wyniki

zalecenia przedstawiono w tekście z uzasadnieniem plus w tabeli 1, z LoE i zgodą dużej grupy ekspertów .

1. Idealnie, FMF powinien być diagnozowany i początkowo leczony przez lekarza z doświadczeniem w FMF.

FMF może być leczony przez różnych doświadczonych specjalistów, a mianowicie genetyków klinicznych, reumatologów dziecięcych i dorosłych, internistów, nefrologów i gastroenterologów. Specjalista z doświadczeniem w FMF to lekarz pracujący zazwyczaj w centrum referencyjnym, który zajmuje się opieką kliniczną nad pacjentami z FMF i jest w stanie poradzić sobie z trudnymi przypadkami i innymi AIDs, które są potencjalnymi diagnozami różnicowymi. Po rozpoznaniu i rozpoczęciu leczenia pacjenci mogą być również obserwowani przez lekarza ogólnego lub pediatrę we współpracy z centrum referencyjnym. Zaleca się, aby, jeśli to możliwe, pacjenci byli poddawani ocenie przez lekarza z doświadczeniem w zakresie FMF przynajmniej raz w roku w dłuższej perspektywie.

2. Ostatecznym celem leczenia w FMF jest uzyskanie pełnej kontroli nieprowokowanych ataków i zminimalizowanie subklinicznych stanów zapalnych pomiędzy atakami.

istnieją dwa główne cele w leczeniu FMF. Pierwszym z nich jest zapobieganie atakom klinicznym, a drugim jest tłumienie przewlekłego subklinicznego zapalenia i podniesienia APR, w szczególności białka SAA, i jego konsekwencji, w tym amyloidu A (AA) (wtórnego) amyloidozy i innych długoterminowych powikłań. Poprawa jakości życia poprzez zmniejszenie liczby ataków jest osiągalnym celem u większości pacjentów. Całkowite zaprzestanie ataków może jednak nie być możliwe u pacjentów z cięższymi postaciami FMF, w szczególności u wielu z tych, którzy są homozygotyczni dla M694V. Bardzo ważne, rozwój amyloidozy AA można zapobiec, gdy leczenie zasadniczo utrzymuje normalne stężenie białka SAA między atakami. Jest to szczególnie ważny cel u pacjentów z historią rodzinną amyloidozy AA.7-11 należy rozważyć leczenie biologiczne, takie jak leczenie przeciw interleukiną 1 (IL-1), jeśli stanu zapalnego nie da się opanować odpowiednią kolchicyną (patrz poniżej).

3. Leczenie kolchicyną należy rozpocząć natychmiast po rozpoznaniu klinicznym.

kolchicyna jest bardzo skuteczna w zapobieganiu atakom FMF i związanej z tym amyloidozie.Dawka początkowa ≤0,5 mg/dobę (≤0,6 mg/dobę w przypadku tabletek zawierających 0,6 mg) dla dzieci <5 lat ,0,5–1,0 mg/dobę (1,2 mg/dobę w przypadku tabletek zawierających 0,6 mg) dla dzieci w wieku 5-10 lat, 1,0–1,5 mg/dobę (1,8 mg/dobę w przypadku tabletek zawierających 0,6 mg) dzieci >zaleca się w wieku 10 lat i u dorosłych.2, 13-15 u pacjentów z wcześniej istniejącymi powikłaniami (np. amyloidoza) lub większą aktywnością choroby, wyższe dawki mogą być rozpoczynane.

niezwykła skuteczność kolchicyny w FMF podkreśla jej rolę jako narzędzia diagnostycznego w podejrzanych przypadkach, to znaczy wspieranie jej wprowadzenia przed rozpoznaniem jest pewne.Z drugiej strony, istnieją przypadki, w których opóźnienie rozpoczęcia leczenia kolchicyną przez krótki okres obserwacji może mieć charakter informacyjny, potencjalnie umożliwiając obserwację ataku, ale większość ekspertów w panelu nie czuła się komfortowo z tą praktyką. Po rozpoczęciu stosowania kolchicyny należy uważnie obserwować pacjentów przez 3-6 miesięcy w celu zaobserwowania ich terapeutycznego wpływu na częstotliwość i nasilenie ataku. Większość ekspertów woli rozpoczynać od dawki niskiej i zwiększać ją w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji (patrz zalecenie 5 dotyczące zwiększania dawki).

