rywaroksaban i hemostaza w nagłych wypadkach
Streszczenie
rywaroksaban jest doustnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, dopuszczonym do zapobiegania i leczenia kilku zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Rywaroksaban nie wymaga rutynowej kontroli krzepnięcia i ma krótki okres półtrwania. Jednakże potwierdzenie stężenia rywaroksabanu może być wymagane w takich okolicznościach, jak zagrażające życiu krwawienie lub postępowanie okołooperacyjne. W tym miejscu badamy strategie postępowania u pacjentów otrzymujących rywaroksaban, którzy mają nagłe krwawienie lub wymagają natychmiastowej operacji. Stężenia rywaroksabanu w osoczu można oceniać ilościowo za pomocą testów chromogennych przeciw czynnikowi Xa lub jakościowo za pomocą testów czasu protrombinowego (przy użyciu reagentów wrażliwych na rywaroksaban). U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu rywaroksabanem, którzy wymagają planowego zabiegu chirurgicznego, przerwanie leczenia rywaroksabanem 20-30 godzin wcześniej jest zwykle wystarczające, aby zminimalizować ryzyko krwawienia. W przypadku operacji awaryjnych odradzamy profilaktyczne stosowanie hemostatycznych produktów krwiopochodnych, nawet przy wysokich stężeniach rywaroksabanu. Zaleca się czasowe przerwanie stosowania rywaroksabanu, jeśli wystąpi niewielkie krwawienie; w przypadku ciężkiego krwawienia konieczne może być odstawienie rywaroksabanu wraz z uciskiem lub odpowiednim leczeniem chirurgicznym. Korzystne może być postępowanie wspomagające, takie jak podawanie produktów krwiopochodnych. Krwawienia zagrażające życiu wymagają kompleksowego zarządzania hemostazą, w tym potencjalnego zastosowania środków, takich jak koncentrat kompleksu protrombiny. Pacjenci przyjmujący rywaroksaban, którzy wymagają natychmiastowej opieki w przypadku krwawienia lub zabiegu chirurgicznego, mogą być zarządzani za pomocą ustalonych protokołów i zindywidualizowanej oceny.
1. Wprowadzenie
rywaroksaban jest doustnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, który został opracowany w ostatnich latach. Jest selektywnym inhibitorem wolnego czynnika Xa, jak również czynnika Xa związanego w kompleksie protrombinazy lub związanego z trombiną . Rywaroksaban ma wysoką biodostępność po podaniu doustnym, szybki początek działania i niewiele interakcji lekowych i nie wymaga dostosowania dawki pod względem wieku, płci lub masy ciała . Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi 5-13 godzin (5-9 godzin u osób zdrowych; 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku) . Po podaniu dwie trzecie dawki rywaroksabanu jest metabolizowane w wątrobie (poprzez cytochrom P450 3A4, CYP2J2 i biotransformację niezależną od CYP); około połowa tego nieaktywnego produktu jest następnie wydalana przez nerki, a pozostała część do kału. Pozostała jedna trzecia dawki jest eliminowana w postaci niezmienionej przez nerki . Ponadto rywaroksaban nie ma większych lub czynnych metabolitów krążących w organizmie . Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15 mL/min) lub u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby sklasyfikowanych jako B lub C w skali Child-Pugh .
rywaroksaban jest dopuszczony w wielu krajach na całym świecie do zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddawanych planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, do zapobiegania udarom u pacjentów z niezabłonkowym migotaniem przedsionków oraz do leczenia i wtórnego zapobiegania nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej . Rywaroksaban został również zatwierdzony w Europie do wtórnego zapobiegania incydentom miażdżycowym u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym potwierdzonym biomarkerem, w połączeniu ze standardową terapią przeciwpłytkową .
