , a duração da resposta ao tratamento anterior, presença de comorbidades importantes, perfil de toxicidade da droga, potenciais interacções, custo, disponibilidade e preferências do paciente).16

em doentes que progridem após o tratamento com docetaxel de primeira linha, vários fármacos demonstraram melhoria do sistema operatório. No ensaio Trópico, o cabazitaxel demonstrou um SO de 15 meses e um PFS de 2, 8 meses.A abiraterona foi associada a um SO de 14, 8 meses e a uma PFS de 5, 6 meses no ensaio COU-AA-301.No ensaio AFFIRM, a enzalutamida apresentou um SO de 18, 4 meses e um PFS de 8, 3 meses.12 estes agentes não foram comparados cabeça a cabeça, de modo que a superioridade uns sobre os outros não pode ser concluída. A escolha da terapia é geralmente feita em uma base individual e experiência médica.

a actividade de um agente hormonal subsequente na mCRPC é limitada após falência a uma ARTA de primeira linha. Um estudo prospectivo de fase II no Canadá comparou a enzalutamida após progressão da abiraterona e a sequência inversa. Em doentes que receberam enzalutamida de segunda linha após a abiraterona, o tempo mediano até à progressão da PSA foi de 3, 5 meses comparativamente a 1, 7 meses nos doentes que receberam abiraterona de segunda linha após a enzalutamida (HR, 0, 66; P = .23).A mediana dos tempos até à progressão da ASC foi inferior aos 10, 2 meses registados em doentes tratados com abiraterona após docetaxel no ensaio COU-AA-301.10

Uma análise post hoc do COU-AA-302 julgamento, em que os pacientes receberam abiraterone na primeira linha, o PFS foi de menos de 4 meses para aqueles que dado outro ARTA na segunda linha,18, em comparação com 7,6 meses em os que receberam docetaxel na segunda linha.Em outra coorte retrospectiva de 546 pacientes norte-americanos que progrediram após a terapia de primeira linha com um ARTA, 340 receberam outro ARTA e 206 receberam um taxano como terapia de segunda linha. A análise mostrou que a taxa geral de resposta (ORR) foi maior no grupo, que recebeu quimioterapia em comparação com o grupo deu uma ARTA (44% vs 24%), mas não houve diferença na OS (RH, 0.90).Por conseguinte, a resposta a (enzalutamida) pode não ser a melhor opção possível para este doente, uma vez que a abiraterona foi o tratamento prévio que recebeu.estes resultados sugerem que o uso sequencial de ARTAs pode levar a uma falta de resposta devido ao risco de resistência cruzada, enquanto o docetaxel permanece activo, embora inferior ao utilizado na primeira linha. Foi também descrito o retratamento com docetaxel após utilização na primeira linha. Análises retrospectivas sugerem que a eficácia de uma nova injecção está associada ao intervalo entre o último ciclo de quimioterapia e progressão com base em docetaxel de primeira linha. Algumas séries relatam um benefício PFS com um intervalo sem tratamento com duração superior a 3 meses 21,22; outros investigadores sugerem que o benefício clínico é reservado para aqueles com um intervalo sem tratamento com duração superior a 6 meses, sem qualquer benefício no SO. Além disso, não existem dados prospectivos, e a resposta B (recallenge docetaxel) poderá ser melhor reservada quando não estiverem disponíveis outros tratamentos.