genetyczna diagnoza FMF przy braku objawów klinicznych lub subklinicznych stanów zapalnych niekoniecznie jest wskazaniem do rozpoczęcia leczenia, ale tacy pacjenci muszą pozostać pod nadzorem, ponieważ w przyszłości mogą rozwinąć się klinicznie istotne choroby, nawet bez objawów. W krajach, w których wtórna amyloidoza jest częste, lekarz może rozważyć leczenie, zwłaszcza jeśli istnieją podobne przypadki w rodzinie. Homozygotyczność genotypu M694V u pacjentów z objawami, która jest częściej związana z rozwojem amyloidozy17-25 i wymaganiem wyższych dawek kolchicyny,20 ,23 ,25 jest uważana przez niektórych ekspertów za wskazówkę do rozpoczęcia większej dawki kolchicyny niż ogólne zalecenie powyżej.

4. Dawkowanie może być w pojedynczych lub podzielonych dawkach, w zależności od tolerancji i zgodności.

kolchicyna ma doskonały długoterminowy profil bezpieczeństwa, ale jest często związana z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego.Doustne dawki terapeutyczne kolchicyny mogą powodować skurcze, ból brzucha, hiperperystaltykę, biegunkę i wymioty, które mogą być przemijające lub trwałe. Pojedyncza dawka dobowa może zwiększyć zgodność z przepisami, ale dawkę można podzielić, aby zmniejszyć działania niepożądane. Zgłaszano występowanie nietolerancji laktozy i biegunki.Mogą być zalecane modyfikacje diety (tj. tymczasowe zmniejszenie produktów mlecznych), dawki podzielone, zmniejszenie dawki oraz leki przeciwbiegunkowe i spazmolityczne. Gdy objawy ustąpią, regularne dawki profilaktyczne muszą zostać ponownie wprowadzone w sposób stopniowy. Aby przezwyciężyć te problemy, leczenie kolchicyną można rozpocząć od zwykle dawki subterapeutycznej 0,5 mg / dobę i stopniowo zwiększać o 0,5 mg w podzielonych dawkach dobowych.W trudniejszych przypadkach można próbować odczulać po podaniu doustnym, podobnie jak w przypadku reakcji alergicznych.Kolchicynę stosowano pozajelitowo w cotygodniowych wstrzyknięciach dożylnych u pacjentów w stanie krytycznym, ale wiąże się to ze znacznie zwiększonym ryzykiem toksyczności.31, 32

5. Utrzymywanie się ataków lub subklinicznych stanów zapalnych stanowi wskazówkę do zwiększenia dawki kolchicyny.

Jeśli stan zapalny utrzymuje się pomimo przestrzegania zalecanej początkowej dawki kolchicyny, zdefiniowanej przez ciągłe ataki lub podwyższone APR między atakami, dawkę kolchicyny można zwiększyć o 0,5 mg/dobę (lub 0,6 mg/dobę w zależności od dostępnej postaci leku) z uważnym monitorowaniem działań niepożądanych. Kolchicynę można zwiększyć do dawki dobowej 2 mg u dzieci i 3 mg u dorosłych lub do maksymalnej tolerowanej dawki, jeśli nie jest to właściwe. Podczas zwiększania dawki u pacjentów z aktywną chorobą konieczne jest monitorowanie CRP, białka SAA lub obu tych substancji co najmniej co 3 miesiące w celu określenia niezbędnej dawki kolchicyny. Przy ustalaniu dostosowanej dawki kolchicyny należy również wziąć pod uwagę nasilenie choroby i tolerancję pacjentów na ataki FMF.

