czy ten pacjent ma toczeń wywołany lekami?

toczeń wywołany lekami (Dil) jest rozpoznawany od ponad pół wieku. Dla celów praktycznych diagnoza ta oznacza rozwój choroby toczniopodobnej z charakterystycznymi nieprawidłowościami klinicznymi i serologicznymi po ekspozycji na środek naruszający. W większości, choć nie we wszystkich przypadkach, oczekuje się, że choroba ustąpi wraz z odstawieniem leku, choć mogą być potrzebne środki przeciwzapalne i immunosupresyjne w celu zmniejszenia ogólnoustrojowego lub ogniskowego stanu zapalnego.

Ponadto, gdy choroba wywołana lekiem ustąpi, choroba kliniczna nie powtarza się, chyba że pacjent zostanie ponownie przyjęty przez ten sam lub podobny lek. Rozróżnienie między nowym początkiem SLE wywołane przez lek, np. sulfonamidy, a toczniem wywołanym lekiem wtórnym do dowolnej liczby czynników może być trudne lub niemożliwe, chyba że choroba staje się przewlekła. Chociaż rozróżnienie ma znaczące implikacje prognostyczne, nie zmienia natychmiastowej terapii i postępowania.

czynniki ryzyka tocznia indukowanego lekami obejmują fenotyp powolnej acetylacji, starszy wiek, HLA DR4 i allel C4 null dopełniacza.

toczeń wywołany lekami jest podobny, ale różni się od indukowanego przez leki Anca dodatniego układowego martwiczego zapalenia naczyń i zapalenia nerek oraz od indukowanego przez leki zespołu Churga Straussa. Rzeczywiście, ten sam lek może prowadzić do jednego lub drugiego zespołu. Rozróżnienie jest ważne dla zapewnienia właściwej reakcji terapeutycznej.

syndromy wywołane lekami zostaną omówione poniżej najpierw przez konkretny lek, a następnie w kilku okolicznościach przez zespół. Środki omówione poniżej nie są w żaden sposób kompletną listą zgłoszonych czynników naruszających, ale reprezentują powszechnie spotykane scenariusze kliniczne. Bardziej kompletna kompendia agentów przestępczych znajduje się w sekcji referencje.

leki związane z DIL

sulfonamidy

jest to pierwsza klasa leków opisanych powodować toczeń wywołany lekami w 1940 roku. oprócz sulfasalazyny, omówione poniżej, antybiotyki sulfonamidowe nie są często spotykane środki naruszające. Jednak antybiotyki sulfonamidy są na ogół odczuwalne wywoływać wybuchy choroby u pacjentów z toczniem układowym.

hydralazyna (Apresolina)

donoszono, że ten lek przeciwnadciśnieniowy powodował toczeń indukowany lekami na początku lat 50., wkrótce po wprowadzeniu go do praktyki klinicznej. Prowadzi to do stanu przypominającego toczeń w sposób zależny od dawki. DIL rzadko rozwija się poniżej 100 mg / dobę, a ryzyko wzrasta przy większych dawkach. Podobnie jak toczeń idiopatyczny, jest bardziej powszechne i rozwija się w niższych dawkach u kobiet niż mężczyzn.

klinicznie, u pacjentów rozwija się + przeciwciała anty-H1 przeciwko HISTONOWI. Dominujące cechy obejmują objawy konstytucyjne i zapalenie stawów. Rzadziej rozwija się wysypka i serotyzacja, a rzadziej nadal może wystąpić kłębuszkowe zapalenie nerek i zapalenie naczyń.

hydralazyna była pierwszym lekiem, który został uznany za klinicznie istotne ryzyko z szacowaną częstością DIL wynoszącą 10% w większych dawkach. Jak można zauważyć w przypadku innych środków poniżej, lek ten może również wykazywać zespół zapalenia naczyń ANCA + (MPO). Oba zespoły mogą ustępować po odstawieniu hydralazyny, ale częściej wymagają supresji przeciwzapalnej niż niektóre z wymienionych poniżej leków.

