Discusión

Metoprolol se considera un sustrato modelo de CYP2D6, ya que esta enzima media entre el 70% y el 80% de su metabolismo y casi toda su α-hidroxilación. En el presente estudio, presentamos cambios en la farmacocinética del metoprolol durante el embarazo. El embarazo mejoró el metabolismo de metoprolol, determinado por aumentos significativos del CL/F de metoprolol, disminuciones correspondientes de la relación metabólica de metoprolol/α-hidroximetoprolol en plasma y recuperación urinaria del fármaco original inalterado. Este estudio es el primero en notificar el metoprolol CL / F en metabolizadores extensos, intermedios y lentos y la relación metabólica de metoprolol CLrenal y metoprolol/α-hidroximetoprolol en plasma y orina durante el embarazo en comparación con el posparto.

Nuestros resultados están de acuerdo con informes anteriores de una mayor actividad de CYP2D6 durante el embarazo.2,3 Nuestro estudio no solo evaluó el embarazo tardío según lo informado por Högstedt et al, sino también en el inicio y la mitad del embarazo. Como era de esperar, el EMs en nuestro estudio mostró aumentos significativos en el CL/F de metoprolol durante la mitad del embarazo (P < .05) y embarazo tardío (P < .05) en comparación con el posparto. Vimos una tendencia similar en el embarazo temprano; sin embargo, el pequeño número de sujetos limitó el poder de esta comparación. En la población no embarazada, se han notificado marcadas diferencias en la farmacocinética de metoprolol al comparar metabolizadores lentos y extensos del CYP2D6.16A un metanálisis reciente de adultos sanos no embarazadas notificó una diferencia de 5,9 veces (P < .001) en metoprolol CL/F entre EMs y SPm.16 La PM en nuestro estudio tuvo un CL/F ajustado por peso en la mitad y el final del embarazo que fue 14 y 19 veces menor, respectivamente, que los valores promedio de EMs durante la mitad y el final del embarazo. La diferencia aparentemente mayor en el CL/F de metoprolol observada entre la EM y la PM en el embarazo refleja la incapacidad del embarazo para modular el CYP2D6 en la PM, mientras que el embarazo reguló al alza el CYP2D6 en el MI y el EMs. La razón de la gran variabilidad dentro del SME no está clara, pero puede sugerir alelos variantes no identificados, la presencia de alelos conocidos que no se probaron en nuestro estudio o la presencia de alguna otra variable contribuyente desconocida.

Históricamente, se pensaba que el CYP2D6 era una enzima no inducible por las vías clásicas de inducción enzimática (como las que involucran el receptor de pregnano × y el receptor de androstano constitutivo).17,18 Sin embargo, se ha sugerido que la disminución de la expresión de la pareja heterodímera pequeña (PSH) puede ser en parte responsable de la inducción del CYP2D6 en el embarazo.En ratones humanizados por CYP2D6, el aumento de los niveles hepáticos de ácido retinoico, un compuesto endógeno que induce la SHP durante el embarazo, produjo una disminución significativa de la expresión de CYP2D6.El metabolismo mejorado de otros sustratos del CYP2D6 durante el embarazo, incluyendo clonidina 20,dextrometorfano 17,fluoxetina 21 y nortriptilina 22,apoya aún más la inducción del CYP2D6. Se encontró que la RM media de norfluoxetina/fluoxetina era un 58% más alta a término (~36-37 semanas de gestación) en comparación con 2 meses después del parto.Otras posibles explicaciones de los cambios en las concentraciones de metoprolol serían los cambios en el flujo sanguíneo, la absorción gastrointestinal y/o la unión a proteínas plasmáticas. Los cambios en el flujo sanguíneo hepático solo deben tener un efecto moderado sobre el AUC de metoprolol intravenoso, ya que el metoprolol es un fármaco con relación de extracción intermedia (RE = 0,5)23 y no debe tener ningún efecto sobre el AUC de metoprolol oral. Con respecto a la absorción, Högstedt et al encontraron una disminución significativa en la biodisponibilidad oral de metoprolol durante el embarazo y una tendencia hacia una mayor recuperación urinaria de metoprolol y sus metabolitos principales (α-hidroximetoprolol, O-demetilmetoprolol y un metabolito ácido).2 Estos datos sugieren que la absorción oral de metoprolol no se ve afectada,sino que aumenta durante el embarazo2, y la disminución de la biodisponibilidad refleja un aumento del metabolismo de primer paso. Del mismo modo, el flujo sanguíneo intestinal puede aumentar durante el embarazo, pero esto sería más probable que resultara en una absorción mejorada y no reducida de metoprolol. En cuanto a la unión a proteínas, Högstedt et al encontraron que la unión a proteínas plasmáticas de metoprolol es baja y comparable durante el embarazo (9%) en comparación con el posparto (11%).2 Por lo tanto, el aumento del metabolismo del CYP2D6 es la explicación más probable para el aumento del CL/F de metoprolol durante el embarazo. Reconocemos que la biodisponibilidad del metoprolol depende de la dosis en sujetos no embarazadas tanto para formulaciones de urgencias como de RI.24,25 Hasta donde sabemos, no hay estudios publicados sobre farmacocinética no lineal con dosis bajas de metoprolol en estado estacionario. La evaluación interna de los sujetos que recibieron la misma dosis durante el embarazo y el posparto (n = 4) demostró que el CL/F de metoprolol fue significativamente mayor en el embarazo que en el posparto (551 ± 195 vs 194 ± 59 L/h, respectivamente; P < .05). La mediana de la dosis para cada fase osciló entre 75 y 100 mg, lo que limitaría el impacto de la no linealidad en la dosificación. Sin embargo, la limitación de nuestro estudio es que los sujetos recibieron dosis variables de metoprolol durante cada fase del estudio porque las dosis se basaron en la necesidad clínica y no se ajustaron para fines de investigación.