6. Pacjenci zgodni z wymaganiami, którzy nie reagują na maksymalną tolerowaną dawkę kolchicyny, mogą być uznani za nie reagujących na leczenie lub opornych; wskazane jest alternatywne leczenie biologiczne u tych pacjentów.

pacjenci, u których co miesiąc występuje jeden lub więcej napadów, pomimo przyjmowania maksymalnej tolerowanej dawki przez co najmniej 6 miesięcy, mogą być uznani za nie reagujących na leczenie lub opornych na kolchicynę, chociaż należy potwierdzić zgodność z leczeniem. Ponadto, istnieją pacjenci, którzy nie tolerują nawet rzadkie ataki lub mają dowody na znaczne uporczywe subkliniczne zapalenie pozostawiając je na ryzyko rozwoju amyloidozy. Dowody na możliwości terapeutyczne u pacjentów opornych lub nietolerujących kolchicyny są ograniczone(odniesienie w prasie), ale opisy przypadków i serie przypadków sugerują, że blokada IL-1 jest obiecującą terapią drugiego rzutu.33 ,34 jest to szczególnie ważne u pacjentów z amyloidozą AA w wywiadzie rodzinnym. Niedawne, małe randomizowane, kontrolowane badanie (N=14) rylonaceptu blokującego IL-1 u pacjentów opornych na kolchicynę z FMF wykazało istotne zmniejszenie liczby ataków.Obecnie prowadzone są badania III Fazy z kanakinumabem i anakinrą.Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (TNF) stosowano również u pacjentów opornych na kolchicynę, zwłaszcza z zajęciem stawów, z dobrymi odpowiedziami zgłaszanymi w badaniach obserwacyjnych.38, 39

niektórzy eksperci stosują terapię biologiczną tylko tymczasowo, chociaż podejście to nie zostało formalnie zbadane. Zaleca się jednoczesne podawanie kolchicyny z alternatywnymi terapiami biologicznymi, ponieważ może to zmniejszyć ryzyko amyloidozy pomimo utrzymywania się ataków.14

7. Leczenie FMF należy zintensyfikować w amyloidozie AA, stosując maksymalną tolerowaną dawkę kolchicyny i uzupełniając w razie potrzeby lekami biologicznymi.

amyloidoza AA jest najpoważniejszym powikłaniem niekontrolowanego FMF, skutkującym niewydolnością nerek i przedwczesną śmiercią.Rozwój amyloidozy można zapobiec u większości pacjentów poprzez hamowanie przewlekłej aktywności zapalnej za pomocą środków już omówionych. Ponadto, całkowite zahamowanie aktywności zapalnej ma potencjał, aby zapobiec progresji lub odwrócić ustalone amyloidoza.11

mediana opóźnienia pomiędzy wystąpieniem choroby zapalnej a rozpoznaniem amyloidozy AA wynosi około 17 lat, chociaż jest to bardzo zróżnicowane.Głównym objawem klinicznym amyloidozy AA jest zaburzenie czynności nerek, u większości pacjentów z białkową chorobą nerek.Biopsja nerki jest wymagane w celu potwierdzenia rozpoznania amyloidozy u pacjentów z FMF z białkomoczem. W raporcie 1,7% pacjentów z FMF na kolchicynie rozwinęła białkomocz, podczas gdy wystąpiła u 48% nieleczonych pacjentów.11 W 5/86 (5.81%) u pacjentów zgłaszano ustąpienie jawnej białkomoczu.U 50% pacjentów z białkomoczem dochodzi do progresji dializy. Śledziona jest dotknięta w prawie wszystkich przypadkach i nadnerczy w co najmniej jednej trzeciej, chociaż klinicznie istotne hipoadrenalizm jest rzadkością; wątroba i jelita są również częste miejsca odkładania amyloidu AA, ale serce jest rzadko zaangażowany.