rywaroksaban ma przewidywalną farmakokinetykę i farmakodynamikę i nie wymaga dostosowania dawki ani rutynowego monitorowania krzepnięcia . Wszystkie badania III fazy przeprowadzono bez rutynowych badań laboratoryjnych nad działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu, co dodatkowo potwierdza to podejście. Niemniej jednak u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie rywaroksabanem lekarze prowadzący praktykę wymagają zaleceń klinicznych dotyczących postępowania w nagłych przypadkach, takich jak zagrażające życiu krwawienia lub operacje chirurgiczne . W takich sytuacjach pojawiają się praktyczne pytania, w tym kiedy i jakie badania laboratoryjne należy wykonać(i czy badania powinny być jakościowe czy ilościowe)? kiedy i na jak długo należy odstawić rywaroksaban? jak można leczyć krwawienie związane z rywaroksabanem?
nie ma obecnie specyficznych środków odwracających zarówno bezpośrednie inhibitory trombiny (takie jak dabigatran), jak i bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (takie jak rywaroksaban i apiksaban). Ponadto, nie ma prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych lub danych rejestracyjnych dla pacjentów, którzy doświadczają ostrego krwawienia podczas przyjmowania tych środków, a następnie brak jest zaleceń lub wytycznych opartych na dowodach dla lekarzy. Brak było również randomizowanych badań klinicznych i rzeczywistych badań oceniających te sytuacje krwawienia u pacjentów otrzymujących tradycyjne leki przeciwzakrzepowe, takie jak antagoniści witaminy K (VKAs) lub heparyny. Chociaż dane wykazały, że czteroskładnikowe koncentraty kompleksów protrombiny (PCC) są skuteczne i dobrze tolerowane w odwracaniu aktywności VKA w randomizowanym badaniu III fazy oraz w codziennej praktyce klinicznej , sugerowano, że podawanie PCC jest nadal nieoptymalne w sytuacjach awaryjnych w celu odwrócenia VKA, przy czym odpowiednie leczenie jest podawane tylko w 26% przypadków .
obecne podejście do odwracania leków przeciwzakrzepowych opiera się głównie na najnowszych doświadczeniach lub na wstępnych danych z literatury. Biorąc pod uwagę bezpieczeństwo pacjenta podczas ewentualnego odwrócenia leczenia przeciwzakrzepowego za pomocą leków lub produktów krwiopochodnych, należy wziąć pod uwagę każde zwiększenie ryzyka zakrzepowo-zatorowego. W niniejszym artykule staramy się dostarczyć wskazówek dotyczących postępowania z pacjentami, którzy otrzymują przeciwzakrzepowe rywaroksaban i którzy mogą wymagać interwencji w nagłych wypadkach. Omawiamy kilka tematów, w tym pomiar stężenia rywaroksabanu, podejścia u pacjentów z ciężkim lub zagrażającym życiu krwawieniem, odwrócenie działania przeciwzakrzepowego i sposób obliczania ryzyka krwawienia.
2. Badania laboratoryjne rywaroksabanu
2.1. Ocena jakościowa rywaroksabanu z wykorzystaniem czasu protrombinowego
rywaroksaban w różnym stopniu wpływa na globalne testy krzepnięcia, takie jak czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Ze względu na zmienną czułość testów aPTT na rywaroksaban , uważa się, że aPTT nie nadaje się do określania efektu farmakodynamicznego rywaroksabanu .
