La respuesta terapéutica a los medicamentos antidepresivos a menudo es parcial. Se pueden recetar múltiples ensayos de medicamentos antes de que un paciente logre la remisión de los síntomas. Además, no se ha establecido una definición universalmente aceptada de depresión resistente al tratamiento (TRD). La definición propuesta con mayor frecuencia (y la definición utilizada en este artículo) es la incapacidad de lograr la remisión con 2 o más tratamientos antidepresivos adecuados.1

Aproximadamente entre el 20% y el 30% de los pacientes con depresión son resistentes al tratamiento. La prevalencia general de TDR en todo Canadá en atención primaria fue del 21,7%.2 En los Estados Unidos, alrededor de 15,7 millones de adultos han tenido al menos 1 episodio depresivo mayor en el último año, y entre el 10% y el 15% de los casos de trastorno depresivo mayor (MDD) se pueden clasificar como resistentes al tratamiento.3,4 En un análisis retrospectivo longitudinal de cohortes en una población de Medicaid, 25,9% de los adultos con MDD tratados farmacológicamente cumplieron los criterios de TRD.5 De manera similar, la TDR en esta revisión se definió como el inicio de un tercer régimen de tratamiento después de 2 regímenes adecuados de antidepresivos.

¿Por qué es importante esto? La resistencia al tratamiento a menudo se asocia con tasas altas de discapacidad y comorbilidad. Dada la prevalencia y el impacto significativos de la TRD, la investigación para comprender y tratar mejor a estos pacientes es primordial. La farmacogenética se ha propuesto para adaptar la terapia y eludir teóricamente la resistencia al tratamiento para lograr mejores resultados.

La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es un gen que codifica una enzima llamada de forma similar MTHFR. La enzima convierte 5,10-MTHF a 5-MTHF. 5-MTHF luego dona un grupo metilo en la conversión de homocisteína a metionina. La expresión disminuida o ausente de MTHFR conduce a niveles disminuidos de 5-MTHF, que luego conduce a niveles altos de homocisteína. Esto resulta en una producción subóptima de monoaminas, incluyendo serotonina, dopamina y norepinefrina, así como anomalías posteriores en las vías neurales y vasculares.6

Los exámenes de detección de polimorfismos de MTHFR se han propuesto en años anteriores debido a una relación débil con afecciones como enfermedad cardíaca, resultados precarios en el embarazo y cáncer colorrectal.7 Recientemente, un número creciente de estudios sugieren la detección de polimorfismos de MTHFR en pacientes con depresión. Esta propuesta se basa en los vínculos demostrados entre el metabolismo anormal del folato y los altos niveles de homocisteína y un mayor riesgo de MDD y una reducción de la eficacia de los antidepresivos.

En un metanálisis realizado por Wu y colegas de 26 estudios publicados, incluidos 4.992 casos de depresión y 17.082 controles, el polimorfismo C677T de MTHFR se asoció con un aumento del riesgo de depresión, especialmente en poblaciones asiáticas. Esta relación no se observó en ancianos.8 Un artículo más reciente que revisa 6 estudios pequeños de 2005 a 2016 sugirió que el polimorfismo MTHFR A1298C (a través del metabolismo anormal de la homocisteína y los ciclos de folato) puede desempeñar un papel en la identificación de las personas en riesgo de desarrollar MDD, especialmente las mujeres en poblaciones blancas.9

Como el mecanismo propuesto de resistencia al tratamiento asociado con los polimorfismos MTHFR parece estar relacionado con el metabolismo del folato, se ha recomendado la suplementación con L-metilfolato. En un ensayo aleatorizado de 60 días de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y L-metilfolato frente a ISRS y placebo, los pacientes a los que se les recetó un ISRS con L-metilfolato tuvieron una tasa de respuesta mayor (reducción de los síntomas basales en al menos un 50%) que fue estadísticamente significativa (P = .04) frente a los pacientes que tomaron el placebo.10

En entornos de atención primaria y especializados, se ha propuesto la detección de polimorfismos de MTHFR en pacientes con TRD. Lab-Corp (Burlington, NC) y Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) tienen un ensayo de ADN que detecta mutaciones C677T y A1298C en el gen MTHFR, utilizando muestras de sangre completa; sin embargo, el costo es alto. En la región de DC/Maryland/Virginia, el costo de la prueba varía de 3 390 si el paciente lo solicita del laboratorio a 3 325 si lo solicita a través de una institución que tiene una cuenta con LabCorp. Aunque hay pocos datos sobre las tasas de falsos positivos y falsos negativos, 1 fuente sugirió una sensibilidad analítica y especificidad del 99% para las pruebas.11

Una vez obtenidos, los resultados positivos de los exámenes de detección pueden ayudar a orientar los próximos pasos en términos de terapias complementarias o de la siguiente línea. Dado el alto precio de la prueba y las respuestas positivas con la suplementación con L-metilfolato hasta el momento, la pregunta sigue siendo: ¿Por qué no complementar a los pacientes con TRD con folato y renunciar a la detección? Por estas 2 razones: La dosis de tratamiento en los estudios mencionados es de 15 mg de L-metilfolato. Esta dosis a menudo no está disponible de venta libre y puede costar hasta 7 75 por 90 cápsulas. Además, la alta dosis de metilfolato puede aumentar el riesgo de cáncer de colon en ciertas subpoblaciones, como las que tienen lesiones precancerosas.12

Aunque los datos actuales parecen prometedores, se necesita más investigación para explorar los beneficios de la suplementación con folato en muestras de estudio más grandes y quizás otras opciones de tratamiento dirigidas para pacientes con TRD con polimorfismos del gen MTHFR.