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La deficiencia de biotina sintomática franca es una ocurrencia rara. Los únicos casos bien documentados han ocurrido en asociación con la alimentación intravenosa total o casi total sin suplementos de biotina, durante el consumo crónico de clara de huevo no desnaturalizada y con errores congénitos del metabolismo que conducen a la pérdida de biotina (1, 2). Un único caso que no se ajusta a ninguna de estas asociaciones establecidas es el de un bebé alimentado con una fórmula a base de arroz que presumiblemente era muy baja en biotina (1). Sin embargo, hay observaciones que sugieren que la ausencia de deficiencia manifiesta de biotina no implica un estado nutricional óptimo de biotina.

El embarazo es una condición clínica de especial preocupación. Estudios en varias especies animales, incluyendo ratones, hámsters, pollos y pavos, mostraron que la deficiencia de biotina es teratogénica (3). Por ejemplo, los fetos de hembras de ratones con deficiencia marginal de biotina tienen una alta incidencia de malformaciones esqueléticas que incluyen >incidencia del 50% de paladar hendido, micrognatia, microglosia y acortamiento de extremidades anteriores y posteriores (4). Sin embargo, estas presas de ratones solo muestran anomalías metabólicas. Las madres aumentan de peso normalmente y no muestran signos físicos de deficiencia de biotina (3, 4); ni la eficiencia reproductiva ni el aumento de peso fetal se ven afectados.

Varias observaciones sugieren que este modelo de deficiencia de biotina en ratones es relevante para la gestación humana. En estas presas de ratones con deficiencia de biotina, se produce un aumento de 2 a 3 veces en la excreción urinaria de ácido 3-hidroxiisovalérico (3HIA)3, que refleja una actividad reducida de la enzima dependiente de biotina metilcrotonil – COA carboxilasa, al principio del embarazo; el momento y la magnitud del aumento son similares al aumento de 3HIA que ocurre espontáneamente durante el primer trimestre del embarazo humano (3). El aumento de la 3HIA tiende a persistir durante todo el embarazo y se normalizará (o al menos volverá a ser casi normal) con 2 semanas de suplementación con 300 µg/día de biotina (5), que es 10 veces la Ingesta Adecuada actual (IA) de biotina. Las mujeres que desarrollan este grado marginal de deficiencia de biotina aumentan de peso normalmente durante el embarazo y no muestran signos manifiestos de deficiencia de biotina (3).

La aparente desconexión entre una modesta reducción en el estado de biotina materna murina y los principales efectos en el desarrollo esquelético fetal podría deberse a que el feto de ratón es un parásito notablemente pobre para la biotina (3). De hecho, la deficiencia marginal de biotina en la presa de ratón resulta en una deficiencia severa de biotina en el feto. Por ejemplo, en madres alimentadas con una dieta de clara de huevo al 5%, la actividad de la propionil-COA carboxilasa hepática disminuye al 70% de la de las madres control; sin embargo, en los fetos de estas mismas madres con deficiencia de biotina, la actividad hepática de propionil-COA carboxilasa disminuye al 14% de la actividad de los fetos de las madres control (4, 6). De acuerdo con esta observación, el transporte placentario de biotina es probablemente inadecuado tanto en el embarazo humano como en ratones (1, 3).

En este contexto, el artículo de Perry et al. (7) en este número de la Revista Journal of Nutrition se presenta un estudio histórico. Este es el primer estudio de embarazo humano que controló la ingesta de biotina en la dieta y también es el primero en cuantificar el contenido de biotina de la dieta. Este es el primer estudio que controló y cuantificó la ingesta de biotina en mujeres lactantes y en la comparación con mujeres no embarazadas. Se proporcionan pruebas sólidas de un aumento de la excreción de 3HIA, confirmando informes previos de que la deficiencia marginal de biotina ocurre espontáneamente en una proporción sustancial de mujeres durante el embarazo humano normal. Además, se proporciona evidencia razonable para apoyar la inferencia de que es probable que se necesite una ingesta de biotina al menos 2-3 veces la IA para cumplir con el requisito del embarazo.