PT jest bardziej wrażliwy niż aPTT i jest przedłużony w sposób zależny od stężenia, gdy stosuje się wrażliwe odczynniki tromboplastyny, takie jak Sta Neoplastyna CI Plus (Diagnostica Stago, Asnières-sur-Seine, Francja). Jednakże, interpretując czasy wydłużenia (sekundy), należy wziąć pod uwagę istotną zmienność osobniczą i jej związek z czasem przyjęcia ostatniej dawki . Przykład wpływu różnych dawek rywaroksabanu na PT z zastosowaniem Sta Neoplastyna CI Plus przedstawiono w tabeli 1 . PT nie jest jednak użyteczny jako predyktor potencjalnych przypadków krwawienia. Na przykład, analiza post hoc pacjentów poddawanych planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, którzy otrzymywali rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę (od) nie wykazała korelacji między wartościami PT a krwawieniami . Niemniej jednak w ostrej sytuacji określenie PT może dostarczyć cennych wstępnych informacji na temat wpływu rywaroksabanu. Normalna wartość PT, uzyskana przy użyciu czułego odczynnika tromboplastyny, wskazuje, że klinicznie istotne działanie resztkowe rywaroksabanu jest mało prawdopodobne.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AF: atrial fibrillation; bid: twice daily; CrCl: creatinine clearance; od: once daily; PT: prothrombin time; Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.2. Pomiar stężenia rywaroksabanu w osoczu za pomocą testu anty-czynnika Xa
testy anty-czynnika Xa z substratami chromogennymi są rutynowo dostępne dla heparyn o niskiej masie cząsteczkowej. W przypadku odpowiednich kalibratorów i kontroli rywaroksabanu ten rodzaj testu jest również odpowiedni do pomiaru stężenia rywaroksabanu i stwierdzono, że jest on wrażliwy i specyficzny dla rywaroksabanu w szerokim zakresie stężeń w osoczu (20-662 ng/mL) .
należy stosować testy, które nie wymagają dodania egzogennej antytrombiny, ponieważ w przeciwnym razie mogą wystąpić wyniki fałszywie dodatnie, zwłaszcza w oznaczaniu najmniejszych stężeń rywaroksabanu .
stężenia rywaroksabanu w osoczu określone za pomocą testów anty-czynnika Xa dobrze korelują z stężeniami uzyskanymi za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej . Stosując chromogenne testy anty-czynnika Xa u pacjentów, którzy otrzymywali 20 mg rywaroksabanu w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, obserwowano średnie stężenie szczytowe wynoszące 215 ng/mL (zakres: 22-535 ng/mL) po 2-4 godzinach i średnie minimalne stężenie wynoszące 32 ng/mL (6-239 ng/mL) po 24 godzinach .
2.3. Kluczowe względy dotyczące badań laboratoryjnych rywaroksabanu
co najmniej cztery czynniki są ważne dla zrozumienia wpływu rywaroksabanu na różne parametry krzepnięcia. Po pierwsze, wiedza o tym, kiedy podano ostatnią dawkę rywaroksabanu (w odniesieniu do czasu pobrania krwi) ma kluczowe znaczenie dla interpretacji danych dotyczących krzepnięcia. Ze względu na krótki okres półtrwania rywaroksabanu, należy niezwłocznie przeprowadzić i zinterpretować testy krzepnięcia; w przeciwnym razie Uzyskane dane mogą nie mieć już zastosowania klinicznego. Po drugie, globalne testy krzepnięcia (np., PT) nie są odpowiednie do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu. Po trzecie, podczas wykonywania badań PT w sytuacjach awaryjnych należy uwzględnić wrażliwość na rywaroksaban zastosowanego odczynnika tromboplastyny podczas dokonywania oceny jakościowej resztkowego działania przeciwzakrzepowego. Wreszcie, stosując testy anty-czynnika Xa, można dokonać pomiaru ilościowego poprzez dokładne określenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Należy użyć krzywej kalibracji Wygenerowanej przy użyciu kalibratorów rywaroksabanu w zakresie 0-500 ng/mL, aby wykryć nawet wysokie poziomy rywaroksabanu przy maksymalnym działaniu. Oznaczanie stężeń w osoczu (np. najmniejszych stężeń) może być przydatne w celu wykluczenia możliwości kumulacji rywaroksabanu u pacjentów, takich jak pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub wątroby.