leczenie amyloidozy obejmuje środki wspomagające niewydolność narządów, w tym kontrolę ciśnienia krwi i dializę u pacjentów z chorobą nerek. Złoża amyloidu są naturalnie odwracane tylko bardzo powoli, ale reakcja na kolchicynę lub leczenie biologiczne w FMF, która zmniejsza podaż białka SAA, białka prekursorowego fibrilu amyloidu AA, może ułatwić regresję netto złogów amyloidu. Może to prowadzić do zachowania lub powolnego odzyskiwania funkcji narządów amyloidotycznych. Kolchicynę należy podawać w dawkach wystarczających do uzyskania trwałej kontroli stanu zapalnego, aby zapobiec trwającej nieprawidłowej produkcji białka SAA. Sukces terapeutyczny jest najlepiej monitorowany przez częste szacowanie stężenia białka SAA, którego celem jest utrzymanie poniżej 10 mg / L oraz przez ocenę białkomoczu i przesączania kłębuszkowego. Pomiar CRP jest niedoskonałym substytutem białka SAA, jeśli ten ostatni test będzie niedostępny. Amyloidotyczne nerki są niezwykle wrażliwe na dodatkowe obrażenia przez hipoperfuzję, nadciśnienie, leki nefrotoksyczne i operację, z których WSZYSTKICH należy unikać w miarę możliwości.

większość pacjentów z FMF i amyloidozą będzie ostatecznie wymagała terapii nerkozastępczej, a przeżycie po dializie jest teraz porównywalne z przeżyciem w końcowej fazie niewydolności nerek bez cukrzycy.Niedawne doświadczenia dotyczące przeszczepu nerki u wybranych pacjentów zachęcają do długotrwałego przeszczepu i przeżycia pacjentów zgodnego z wiekiem ogólnej populacji pacjentów po przeszczepieniu.44-46 te zachęcające wyniki doprowadziły do coraz częstszego stosowania przeszczepów nerek u żywych dawców.

8. Okresy stresu fizycznego lub emocjonalnego mogą wywołać ataki FMF i może warto tymczasowo zwiększyć dawkę kolchicyny.

wysiłki u poszczególnych pacjentów, aby zidentyfikować czynniki, które wywołują ataki, mogą pomóc w zapobieganiu lub zmniejszaniu ich. Uznane czynniki wyzwalające to stres fizyczny lub emocjonalny, miesiączka, uraz fizyczny, ekspozycja na zimno, infekcje, stany zapalne, wysokie spożycie tłuszczu, głód, bezsenność i zmęczenie.47 te wyzwalacze mogą się różnić w zależności od rodzaju ataku.Niektórzy autorzy zalecają zwiększenie dawki kolchicyny, aby zapobiec zdarzeniom wyzwalającym.50, 51

9. Odpowiedź, toksyczność i zgodność z przepisami powinny być monitorowane co 6 miesięcy.

nie ma zgody co do definicji odpowiedniej odpowiedzi ani zgody co do liczby ataków rocznie, które można uznać za „dopuszczalne”; ten poziom tolerancji powinien być oceniany w kontekście jakości życia pacjenta. Eksperci zalecają przeglądanie pacjentów w odstępach 6-miesięcznych w celu oceny częstotliwości i charakteru ataków, a także monitorowania odpowiedzi APR pomiędzy atakami. W pierwszym roku może być konieczne częstsze monitorowanie pacjentów w celu oceny tolerancji leczenia, a także potencjalnych działań niepożądanych i zgodności z przepisami. Częstsze badania mogą być konieczne w celu dostosowania leczenia, zwłaszcza u dzieci, u których częste pobieranie krwi może nie być praktyczne. Zdarzenia niepożądane inne niż biegunka, skurcze brzucha, możliwe zmniejszenie liczby plemników i łagodne zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych–wszystkie omówione w innym miejscu w tym dokumencie—są niezwykle rzadkie, ale obejmują łysienie, neutropenię i neuropatię obwodową. Działania niepożądane kolchicyny można złagodzić poprzez zmniejszenie dawki, ale należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo i ryzyko wytrącenia większej aktywności FMF.