En el parto, las concentraciones plasmáticas del cordón umbilical (tanto venosas como arteriales) fueron similares a las concentraciones plasmáticas maternas 1-5 horas después de la administración de la dosis para metoprolol y α-hidroximetoprolol, lo que sugiere un rápido equilibrio entre las 2 circulaciones. Hubo una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas de cordón venoso y plasmáticas maternas tanto para metoprolol como para α-hidroximetoprolol. En un estudio previo, Lindeburg et al informaron que la relación entre las concentraciones de metoprolol en plasma de cordón mixto y en plasma materno era de aproximadamente 1, con correlaciones significativas entre el plasma de cordón mixto de metoprolol y el plasma materno (r = 0,99, P < .001).26

Cinco sujetos fueron tratados con fármacos que se sabe que interactúan con CYP2D6. La fluoxetina es un potente inhibidor del CYP2D6 que, anecdóticamente, ha demostrado producir bradicardia sintomática cuando se administra con metoprolol, posiblemente a través de la inhibición del metabolismo del metoprolol.A la dosis más baja recomendada de fluoxetina, 20 mg/día, el AUC de desipramina (un sustrato del CYP2D6) aumentó un 380%.La sertralina, por otro lado, es un inhibidor de CYP2D6 dependiente de la dosis débil a moderado.14,28 En 2 estudios separados, sujetos sanos no embarazadas con ME a los que se administró una dosis única de metoprolol 100 mg con sertralina 100 mg/día mostraron aumentos significativos en el AUC, en un 48% (n = 16) y en un 67% (n = 7).14 Estos resultados fueron consistentes con estudios anteriores y demostraron un aumento del AUC de los sustratos del CYP2D6 en una media del 18% con sertralina 50 mg/día, el 30% con sertralina 100 mg/día y el 64% con sertralina 150 mg/día.28 Nuestras pacientes recibieron 25-50 mg / día durante el embarazo y 75 mg / día durante el posparto, donde se puede esperar un aumento promedio del AUC de metoprolol del 0% -30%. No hubo cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos ni en las conclusiones de este estudio cuando se eliminaron los sujetos con sertralina. Se ha notificado que la administración concomitante con hidroxicloroquina (400 mg diarios) aumenta significativamente el AUC de metoprolol en un 65% en 6 hombres homocigotos con ME por inhibición del CYP2D615.Actualmente no hay estudios sobre la interacción a dosis bajas con metoprolol. Nuestro sujeto, que tomaba 200 mg diarios de hidroxicloroquina, no participó en el estudio posparto para permitir la comparación. Cuando se eliminó este sujeto del análisis, no se alteraron las conclusiones generales ni el análisis farmacocinético de nuestro estudio.

Los cambios observados en el aclaramiento renal del fármaco durante el embarazo pueden atribuirse a una tasa de filtración glomerular alterada (TFG), secreción tubular activa y/o reabsorción.29 El metoprolol CLrenal fue significativamente mayor al final del embarazo (139 ± 51 ml/min) en comparación con el posparto (92 ± 31 ml/min). Sin embargo, los cambios renales sólo deben tener una influencia menor sobre la semivida de eliminación o el aclaramiento total de metoprolol en el embarazo debido a la baja excreción urinaria del fármaco inalterado (<3%).2 También hemos encontrado una mala correlación entre el aclaramiento renal y el aclaramiento de creatinina. Una posible explicación de la mala correlación es que el metoprolol sufre una reabsorción renal neta, que ocurre a través de un mecanismo desconocido.