3. Wyniki krwawień u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe Rywaroksabanem: Doświadczenie z badania ROCKET af
w badaniu III fazy ROCKET af (rywaroksaban raz na dobę, doustne bezpośrednie hamowanie czynnika Xa w porównaniu z antagonizmem witaminy K w zapobieganiu udarowi i zatorowości w badaniu migotania przedsionków) porównywano rywaroksaban (20 mg na dobę; 15 mg na dobę u pacjentów z CrCl 30-49 mL/min) z warfaryną dostosowaną do dawki w zapobieganiu udarowi u pacjentów z nienawałkowym migotaniem przedsionków . Główne wyniki dotyczące bezpieczeństwa, definiowane jako połączenie dużych i niemających większego znaczenia klinicznego krwawień, występowały z podobną częstością w obu grupach (14.9% na rok w przypadku rywaroksabanu w porównaniu z 14,5% na rok w przypadku warfaryny); częstość występowania dużych krwawień była również podobna (3,6% na rok w porównaniu z 3,4% na rok). Duże krwawienie definiowano jako jawne klinicznie krwawienie w związku ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 2 g/dL lub więcej, transfuzją dwóch lub więcej jednostek koncentratów krwinek czerwonych lub pełnej krwi, krwawieniem w krytycznym miejscu (wewnątrzczaszkowym, wewnątrzgałkowym, wewnątrzgałkowym, osierdziowym, śródstawowym, domięśniowym z zespołem ciasnoty przedziału lub zaotrzewnowym) lub krwawieniem śmiertelnym. Częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego była istotnie większa podczas leczenia rywaroksabanem w porównaniu z warfaryną (3, 2% w porównaniu z 2, 2%). Rywaroksaban był jednak związany ze znacznie mniejszą liczbą przypadków krwawień śmiertelnych w porównaniu z warfaryną (0,2% rocznie w porównaniu z 0,5% rocznie; ) i znacznie mniejszą liczbą przypadków krwotoku śródczaszkowego (0,5% rocznie w porównaniu z 0,7% rocznie; ) .
w badaniu ROCKET AF ciężkie krwawienia u pacjentów otrzymujących rywaroksaban występowały głównie u pacjentów z istniejącymi wcześniej schorzeniami przewodu pokarmowego. Leczenie krwawień opierało się przede wszystkim na przyczynie krwawienia, która zazwyczaj była wystarczająca do opanowania tych zdarzeń.
4.
4.1. Planowy zabieg chirurgiczny
4.1. Planowy zabieg chirurgiczny
u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby, którzy mają być poddani planowemu zabiegowi chirurgicznemu, przerwanie stosowania rywaroksabanu co najmniej 24 godziny przed operacją jest wystarczające do normalizacji ryzyka krwawienia związanego z lekiem . „Regułą” jest wydłużenie dwukrotnie dłuższego okresu półtrwania rywaroksabanu, ponieważ po tym okresie stężenie resztkowe rywaroksabanu w osoczu jest niższe i nie wywiera żadnego istotnego działania farmakodynamicznego. Należy jednak wziąć pod uwagę ryzyko krwawienia w związku z czasem usunięcia cewnika u pacjentów otrzymujących znieczulenie zewnątrzoponowe, jak również ryzyko krwawienia śródoperacyjnego związane z każdym zabiegiem. Krwawienie w błonie śluzowej lub w większych jamach ciała jest trudniejsze do oceny niż na przykład krwawienie podczas i po operacjach neurochirurgicznych.
kilka czynników może prowadzić do zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu i większego ryzyka krwawienia. Stosowanie rywaroksabanu w badaniu i fazy u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30-49 mL/min) wiązało się ze zwiększeniem stężenia w osoczu (pole pod krzywą stężenia w osoczu-czas zwiększyło się 1,5-krotnie) . Ponadto, wiek >75 lat (AUC zwiększyło się 1,4-krotnie) i umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (AUC zwiększyło się 2,3-krotnie) może prowadzić do większej ekspozycji . W przeciwieństwie do dabigatranu i apiksabanu nie zaobserwowano wpływu płci na stężenie rywaroksabanu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi należy założyć zwiększone ryzyko krwawienia. Potencjalne czynniki predyktorskie zwiększonego ryzyka krwawienia po zastosowaniu rywaroksabanu przedstawiono na fig. 1 .