Na terceira linha de definição, uma análise conjunta, de 13 de estudos retrospectivos, incluindo 1016 pacientes avaliados o melhor tratamento de seqüenciamento de novos agentes (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaxel, e cabazitaxel-ARTA) depois de docetaxel falha; nenhuma dessas estratégias mostrou clara superioridade sobre o outro, mas uma sequência que incluiu o cabazitaxel sugeriu um possível sistema operacional vantagem.23 Este foi mais tarde confirmado na fase III de CARTÃO de julgamento, que randomizados 255 pacientes com mCRPC que progrediu em menos de 12 meses antes da ARTA, antes ou após o tratamento com docetaxel, para receber cabazitaxel ou outro ARTA (abiraterone ou enzalutamide dependendo do que foi usado anteriormente).A mediana da PFS baseada em Imagens foi de 8 meses com cabazitaxel versus 3, 7 meses com uma ARTA (HR, 0, 54; P ≤.001). A mediana do sistema operacional foi de 13, 6 em comparação com 11 meses, respectivamente (HR, 0, 64; P = .008). O benefício do cabazitaxel manteve-se independentemente da sequência de ARTA e docetaxel. Estes dados prospectivos robustos sugerem que o cabazitaxel é agora a terapêutica de terceira linha preferida após o docetaxel e o 1 ARTA (Tabela 1). Por conseguinte, a resposta C (cabazitaxel) é actualmente a melhor opção para este doente, que sofre de doença progressiva após o docetaxel e a abiraterona.o rádio-223 prolonga o sistema OS nos doentes tratados com quimioterapia (inapto ou que recusam o docetaxel) e nos doentes tratados com docetaxel e é aprovado na mCRPC com metástases ósseas sintomáticas sem envolvimento visceral.15 dado o seu mecanismo de acção, não existe resistência cruzada teórica com taxanos e ARTAs, e pode ser utilizada em qualquer linha em doentes candidatos. A administração concomitante de abiraterona e rádio-223 não é recomendada, uma vez que os dados do ensaio ERA 223 mostraram um risco aumentado de acontecimentos adversos quando ambos os fármacos foram utilizados concomitantemente.26 resposta D (rádio-223) não é apropriado porque o nosso doente tem actualmente doença visceral.

Sipuleucel-T é uma imunoterapia celular activa autóloga que demonstrou melhorar a OS na mCRPC, com um benefício de 4, 1 meses em comparação com o placebo.No entanto, o ensaio de impacto de fase III excluiu doentes com metástases viscerais, pelo que a resposta E (sipuleucel-T) não seria adequada para este doente.um dos pontos-chave do tratamento sequencial é compreender o mecanismo de resistência às terapias. CRPC não é independente de androgênio e continua a confiar na sinalização androgênica.Embora a enzalutamida e a abiraterona representem avanços no tratamento da mCRPC, aproximadamente 20% a 40% dos doentes não têm resposta a estes agentes, e entre aqueles que inicialmente respondem, praticamente todos irão adquirir resistência secundária.

Um dos mecanismos de resistência mais estudados é a presença de variantes da articulação do receptor androgénico (AR-Vs). Antonarakis e al28 demonstraram uma associação entre AR-V 7 (AR-V7) em células tumorais circulantes e mau prognóstico e resistência à enzalutamida e à abiraterona em doentes com CRPC. No entanto, na ausência de ensaios prospectivos concebidos para testar o valor preditivo da expressão AR-V7 ao escolher entre tratamento baseado em taxano e ARTA, a sua detecção tem apenas valor prognóstico.

estudos genômicos identificaram outro potencial motor de resistência em rearranjos ERG que envolvem genes como TMPRSS2, SLC45A3 e NDRG1 que são transcritos por receptores androgênicos.Estes resultados poderão representar potenciais objectivos terapêuticos no futuro.

CRPC é molecularmente heterogêneo, como até 23% das aberrações da via de reparo de DNA do Porto mCRPC, e 8% dos achados da linha germinal do Porto .As alterações de perda de função nos genes de reparação de recombinação homóloga estão associadas a uma resposta à inibição da Poli (ADP-ribose) da polimerase.O ensaio profundo de fase III comparou olaparib versus enzalutamida ou abiraterona em doentes com mCRPC com alterações somáticas em qualquer um dos 15 genes pré-definidos com um papel na reparação da recombinação homóloga cuja doença tinha progredido num ARTA anterior.A PFS radiológica em coorte a (incluiu alterações na BRCA1, BRCA2 e ATM) foi de 7, 3 meses no grupo olaparib versus 3, 5 meses no grupo controlo (HR, 0, 43; P = .O ORR foi de 33% versus 2, 3%. Os resultados de OS são imaturos, mas uma análise interina sugeriu um benefício com olaparib (HR, 0, 64) apesar do cruzamento.