La elevación observada del clren -4 meses después del parto) en comparación con la poslactación (6-13 meses después del parto) puede estar asociada con que la función renal no haya vuelto al valor basal a los 4 meses después del parto. La disminución de las concentraciones de prolactina durante los primeros 6 meses después del parto en mujeres en periodo de lactancia puede haber afectado el lento retorno a los valores basales. Las concentraciones de prolactina aumentan inicialmente con la lactancia materna hasta 60 días después del parto, pero luego disminuyen rápidamente entre 12 y 18 meses después del parto.En humanos y ratas, la disminución de la función renal se ha asociado con un aumento de la prolactina, posiblemente por acción directa sobre los receptores renales de prolactina, alteración del flujo plasmático renal y de la TFG, aumento de la secreción de aldosterona y/o interacción renal directa con la vasopresina.31,32 Se necesita más investigación para investigar el mecanismo detrás de un metoprolol CLrenal más alto durante la lactancia.

Nuestros hallazgos indican que el metoprolol está concentrado en la leche materna, como lo demuestra una relación media de AUC leche:plasma de 2,4 ± 0,3. Debido a que el metoprolol es una base débil (pKa 9.7) con baja unión a proteínas plasmáticas y solubilidad lipídica moderada, se puede esperar que el medicamento se transfiera fácilmente a la leche e ionice debido al pH ligeramente más bajo de la leche. Sin embargo, no se puede descartar el proceso de transporte activo de metoprolol. Se necesitan investigaciones futuras para caracterizar los transportadores de metoprolol en el epitelio mamario. Nuestra leche:el cociente de AUC plasmática se encuentra dentro del rango de los notificados previamente (2,0–3,1) en 3 mujeres.33 Las concentraciones de metoprolol en la leche materna fueron en promedio 2,6 veces mayores (n = 3) que en el plasma. Trabajos previos reportaron hallazgos similares, en los que una concentración de metoprolol en un solo punto de tiempo en la leche materna era en promedio 3-3, 5 veces mayor que el plasma materno.2 Sin embargo, la dosis relativa de metoprolol en el lactante (<1,0% de la dosis ajustada por peso de la madre) a través de la leche materna es suficientemente baja, por lo que es poco probable que la exposición sea clínicamente significativa para los lactantes.

Se espera que el metabolismo mejorado del metoprolol en sujetos con ME y MI durante el embarazo dé lugar a una disminución de la actividad farmacológica, ya que el α-hidroximetoprolol es sólo una décima parte tan potente como el metoprolol en la actividad bloqueadora de los receptores β-adrenérgicos.De hecho, las observaciones clínicas indican que, sin ajuste de dosis, la eficacia del metoprolol en mujeres embarazadas puede reducirse.35 Algunos de nuestros sujetos requirieron dosis más altas durante el embarazo en comparación con el posparto. Sin embargo, las diversas indicaciones para el uso de metoprolol en nuestros sujetos hicieron difícil evaluar rigurosamente el efecto de los cambios farmacocinéticos en el embarazo en la respuesta clínica. La alta variabilidad intra e intersectual, así como los cambios gestacionales dependientes de la edad en la farmacocinética y farmacodinámica del metoprolol a lo largo del embarazo, hacen que el uso terapéutico del metoprolol sea particularmente difícil. Se puede considerar el genotipado de CYP2D6 para distinguir los metabolizadores pobres e intermedios de los metabolizadores extensos o ultra antes del tratamiento. Los efectos del genotipo CYP2D6 son tan grandes como los efectos del embarazo sobre la farmacocinética de metoprolol. Sin embargo, una evaluación de la relación entre la respuesta clínica y el genotipo requerirá más investigación. A diferencia del metoprolol, el atenolol, un bloqueador beta eliminado por vía renal, es una alternativa potencial durante el embarazo. El Atenolol CL / F al final del embarazo no es significativamente diferente en comparación con el posparto.9 La variabilidad interindividual del CL / F de atenolol es inferior al 27% durante la mitad del embarazo, el 29% al final del embarazo y el 45% después del parto.9 En comparación con el metoprolol, el atenolol tiene una FC más predecible durante el embarazo y el posparto, lo que lo convierte en un agente más fácil de usar.9

En conclusión, nuestro estudio describe los cambios en la farmacocinética del metoprolol durante el embarazo. Debido al gran genotipo y a los cambios inducidos por el embarazo en la farmacocinética de metoprolol en mujeres embarazadas, cuando se requiera un betabloqueante, se deben prever desafíos en la dosificación de metoprolol. Esto es particularmente cierto para EMs. Si se encuentran respuestas clínicas inadecuadas, se debe considerar una dosis más agresiva o un tratamiento con un betabloqueante alternativo.