4.2. Chirurgia w nagłych wypadkach
przy większym stosowaniu bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych liczba pacjentów, którzy wymagają operacji w nagłych wypadkach podczas przyjmowania tych leków, wzrośnie. Procedury mogą obejmować te wykonywane w przypadku niedrożności przewodu pokarmowego, ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego lub ropień okołozębowy. W takich sytuacjach należy rozpocząć operację niezależnie od stężenia rywaroksabanu w osoczu, aby uniknąć dalszych powikłań klinicznych. Decyzja o śródoperacyjnej terapii hemostatycznej jest określana na podstawie stopnia rozproszonego krwawienia, który opisujemy w dalszej części tego artykułu.
w przypadku pilnego, ale mniej krytycznego wskazania do zabiegu chirurgicznego, czas zabiegu należy rozważyć w taki sam sposób, jak przed zabiegiem planowym:(i)kiedy ostatni raz podano rywaroksaban?(ii) czy czynność nerek pacjenta jest zaburzona?(iii) czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia okołooperacyjnego związane z zabiegiem chirurgicznym?
biorąc pod uwagę krótki okres półtrwania rywaroksabanu, po osiągnięciu maksymalnego stężenia w osoczu (~2-4 godziny po podaniu) ryzyko krwawienia związanego z lekiem zmniejsza się z każdą godzinną przerwą między ostatnim zażyciem rywaroksabanu a zabiegiem chirurgicznym. W sytuacjach, które stanowią pilną potrzebę operacji, ale wiążą się również ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (np. duży obszar rany), pomiar poziomów anty-czynnika Xa (jak opisano wcześniej) może pomóc w określeniu czasu operacji, nawet jeśli brakuje danych opartych na dowodach. Jeśli odroczenie operacji nie jest możliwe, może być konieczna operacja, podczas gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest nadal obecne. Ze względu na ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej i brak danych dotyczących skuteczności w tym zakresie, profilaktyczne podawanie PCC jest obecnie zniechęcane przez niektórych ekspertów .
w przypadku istotnych operacji u pacjentów otrzymujących leczenie rywaroksabanem, wystarczające zaopatrzenie w produkty krwiopochodne i PCC, a także doświadczony zespół chirurgiczny (w tym anestezjolog), powinny być w większości przypadków wystarczające jako pierwszy środek do kontroli krwawienia.
5. Ogólne Postępowanie w przypadku krwawienia
algorytm postępowania w przypadku krwawienia u pacjentów otrzymujących bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe musi uwzględniać nasilenie krwawienia, pierwotną przyczynę i lokalizację, a także możliwość hemostazy chirurgicznej .
według producenta nie opisano żadnych klinicznie poważnych powikłań związanych z krwawieniem podczas stosowania rywaroksabanu w dawkach do 600 mg; wynika to z” efektu sufitowego ” wynikającego z ograniczonego wchłaniania, bez dalszego zwiększenia średniej ekspozycji w osoczu po zastosowaniu dawek ponadterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub wyższych .
u pacjentów z niewielkim krwawieniem zaleca się opóźnienie podania kolejnej dawki lub odstawienie leku przeciwzakrzepowego; przy określaniu czasu trwania okresu odstawienia leku należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej . W tej sytuacji nie powinno być wymagane podawanie leków prohemostatycznych lub rozległe analizy laboratoryjne.