pacjenci mogą również potrzebować częstszych ocen, jeśli APR są wielokrotnie podwyższone, choroba jest niestabilna, w dowolnym momencie, gdy dawka jest dostosowywana lub podejrzewa się toksyczność. W przeciwieństwie do tego, interwały mogą być zwiększane do rocznych, gdy pacjenci są stabilni.

odpowiedź można monitorować za pomocą wskaźnika aktywności chorób Autozapalnych (Aidai), dziennika, w którym rejestrowane są cechy zgłaszane przez pacjenta, takie jak temperatura i ból brzucha oraz obliczany jest wskaźnik aktywności choroby.52 Juvenile Autoinflammatory Disease Multidimensional Assessment Report (Jaimar) to jakościowa ocena AIDs, która może być również stosowana.

zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych w celu monitorowania aktywności enzymów wątrobowych, pełnej morfologii krwi, czynności nerek, aktywności fosfokinazy kreatyninowej (CPK) oraz w celu identyfikacji białkomoczu. Preferowane APR to białko SAA i CRP.8, 54

zgodność z kolchicyną przyjmowaną regularnie codziennie jest podstawą zarządzania FMF, z możliwością zmniejszenia częstotliwości i nasilenia ataków klinicznych oraz zapobiegania rozwojowi amyloidozy AA, niewydolności nerek i przedwczesnej śmierci u większości pacjentów.Istnieje jednak zaskakująco wysoki wskaźnik złej zgodności z terapią kolchicyną wśród pacjentów dotkniętych chorobą. Powody, dla których pacjenci nie przyjmują kolchicyny codziennie, obejmują niespecyficzne obawy dotyczące potencjalnego stosowania leku przez całe życie, obawy dotyczące niepożądanych skutków, takich jak wzdęcia i biegunka, obawy dotyczące płodności i funkcji seksualnych oraz obawy dotyczące szkodliwości dla nienarodzonych dzieci. Wśród nastolatków odchylenie od przepisanej dawki może być cechą celowo manipulowanych zachowań, ale częściej wiąże się z niedogodnościami, strachem przed skutkami ubocznymi, zakłopotaniem i lenistwem.

Niestety, nie ma dostępnego testu w celu określenia stężenia kolchicyny we krwi, a brak zgodności należy rozważyć u wszystkich pacjentów z FMF, u których kolchicyna wydaje się nieskuteczna w zapobieganiu atakom lub rozwojowi amyloidozy.

10. U pacjentów z FMF leczonych kolchicyną należy regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych; jeśli aktywność enzymów wątrobowych jest większa niż dwukrotna górna granica normy, należy zmniejszyć aktywność kolchicyny i zbadać jej przyczynę.

enzymy wątrobowe mogą stać się podwyższone u pacjentów z FMF otrzymujących kolchicynę, z powodów, które nie zawsze są jasne. W niewielu przypadkach przerwanie stosowania kolchicyny doprowadzi do normalizacji wartości enzymu, ale w większości przypadków okazuje się, że nie ma wyraźnego związku z lekiem. Pinceta-Zaks i wsp. donoszą, że kryptogenna marskość wątroby jest bardziej powszechna wśród pacjentów z FMF w porównaniu z jej częstością w populacji ogólnej.56 Rimar i al57 donoszą, że bezalkoholowa marskość wątroby jest bardziej powszechna w FMF, być może w wyniku niekontrolowanego zapalenia. Tak więc, znacząco podwyższone enzymy wątrobowe powinny być badane pod kątem przyczyn innych niż niekorzystny wpływ leczenia kolchicyną.