prokainamid (Pronestyl)

to działanie przeciwarytmiczne było związane z DIL 10 lat po hydralazynie. Ze względu na dużą liczbę pacjentów przepisanych ten środek i około 20-30% ryzyko rozwoju DIL, jest on często postrzegany jako model DIL. Rzeczywiście, 90% pacjentów rozwija izolowany + ANA po roku leczenia.

prokainamid Dil objawia się +ANA, objawami konstytucyjnymi, zapaleniem stawów i serotyzmem. Kłębuszkowe zapalenie nerek, obserwowane z hydralazyną nie jest zazwyczaj częścią tego zespołu. Podobnie jak w przypadku większości zespołów DIL, przeciwciała anty-DS DNA nie są powszechnie obserwowane i hipokomplementemia jest zwykle nieobecna.

u pacjentów z tym zespołem rozwija się przeciwciało IgG przeciwko histonowi (anty-H2A-H2B DNA), podczas gdy u większości pacjentów z wyizolowanym +ANA występuje ujemny wynik lub przeciwciało IgM przeciwko histonowi. Podczas gdy sterydy mogą być potrzebne do zmniejszenia stanu zapalnego, zespół ten ustępuje wraz z odstawieniem prokainamidu.

izoniazyd (INH)

stosowanie INH na całym świecie znacznie wzrosło, ponieważ gruźlica stała się widoczna w erze pandemii HIV. Od dawna wiadomo, że indukuje ANA (około 25% narażonych pacjentów), izoniazyd charakteryzuje się niskim ryzykiem wystąpienia stanu przypominającego toczeń (około 1%). Jego objawy są podobne do prokainamidu wywołanego LE i remisji z przerwaniem INH.

leki przeciwdrgawkowe

Difenylohydantoina (Dilantin) i karbamazepina (Tegretol): wcześnie uznane za ryzyko rozwoju tocznia indukowanego lekami, pojawiły się kontrowersje z tymi lekami co do tego, czy ich pierwotna recepta była na napad z powodu utajonego tocznia układowego. Leki te, w szczególności Karbamazepina, były związane z chorobami skóry, zwłaszcza podostrym toczniem opisanym poniżej, a ostatnio z livedo racemosa.

Minocyklina (Minocyna)

Minocyklina jest lipofilowym antybiotykiem, który przenika do sebum i jest aktywny przeciwko trądzikowi propionibacterium. Jest przepisywany powszechnie na trądzik i jest tetracykliną najczęściej związaną z toczniem indukowanym lekami (szacuje się, że pięć razy częściej kojarzy się z DIL niż inne tetracykliny, takie jak doksycyklina, również przepisywane na trądzik, a także boreliozę).

Minocyklina może występować jako typowy zespół DIL z lub bez zapalenia wątroby lub jako izolowane autoimmunologiczne zapalenie wątroby i z zapaleniem żył lub naczyń. Podobnie jak idiopatyczne SLE, istnieje przewaga kobiet. Serologia jest solidna i oprócz + ANA może zawierać dna + DS, przeciwciała anty-Sm i anty-histonowe.

podobnie jak inne przykłady DIL, poziomy dopełniacza mieszczą się zazwyczaj w granicach normy. Można zaobserwować dodatnie P-ANCA (MPO). Oczekuje się, że zespół ten zniknie z odstawieniem leku, ale może wymagać supresji steroidów.