w badaniach klinicznych III fazy ryzyko wystąpienia dużego lub klinicznie istotnego krwawienia innego niż duże po zastosowaniu rywaroksabanu było na ogół podobne do ryzyka związanego z VKAs lub heparynami o małej masie cząsteczkowej. W leczeniu zatorowości płucnej w badaniu Einsteina PE częstość występowania poważnych krwawień po zastosowaniu rywaroksabanu była znacznie niższa niż w przypadku standardowego leczenia . Ogólnie rzecz biorąc, niektóre przypadki krwawienia mogą nie być spowodowane stosowaniem leków przeciwzakrzepowych, ale raczej są spowodowane wcześniejszym lub wywołanym urazem krwawieniem, które jest nasilone przez leki przeciwzakrzepowe. W związku z tym należy dążyć do ustalenia przyczyny i źródła krwawienia o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Jeśli to możliwe, kompresja mechaniczna lub ograniczona opieka chirurgiczna lub interwencyjna (np. obliteracja naczyń, szycie, gastroskopia, kolonoskopia, zwijanie i chemioembolizacja) jest pożądana. Można zastosować dalsze środki wspomagające, takie jak transfuzje krwi oraz, w zależności od nasilenia krwawienia, podawanie świeżo mrożonego osocza, płytek krwi lub dożylne środki przeciwfibrynolityczne (np. kwas traneksamowy w bolusie 1000-2000 mg). Dzieje się tak dlatego, że przy dużej utracie krwi należy ustanowić stabilizację hemostatyczną i hemodynamiczną, aby uniknąć konsekwencji wstrząsu krwotocznego.
czy i w jaki sposób należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe, na podstawie ryzyka nawracającego krwawienia i choroby zakrzepowo-zatorowej, można określić dopiero po udanym opanowaniu krwawienia. Ogólny algorytm postępowania z krwawieniem u pacjentów otrzymujących rywaroksaban przedstawiono na fig .
6. Leczenie krwawień zagrażających życiu
krwawienia zagrażające życiu zwykle wymaga specjalnego leczenia hemostazą . Ponieważ żaden test laboratoryjny nie może dokładnie przewidzieć prawdopodobieństwa krwawienia lub hemostazy, wskazane jest podejście zorientowane głównie klinicznie.
w pierwszym etapie należy klinicznie zdefiniować i zweryfikować krwawienia zagrażające życiu. Krwawienie zagrażające życiu jest definiowane jako utrzymująca się potrzeba przetoczenia krwi lub niestabilność hemodynamiczna (np. spadek skurczowego ciśnienia krwi o 20% w stosunku do wartości wyjściowych po podaniu katecholamin) z następującą lokalizacją krwawienia: krwotok śródmózgowy; duże krwawienie w preformowanych jamach ciała( np., opłucnej, jamy brzusznej lub otrzewnej); ciężki krwotok narządowy z zbliżającą się niewydolnością narządów; ciężkie krwawienie dzielone, zwłaszcza w kończynach; lub poważne krwawienie w tkance miękkiej szyi z nieuchronnym zaburzeniem oddychania. Zakłada się, że utrzymywanie się takiego krwawienia prowadzi do nieodwracalnego, ciężkiego uszkodzenia pacjenta; dlatego w takich przypadkach nie można oczekiwać złagodzenia działania rywaroksabanu. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza hemodializa rywaroksabanu nie jest możliwa .
równolegle należy określić potencjalny wpływ leczenia przeciwzakrzepowego (kiedy ostatnio podawano rywaroksaban? Jaki jest poziom czynności nerek i wątroby pacjenta? Czy istnieje ryzyko krwawienia śródoperacyjnego?należy wykluczyć lub uwzględnić możliwy udział innych przyczyn krwawienia (w tym nadmiernej fibrynolizy, wad hemostazy pierwotnej, koagulopatii rozcieńczającej, hipotermii, kwasicy). Dlatego konieczne może być uzyskanie co najmniej jednej oceny wpływu resztkowego rywaroksabanu. Jak opisano wcześniej, oznaczenie ilościowe stosowane z odpowiednimi kalibratorami i kontrolami rywaroksabanu . Jeśli nie jest dostępny test anty-czynnika Xa, może być odpowiednie oznaczenie PT z reagentem wrażliwym na rywaroksaban (np. Sta Neoplastyna CI Plus), chociaż samo krwawienie może wpływać na wartość PT, jak również na inne czynniki. Jeśli wystąpi znaczne odchylenie od normalnego PT, prawdopodobnie wystąpi efekt rywaroksabanu . Na tym etapie środki prohemostatyczne, w tym PCC, są realną opcją. Preparaty PCC można stosować natychmiast i wykazano, że normalizują wytwarzanie trombiny po podaniu rywaroksabanu, co jest w większości wystarczające do hemostazy klinicznej.