11. U pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek ryzyko toksycznego działania kolchicyny jest bardzo wysokie, dlatego należy rutynowo poszukiwać dowodów toksyczności i odpowiednio zmniejszyć dawkę kolchicyny.

u pacjentów z FMF może rozwinąć się zaburzenie czynności nerek z powodu amyloidozy lub innych przyczyn.Nie ma specyficznego odcięcia dla zmniejszonego współczynnika przesączania kłębuszkowego w celu zmniejszenia dawki kolchicyny, ale wykazano, że pacjenci z FMF przyjmujący kolchicynę ze zwiększonym stężeniem kreatyniny są podatni na rozwój bólu mięśni z miopatią.W takich przypadkach zwiększenie CPK może pomóc w zmniejszeniu dawki kolchicyny.

kolchicyna nie jest znacząco usuwana podczas hemodializy. Podczas gdy wysokoprzepuszczalne filtry polisulfonowe mogą skuteczniej usuwać kolchicynę z krwi niż konwencjonalne dializatory, ich skuteczność jest niewystarczająca do leczenia przedawkowania lub toksyczności kolchicyny.59

12. Toksyczność kolchicyny jest poważnym powikłaniem, które należy odpowiednio rozważyć i zapobiec.

kolchicyna jest alkaloidem o wąskim zakresie terapeutycznym.26, 60 wysokie stężenia mogą powodować ciężką toksyczność, która może zagrażać życiu. Ponieważ nie ma skutecznych środków do usuwania kolchicyny z tkanek i krwi, należy dołożyć starań, aby uniknąć przedawkowania i toksyczności.

warunki, które mogą prowadzić do toksyczności kolchicyny są następujące:

• przekroczenie zalecanej dawki: maksymalne zalecane dawki doustne w leczeniu FMF wynoszą 3 mg na dobę u dorosłych i 2 mg na dobę u dzieci.

• niewydolność wątroby lub nerek: kolchicyna jest częściowo metabolizowana w wątrobie, a jej metabolity są wydalane głównie przez drogi żółciowe i nerki. Po doustnym przyjęciu dawek farmakologicznych średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 9-16 h, ale u pacjentów z marskością wątroby może on być nawet siedmiokrotnie dłuższy.

• jednoczesne podawanie innych leków (makrolidów, ketokonazolu, rytonawiru, werapamilu, cyklosporyny, statyn lub innych leków metabolizowanych przez cytochrom 3A4): potencjalne interakcje między lekami i kolchicyna mogą zwiększać jej stężenie we krwi o 200-300%.Stosowanie makrolidów u dzieci i cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu wymaga szczególnej ostrożności i należy poinformować lekarza pierwszego kontaktu o interakcjach.

przedawkowanie kolchicyny może powodować skurcze brzucha, wymioty i biegunkę.W pierwszym etapie toksyczność kolchicyny może objawiać się objawami żołądkowo-jelitowymi z zespołem podobnym do cholery związanym z odwodnieniem, wstrząsem, ostrą niewydolnością nerek, niewydolnością komórek wątrobowych, a nawet drgawkami.Drugi etap rozwija się 24-72 h po spożyciu leku i jest zdominowany przez niepowodzenie wielonarządowe. Może to obejmować niewydolność szpiku kostnego, niewydolność nerek, zespół niewydolności oddechowej dorosłych, Zaburzenia rytmu serca, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, zaburzenia nerwowo-mięśniowe, śpiączkę i zgon. Jeśli pacjent przeżyje ten etap, który może trwać kilka tygodni, może wejść w trzeci etap, który charakteryzuje się odzyskaniem szpiku kostnego i odbiciem leukocytozy, ustąpieniem niewydolności narządowej i łysieniem.

leczenie kliniczne toksyczności kolchicyny jest zasadniczo wspomagające. W pojedynczym przypadku z powodzeniem zastosowano leczenie fragmentami f(ab) przeciwciał przeciw antycolchicynie 65, ale ponieważ antidotum nie jest ogólnie dostępne, toksyczność kolchicyny może być śmiertelna.