Sulfasalazyna (Azulfidyna) i 5 – ASA (Mezalamina)

zespół ten został pierwotnie opisany w 1965 roku u pacjenta z zapaleniem jelita grubego leczonych sulfasalazyną. Od tego czasu uznaje się, że występuje zarówno z sulfasalazyną, jak i z ugrupowaniami 5-ASA bez siarki. Może wystąpić ponownie po ponownym podaniu któregokolwiek z leków.

zespół ten przypomina inne przypadki DIL, ale może być charakterystyczny w produkcji zespołów serozitis. Rzeczywiście najczęstszą chorobą przypominającą toczeń może być izolowane zapalenie osierdzia.

podobnie jak u pacjentów z zapaleniem jelita grubego, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych sulfasalazyną może rozwinąć się DIL. Około 10% pacjentów z RZS leczonych sulfasalazyną jest narażonych na ryzyko. Wydaje się, że obecność wcześniej istniejącej ANA, podwyższonej il-10 i haplotypu HLA DRB1 0301 Zwiększa to ryzyko.

antagoniści TNF-alfa (infliksymab/Remicade, etanercept/Enbrel, adalimumab/Humira, certolizumab pegol/ Cimzia i Golimumab/Simponi)

powszechne stosowanie antagonistów TNF w leczeniu zapalnej choroby jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna), reumatoidalnego zapalenia stawów i spondyloartropatii doprowadziło do uznania, że leki te mogą nasilać autoimmunizację, a także ją hamować. Oprócz rozwoju tocznia układowego istnieją liczne doniesienia o paradoksalnym rozwoju lub pogorszeniu łuszczycy, sarkoidozy i choroby demielinizacyjnej.

wczesne obserwacje infliksymabu wykazały rozwój przeciwciał + ANA i anty-DNA. Liczne badania potwierdziły częsty rozwój przeciwciał ANA i DNA, głównie ukierunkowanych na IgM, a nie IgG DNA. DIL jest znacznie mniej powszechne niż rozwój autoprzeciwciał.

w porównaniu z innymi przykładami DIL, hipokomplementemia jest bardziej powszechna, a przeciwciała przeciwhistonowe mniej. Prezentacja kliniczna może być podobna do innych stanów DIL z rzadkim występowaniem kłębuszkowego zapalenia nerek i zapalenia naczyń.

przeciwciała anty-TNF mogą być bardziej narażone na indukcję autoimmunizacji niż białko fuzyjne receptora (etanercept), a adalimumab może być mniej narażony na indukcję DIL niż infliksymab. Alternatywnie, dłuższe doświadczenie kliniczne z infliksymabem i etanerceptem może odzwierciedlać większą ilość DIL z tymi lekami z powodu większego stosowania.

doświadczenie w stosowaniu alternatywnego antagonisty TNF po wytworzeniu DIL jest ograniczone. Williams i Cohen niedawno zrecenzowali ograniczone opublikowane doświadczenia dziesięciu udanych przykładów ponownego kontaktu z drugim agentem.

leczenie Dil indukowanego antagonistą TNF obejmuje odstawienie leku oraz stosowanie kortykosteroidów, leków przeciwmalarycznych i immunosupresji, w tym rytuksymabu. Te ostatnie skutecznie leczone DIL, jak również podstawowe reumatoidalne zapalenie stawów w tych przypadkach.

cytokiny

Interferon alfa był stosowany w leczeniu raka, a także zapalenia wątroby typu C. w obu grupach pacjentów autoimmunizacja objawia się wytwarzaniem autoprzeciwciał, a także chorobą kliniczną. Dominującym zespołem klinicznym była autoimmunologiczna choroba tarczycy.

u mniej niż 1% wszystkich leczonych pacjentów rozwinął się DIL. Ponieważ zaburzona równowaga cytokin jest coraz częściej doceniana u idiopatycznego tocznia rumieniowatego układowego z podwyższoną regulacją poziomu interferonu alfa, może dziwić fakt, że częstość występowania DIL nie jest wyższa niż zgłaszana.