dowody kliniczne potwierdzające skuteczne odwrócenie bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa są obecnie ograniczone . PCC obejmują aktywowane PCC (aPCC; FEIBA) lub inaktywowane produkty zawierające trzy (czynniki II, IX I X) lub cztery (czynniki II, IX, X i VII) czynniki krzepnięcia. Zastosowanie tych środków może się różnić w zależności od zatwierdzeń krajowych. Na przykład tylko trójfazowe PCC były licencjonowane do użytku w Stanach Zjednoczonych do maja 2013 r., kiedy to przyznano homologację dla czterofazowych PCC. W krajach europejskich, a także w Australii i Japonii, czteroskładnikowe PCC są dostępne na rynku od wielu lat. Badania na modelach zwierzęcych , a także na zdrowych ochotnikach wykazały, że PCC skutecznie odwraca działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu. Sugerowano PCC jako przydatne podejście do odwrócenia rywaroksabanu w przypadku ciężkiego, zagrażającego życiu krwawienia ; jednak nie osiągnięto konsensusu co do korzyści klinicznych tych leków . Wynika to z braku prospektywnych danych dotyczących skuteczności klinicznej PCC u pacjentów. Dawki nie zostały jeszcze przetestowane klinicznie, a niektóre zalecenia są oparte na przekroju Rady wytycznych Niemieckiego Towarzystwa Medycznego . Zalecenia dotyczące stosowania rekombinowanego aktywowanego czynnika VII (rFVIIa; NovoSeven), PCC lub aPCC można znaleźć tylko w lokalnych informacjach dotyczących przepisywania lub w oparciu o doświadczenie kliniczne z tradycyjnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Ponadto preparaty PCC, które uważamy za potencjalnie wartościowe w hamowaniu czynnika Xa, nie są zatwierdzone we wszystkich krajach.
proponowane wytyczne dotyczące postępowania w przypadku krwawienia zagrażającego życiu za pomocą rywaroksabanu przedstawiono na fig.3. Podczas odwracania krwawienia z zastosowaniem bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych należy zawsze przeprowadzać ocenę ryzyka, szczególnie w odniesieniu do potencjalnego ryzyka zakrzepowo-zatorowego. W przypadku obecnie dostępnych preparatów PCC, jeśli dokładnie przestrzegana jest maksymalna ilość (np. bolus 20-40 J. M./kg), można się spodziewać poziomu ryzyka zakrzepowego; nie jest to jednak uważane za klinicznie istotne. Bezpieczeństwo stosowania PCC znacznie się poprawiło w porównaniu ze starszymi preparatami PCC, a dane dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii nie wykazały udowodnionych przypadków choroby zakrzepowo-zatorowej . W przypadku stosowania rFVIIa w tak zwanych wskazaniach „niezgodnych z etykietą” wyniki metaanalizy wykazały zwiększoną częstość tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych w przypadku rFVIIa w porównaniu z placebo (4,5% w porównaniu z 2,0%, resp.) . Przy stosowaniu aPCC istnieje większe ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza w przypadku wielokrotnych zastosowań . Dlatego też nie zaleca się stosowania rFVIIa ani aPCC w leczeniu ciężkiego krwawienia u pacjentów z wysokim ryzykiem zakrzepowo-zatorowym. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków . Jakiekolwiek potencjalne różnice w ryzyku trombogennym między PCCs, rFVIIa lub aPCC nie zostały jeszcze potwierdzone w badaniach klinicznych.