13. Podejrzewając atak, zawsze rozważaj inne możliwe przyczyny. Podczas ataków Kontynuuj zwykłą dawkę kolchicyny i stosuj niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

on powinien sprawdzić, czy objawy u pacjenta są rzeczywiście spowodowane FMF i zapytać pacjenta, czy przypomina to wcześniejsze ataki. W niejasnych sytuacjach monitoruj APR przez kilka godzin i rozważaj odpowiednie obrazowanie, na przykład radiografię bólu w klatce piersiowej. Pacjenci z FMF są tak podatni na zapalenie wyrostka robaczkowego, jak każdy inny!

objawy podczas ataków mogą być złagodzone przez NLPZ (naproksen, diklofenak, indometacyna itp.).Glikokortykosteroidy mogą skracać czas trwania ataków, ale także zwiększać ich częstość.Nie ma jednoznacznych dowodów na skuteczność krótkotrwałego podawania leków blokujących IL – 1 podczas napadów.Wielu pacjentów zgłasza, że tymczasowe zwiększenie dawki kolchicyny podczas prodromu może skrócić lub zapobiec atakom, chociaż nie zostało to udowodnione.

14. Nie należy odstawiać kolchicyny w czasie zapłodnienia, ciąży lub laktacji; obecne dane nie uzasadniają punkcji owodni.

należy poinformować pacjentkę o bezpieczeństwie stosowania kolchicyny podczas poczęcia, ciąży i karmienia piersią. Według niektórych broszur producenta leczenie kolchicyną w czasie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jednak przegląd systematyczny nie wykazał wyższego odsetka ani poronień, ani wad rozwojowych u kobiet z FMF otrzymujących kolchicynę w porównaniu z osobami zdrowymi (odniesienie w prasie). Z drugiej strony odsetek poronień i poronień u kobiet z FMF, które nie otrzymują leczenia kolchicyną, jest większy niż oczekiwano.Przerwanie stosowania kolchicyny może prowadzić do zaostrzenia ataków FMF, a w dłuższej perspektywie do rozwoju amyloidozy. U kobiet w ciąży ostry atak FMF z zapaleniem otrzewnej może prowadzić do przedwczesnych skurczów i wczesnego porodu lub aborcji. W badaniu, w którym mierzono kolchicynę w mleku i krwi pacjentów karmiących z FMF, wykazano, że noworodki są narażone na bardzo małe ilości leku, które nie mogą niekorzystnie na nie wpływać.Częstość monitorowania i dawkę kolchicyny należy dostosować w czasie ciąży w zależności od aktywności FMF.

15. Ogólnie rzecz biorąc, mężczyźni nie muszą przerywać kolchicyny przed poczęciem; w rzadkich przypadkach azoospermii lub oligospermii, co do których udowodniono, że są związane z kolchicyną, może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

kolchicyna jest lekiem, który może wpływać na mikrotubule w różnych komórkach. W wysokich stężeniach może hamować mitozę w procesie podziału komórek.Niektóre badania na zwierzętach i opisy przypadków potwierdzają związek z azoospermią, ale tylko w bardzo dużych dawkach.Ocena cytogenetyczna u pacjentów z FMF otrzymujących długotrwałą kolchicynę nie wykazała różnic w porównaniu z grupą kontrolną.Bremner i Paulsen nie wykazali żadnego wpływu na spermatogenezę u sześciu zdrowych ochotników, którzy otrzymywali powszechnie stosowane dawki kolchicyny przez 4-6 miesięcy.74 bardzo prawdopodobnie częstotliwość oligospermii lub azoospermii z kolchicyną zależy od choroby podstawowej, aw FMF może być również spowodowana amyloidozą.Dlatego należy zachować ostrożność w ocenie przyczyny azoospermii u pacjentów z FMF i amyloidozą jąder. Gdy azoospermia jest spowodowana przez kolchicynę, można ją przerwać i zastąpić leczeniem anty-IL-1 na około 3 miesiące, umożliwiając odzyskanie jąder. Kolchicynę należy wznowić po udanym poczęciu.76