IL-2 jest dostępny w leczeniu przerzutowego czerniaka i raka nerki od 20 lat. Zgłaszano liczne przypadki autoimmunologicznej choroby tarczycy, zapalenia naczyń i zapalenia stawów, w tym indukcję ANA, choć nie PEŁNĄ DIL.

imikwimod (Aldara)

imikwimod jest agonistą receptorów 7 i 8 typu Toll-like w powszechnym zastosowaniu w leczeniu brodawek narządów płciowych, aktynicznych uszkodzeń skóry i raka podstawnokomórkowego. Jego działania obejmują stymulację prozapalnej produkcji cytokin ze zwiększoną odpowiedzią immunologiczną TH1 oraz z produkcją interferonu alfa i TNF alfa.

chociaż doniesienia o jego aktywności w toczniu są wciąż nieliczne, warto zwrócić uwagę na to skojarzenie, biorąc pod uwagę dużą liczbę pacjentów otrzymujących lek i rozszerzanie raportów o skuteczności w raku skóry, w tym czerniaku. Podobnie jak antagoniści TNF, którzy mogą mieć podwójny wpływ na proces chorobowy, zgłaszano, że imikwimod zarówno poprawia, jak i prowadzi do skórnego tocznia.

podczas gdy wcześniejsze doniesienia sugerowały, że był to skuteczny sposób leczenia opornego tocznia dyskoidalnego, nowsze doniesienia sugerują, że może wywoływać podostre skórne toczeń lub toczniowe zapalenie skóry. Oczekuje się, że wywołane przez imikwimod zapalenie skóry ustąpi po zaprzestaniu ekspozycji.

pestycydy i chemia gospodarcza

historie zawodowe i środowiskowe są często pomijane w opiece nad pacjentami. W połączeniu z wrażliwością loci, zakłada się, że środowisko odgrywa dużą, jeśli nie konieczną rolę w ekspresji choroby.

gdy lek uznany za przyczynę tocznia został przepisany pacjentowi, stowarzyszenie jest łatwo widoczne. Trudniejsze, ale ważne do ustalenia są narażenia środowiska. Do substancji chemicznych stanowiących zagrożenie należą te o działaniu estrogenowym lub antyandrogenowym. Powiązane chemikalia obejmują pestycydy, akrylamidy (środki wiążące), hydrazynę i ftalany.

zespół przeciwciał anty-fosfolipidowych indukowany lekami

izolowany lub związany z innymi objawami DIL, zespół przeciwciał anty-fosfolipidowych był związany z wieloma lekami, w tym propylotiouracylem, sulfasalazyną i interferonem alfa-2a. u pacjentów mogą wystąpić reakcje skórne z siateczką żywą, a także zjawiska zakrzepowe.

podostry toczeń skórny

formy tocznia skórnego obejmują ostry, dyskoidalny, tumid, podostry i profundus. Podostre skórne toczeń jest coraz częściej rozpoznawany jako lek indukowany z rozprzestrzenianiem się ostatnich doniesień rozszerzających listę czynników naruszających. Ta forma tocznia charakteryzuje się światłoczułym, rumieniowym zapaleniem skóry, z nie bliznowatymi łuszczącymi się grudkami i blaszkami często w formie pierścieniowej.

Powiązane kategorie leków obejmują leki moczopędne, inhibitory ACE, blokery kanału wapniowego, antagoniści TNF, leki przeciwgrzybicze, PPI, chemioterapeutyki i statyny.

podobnie jak w idiopatycznym podostrym toczniu, pacjenci zazwyczaj mają przeciwciała przeciwko Ro (SSa), ale w przeciwieństwie do wielu przykładów tocznia indukowanego lekami, brakuje im przeciwciała przeciwhistonowego. Zapalenie skóry może ustąpić po odstawieniu leku lub wymagać leczenia miejscowego lub ogólnoustrojowego.

jakie testy wykonać?

badania laboratoryjne

badania laboratoryjne rozpoczynają się od rutynowych badań, tj. morfologii, kompleksowych chemioterapii metabolicznej, analizy moczu i reagentów ostrej fazy.