finalmente, a instabilidade de microssatelite – elevada (MSI-alta) e os tumores deficientes de reparo de inadequação (MRD) são encontrados em 2% a 3% dos pacientes com mCRPC.O inibidor do ponto de controlo imunológico pembrolizumab é aprovado para o tratamento de doentes com tumores sólidos que abrigam estes marcadores. Num ensaio prospectivo realizado no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 11 doentes com mCRPC com doença MSI-elevada foram tratados com a proteína 1 (PD-1) da morte celular programada ou com a terapêutica ligando morte celular programada 1(PD-L1). Mais de 50% dos doentes atingiram uma resposta APS e 45% ainda estavam em tratamento até 89 semanas.Em doentes sem características MSI-elevadas ou MRD, as respostas ao pembrolizumab são mais modestas. No ensaio KEYNOTE-199 de fase II que envolveu doentes com mCRPC com progressão após docetaxel e pelo menos 1 terapêutica endócrina orientada, a ORR foi de 5% em doentes PD-L1 positivos e de 3% em doentes PD-L1 negativos. Entre um terceiro grupo de doentes com doença predominante no osso, independentemente do estado PD-L1, 22% atingiram o controlo da doença.O Pembrolizumab está também a ser estudado em associação com outras terapêuticas. Num relatório preliminar do ensaio principal-365, o pembrolizumab mais olaparib demonstrou uma taxa de resposta PSA de 9%, uma PFS radiográfica de 4 meses e um SO de 14 meses.O potencial de tratamento com radicais moleculares em doentes com mCRPC destaca a importância dos testes genómicos nesta população. O nosso paciente foi aconselhado a ser testado para expandir as opções de tratamento.

resultado deste caso

o doente iniciou o tratamento com cabazitaxel a 25 mg/m2 de 3 em 3 semanas. Actualmente, recebeu 2 ciclos de quimioterapia com toxicidade ligeira (neuropatia periférica de grau 1) e o seu nível de APS diminuiu mais de 50%. Está pendente uma tomografia de controlo e uma tomografia óssea para avaliar a resposta.divulgação financeira: Os autores não têm qualquer interesse financeiro significativo ou qualquer outra relação com o fabricante de qualquer produto ou prestador de qualquer serviço mencionado neste artigo.1. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory. International Agency for Research on Cancer website. http://globocan.iarc.fr. Publicado em 2018. Accessed March 30, 2020.2. American Cancer Society. Cancer Facts& Figures 2020. American Cancer Society website.. www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.documento. Publicado em 2020. Accessed March 30, 2020.3. Huggins C, Hodges CV. Estudos sobre cancro da próstata. I. O efeito da castração, do estrogénio e da injecção de androgénios nas fosfatases séricas no carcinoma metastático da próstata. Cancer Res. 1941;1(4):293-297.4. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Terapia quimioformonal no cancro da próstata com hormonas metastáticas. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056/NEJMoa1503747.5. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al; investigadores de LATITUDE. Abiraterona mais prednisona no cancro da próstata metastático e sensível à castração. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056/NEJMoa1704174.6. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al; ENZAMET Trial Investigators and the Australian and New Zealand Urogenital and Próstata Cancer Trials Group. Enzalutamida com terapêutica de primeira linha padrão no cancro da próstata metastático. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056/NEJMoa1903835.7. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al.; Terapia sistémica para carcinoma da próstata avançado ou metastático: avaliação dos investigadores de eficácia do fármaco (debandada). Radioterapia para o tumor primário para o cancro da próstata metastático recentemente diagnosticado( debandada): um ensaio de Fase 3 controlado aleatoriamente. Lanceta. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016 / S0140-6736(18)32486-3.8. Tannock IF, de Wit R, Berry WR; TAX 327 investigadores. Docetaxel mais prednisona ou mitoxantrona mais prednisona para carcinoma avançado da próstata. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056/NEJMoa040720.9. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

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