16. Przewlekłe zapalenie stawów u pacjenta z FMF może wymagać dodatkowych leków, takich jak leki przeciwreumatyczne modyfikujące chorobę (DMARDs), śródstawowe zastrzyki steroidowe lub leki biologiczne.

u około 5% pacjentów z FMF (160/3000) rozwija się przewlekłe zajęcie stawów, z których większość przypomina spondyloartropatię z zapaleniem krzyżowo-krzyżowym i obwodowym zapaleniem stawów lub oligoartropatią i rzadko przypomina młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Kolchicyna nie zawsze jest skuteczna w leczeniu przewlekłego zapalenia stawów FMF i takie przypadki muszą być traktowane z DMARDs i czynników biologicznych.77, 78

17. W przewlekłych gorączkowych bólach mięśniowych glikokortykosteroidy prowadzą do ustąpienia objawów; NLPZ i blokada IL-1 mogą być również opcją leczenia. NLPZ są sugerowane w leczeniu wysiłkowego bólu nóg.

przewlekły ból mięśni z gorączką jest definiowany jako ciężki ból mięśni z upośledzeniem czynności trwający co najmniej 5 dni u pacjenta z FMF związanym z gorączką, podwyższonym poziomem markerów zapalnych i obecnością co najmniej jednej mutacji M694V.79, 80 istnieje uderzający kontrast pomiędzy skrajnym nasileniem bólu i tkliwości u pacjentów z przedłużającym się bólem mięśni z gorączką a wynikami prawidłowej CPK i subtelnej elektromiografii nieswoistej (EMG).81 leczenie steroidami prowadzi do szybkiej poprawy.79, 81, 82 NLPZ może być również korzystne.Zgłoszono dwa przypadki skutecznego leczenia blokadą IL-1.83

18. Jeśli stan pacjenta jest stabilny bez ataków przez okres dłuższy niż 5 lat i bez podwyższonego APR, można rozważyć zmniejszenie dawki po konsultacji z ekspertem i stałym monitorowaniu.

obserwowano remisję bez kolchicyny u pacjentów z FMF,zwykle u pacjentów, którzy do tej pory mieli łagodną chorobę i mieli mutacje związane z łagodną chorobą lub z małą penetracją-mianowicie brak homozygotyzmu do mutacji m694v, m680i, m694i i kompleksowego allelu v726a—E148Q. Badanie w celu zmniejszenia dawki kolchicyny wydaje się uzasadnione wśród takich pacjentów, szczególnie tych, którzy byli stabilni bez ataków od kilku lat i nie mieli podwyższonego APR. Zmniejszenie dawki można rozważyć po konsultacji z ekspertem i tylko wtedy, gdy nadal podejmowane są odpowiednie środki w celu identyfikacji subklinicznego zapalenia, a tym samym zapobiegania rozwojowi „cichej” amyloidozy. Zmniejszanie dawki musi być wykonywane stopniowo o nie więcej niż 0,5 mg za każdym razem. Sugerowany odstęp pomiędzy zmniejszeniem dawki kolchicyny wynosi 6 miesięcy. Pacjenci muszą pozostawać pod obserwacją kliniczną i przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne białka SAA lub CRP oraz białka w moczu. Badania krwi należy wykonać po 3 miesiącach od zmniejszenia dawki. Należy unikać zmniejszenia dawki kolchicyny u pacjentów, którzy mogą być niechętni do przestrzegania tych ścisłych ograniczeń. Należy podkreślić, że zmniejszenie dawki jest właściwe tylko u niewielkiej mniejszości pacjentów i uważane jest za niezwykle rzadkie. Takie badanie musi być przeprowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w FMF.