Ya sea causado por defectos genéticos o por deficiencia de biotina (1, 2), la actividad reducida de la metilcrotonil-COA carboxilasa conduce a la acumulación de su sustrato 3-metilcrotonil CoA. Debido a que los compuestos de acil-CoA están compartimentados dentro de las mitocondrias, la acumulación de 3-metilcrotonil CoA y 3-hidroxiisovaleril CoA conduciría a una interrupción de la proporción de COA esterificado a CoA libre y, en última instancia, a una toxicidad mitocondrial potencialmente letal (8, 9). Para prevenir esto, la 3HIA-CoA se desintoxica mediante la transesterificación de carnitina a 3HIA-carnitina (3HIAc). La reacción es catalizada por la carnitina acetiltransferasa, que es una de una familia de enzimas con especificidad de longitud de cadena variable y orgánulos y distribución de órganos; estos actúan en conjunto con la transferencia de la acilcarnitina fuera de las mitocondrias por la translocasa carnitina-acilcarnitina para defender las relaciones CoA (9). La acumulación de 3HIAc se transfiere a través de la membrana mitocondrial interna por la translocasa, lo que conduce a un aumento de 3HIAc y 3HIA en plasma y orina (10, 11) y potencialmente a una deficiencia secundaria de carnitina (12). La 3HIA probablemente surge preferentemente de la hidrólisis de 3HIAc en el citosol.

La 3HIAc urinaria es un indicador sensible de deficiencia marginal de biotina en adultos sanos en los que la deficiencia de biotina se induce experimentalmente (10). Curiosamente, la excreción urinaria de 3HIAc fue en realidad menor entre las mujeres embarazadas que en las mujeres control no embarazadas, lo que indica que 3HIAc urinario no es un indicador confiable de deficiencia marginal de biotina en el embarazo. Hemos observado esta misma falta de fiabilidad de la 3HIAc urinaria en el embarazo (datos no publicados). Nuestro grupo de investigación confirmó la patogénesis metabólica presentada anteriormente en cultivos de hepatocitos mediante la inducción de deficiencia de biotina y carnitina por separado y combinada (13). Así, la afirmación de Perry et al. que el fracaso del aumento de la 3HIAc urinaria en paralelo con la 3HIA urinaria es evidencia de deficiencia funcional de carnitina hepática es razonable y consistente con los mecanismos bioquímicos establecidos. Esta observación plantea la posibilidad de que esta deficiencia funcional de carnitina perjudique un importante mecanismo de desintoxicación celular que defiende la energía mitocondrial.

El artículo de Perry et al. también ofrece interesantes observaciones sobre el metabolismo de la biotina. La biotransformación acelerada de biotina a bisnorbiotina, un metabolito inactivo creado por la oxidación β de la cadena lateral del ácido valérico, se ha observado al principio del embarazo, pero la excreción de bisnorbiotina había vuelto a la normalidad al final del embarazo (14), de acuerdo con las observaciones de Perry et al. la oms observó excreción normal de metabolitos, así como concentraciones plasmáticas normales de biotina y metabolitos de biotina. Por lo tanto, la patogénesis de la deficiencia de biotina en el embarazo aún no se ha dilucidado. Cabe destacar que Perry et al. observó un aumento sustancial de la excreción de bisnorbiotina durante la lactancia, que se acompañó de una disminución, en lugar de un aumento, de la excreción de 3HIA.

Finalmente, el trabajo de Perry et al. (7) es encomiable desde un punto de vista adicional. En un momento en el que la competencia por la financiación extramuros e intramuros para apoyar la investigación biomédica en un entorno académico es particularmente difícil, estos investigadores demostraron una previsión admirable al realizar el estudio de intervención de colina aleatorizado original de una manera que permitió más investigación. Además, estos investigadores exhiben una creatividad admirable al considerar un micronutriente adicional, un ingenio admirable para adaptar la disponibilidad de muestras para estudiar la nutrición de biotina y una franqueza adecuada al describir la adaptación.

En resumen, el artículo de Perry et al. hace observaciones fundamentales sobre el estado de la biotina en el embarazo y la lactancia, ofrece inferencias razonables sobre la insuficiencia de la IA actual para la biotina en el embarazo, y plantea preguntas intrigantes sobre las alteraciones metabólicas resultantes y las interacciones de esas alteraciones con el estado de la carnitina que podrían perjudicar un mecanismo de defensa mitocondrial. Hamid Said, un eminente investigador en nutrición y fisiología de biotina, preguntó hace más de una década (15): «Biodisponibilidad de biotina e ingesta adecuada: ¿por qué molestarse?»El estudio de Perry et al. proporciona nueva evidencia de que la molestia vale la pena.