badanie na chorobę reumatyczną nastąpi, gdy podejrzewa się DIL lub inną chorobę reumatyczną i powinno obejmować: ANA, C3, C4, podwójne i jednoniciowe przeciwciało DNA, przeciwciała przeciwko Sm, RNP, SSA i SSb (Ro / La), histony i ANCA.

u pacjentów z zapaleniem stawów, czynnikiem reumatoidalnym i przeciwciałami anty-CCP należy uzyskać.

obrazowanie

obrazowanie, jeśli jest wskazane, będzie specyficzne dla zajęcia narządów. Objawy płucne mogą wymagać RTG klatki piersiowej, tomografii komputerowej i echokardiogramu. Objawy brzucha / miednicy mogą wymagać tomografii komputerowej, angiografii lub innego obrazowania jelita.

biopsja

biopsja ogranicza się w dużej mierze do analizy wysypki. Chociaż większość zmian będzie remit z zespołem DIL, utrzymywanie się wysypki lub w okolicznościach, gdy Dil jest niepewna będzie wymagać biopsji. Wyizolowane podostre skórne toczeń będzie korzystać z jasności biopsji. Konieczne może być również rozróżnienie między skórnym toczniem i nie-toczniowym zapaleniem naczyń.

u pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek biopsja nerki może zmienić leczenie. Ponadto, biopsja nerek może pomóc w rozróżnieniu między DIL i pauci-immunologiczne Anca związane zapalenie naczyń/zapalenie nerek.

Ogólna interpretacja wyników badań

ogólnie rzecz biorąc, większość pacjentów z DIL zostanie zdiagnozowana przez zespół, rozpoznanie czynnika chorobotwórczego i seroologie potwierdzające.

Jak należy leczyć pacjentów z toczniem wywołanym przez leki?

jak wspomniano powyżej, leczenie tocznia indukowanego lekami to przede wszystkim rozpoznanie i odstawienie leku. Ponieważ oczekuje się, że ten zespół remit, krótkoterminowe steryd może być dodany z oczekiwaniem niewielkiej toksyczności.

leki przeciwmalaryczne mogą być dodawane wraz ze steroidem, aby pomóc w utrzymaniu poprawy, ponieważ steroid jest zwężany i przerywany. W przypadkach, które są ciężkie, oporne na leczenie, jak wspomniano powyżej lub stały się przewlekłe, można dodać leczenie immunosupresyjne. Pełniejsze rozliczanie czynników i strategii leczenia można znaleźć w sekcji NA SLE.

co dzieje się z pacjentami z toczniem indukowanym lekami?

na szczęście większość pacjentów będzie miała nawracającą chorobę z niewielkim lub żadnym trwałym uszkodzeniem narządu końcowego.

Jak wykorzystać team care?

konsultacje są wskazywane przez patologię specyficzną dla narządu. Najczęściej konsultowana jest Kardiologia, Dermatologia i nefrologia.

czy istnieją wytyczne dotyczące praktyki klinicznej informujące o podejmowaniu decyzji?

obecnie nie ma wytycznych.

jakie są dowody?

Chang, C, Gershwin, ME. Drug-induced lupus erythematosus(ang.). Lek Saf. vol. 34. 2011. 357-374

Katz, U, Zandman-Goddard, G. „Lek-induced lupus: an update”. Autoimmunity Opinie. vol. 10. 2010. 2010-01-20 19: 46: 50

Williams, VL, Cohen, PR. „Zespół toczniopodobny indukowany antagonistą receptora TNF alfa: raport i przegląd literatury z implikacjami dla leczenia alternatywnymi antagonistami TNF alfa”. Int J Dermatol. vol. 50. 2011. 619-25

Zandman-Goddard, G, Solomon, M, Rosman, Z.”Lupus”. 2011. s. 1-10.

Lek induced subacute cutaneous lupus erythematosus (ang.). Toczeń. vol. 19. 2010. 1107-1111