7. Wnioski
u pacjentów otrzymujących rywaroksaban z prawidłową czynnością nerek i wątroby, przerwanie stosowania rywaroksabanu co najmniej 24 godziny przed zabiegiem chirurgicznym w celu planowej interwencji jest wystarczające, aby zminimalizować ryzyko krwawienia.
w ocenie ryzyka krwawienia należy wziąć pod uwagę czynniki kliniczne, takie jak upośledzenie czynności nerek lub wątroby oraz podeszły wiek. U tych pacjentów można spodziewać się zwiększenia stężenia rywaroksabanu, u których może występować zwiększone ryzyko krwawienia; dlatego też może być konieczne rozważenie wydłużenia okresu wolnego od leku przed zabiegiem chirurgicznym. W przypadkach łagodnego krwawienia, z klinicznego punktu widzenia, wymagana jest intensywna opieka medyczna nad tymi pacjentami i zaleca się opóźnienie lub czasowe odstawienie rywaroksabanu. Badania krzepnięcia mogą być pomocne w kilku warunkach, w tym u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością nerek i wątroby o wysokim stopniu nasilenia, co powoduje wydłużenie czasu eliminacji rywaroksabanu. Znajomość czasu podania ostatniej dawki rywaroksabanu jest ważna przy planowaniu takich testów, które należy również wykonać i szybko zinterpretować ze względu na krótki okres półtrwania rywaroksabanu. W sytuacjach krwawienia zagrażających życiu, oprócz utrzymania stabilności hemodynamicznej, zwykle wymagane jest specjalne zarządzanie hemostazą .
Po dokonaniu oceny czynników związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (co może obejmować potwierdzenie innych potencjalnych przyczyn krwawienia, takich jak krwawienie z powierzchni rany, hiperfibrynoliza, pierwotne zaburzenia hemostatyczne, koagulopatia rozcieńczona, hipotermia i kwasica), ważny jest czas podania ostatniej dawki oraz podawana dawka rywaroksabanu. Do pomiaru stężeń rywaroksabanu za odpowiedni uznaje się test chromogenny przeciw czynnikowi Xa. Jeśli zauważalne jest znaczące odchylenie mierzonego PT (sekundy) od normy, prawdopodobne jest klinicznie istotne działanie rywaroksabanu .
w zależności od sytuacji klinicznej i stopnia działania przeciwzakrzepowego może być wymagane stosowanie leków prohemostatycznych. Wobec braku danych klinicznych, PCC wydaje się być racjonalną opcją odwrócenia krwawienia u pacjentów otrzymujących bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe. W niektórych przypadkach rFVIIa lub aPCC można rozważyć w celu szybkiego przywrócenia hemostazy, co zawsze powinno być oceniane klinicznie, a nie za pomocą testu krzepnięcia. Dawki tych leków nie były testowane klinicznie i należy rozważyć ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej. Trwają dalsze badania leków prohemostatycznych, a także leków odwracających bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe i heparyny (a dokładniej czynnika Xa ): dostarczają one cennych informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa takiego podejścia (w razie potrzeby) u pacjentów otrzymujących bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak rywaroksaban.
konflikt interesów
finansowanie wsparcia redakcyjnego zapewniła firma Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Dr Koscielny deklaruje następujący konflikt interesów: speaker honoraria z Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK i Novo Nordisk. Dr. Koscielny jest również doradcą medycznym CSL Behring International, Bayer HealthCare Pharmaceuticals (krajowy i międzynarodowy), Baxter (krajowy) i Novo Nordisk (Krajowy). Dr Rutkauskaite nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tego artykułu.
podziękowania
autorzy pragną podziękować Kelly Farrell, która zapewniła wsparcie redakcyjne dzięki finansowaniu ze strony Bayer HealthCare Pharmaceuticals i Janssen Scientific Affairs, LLC.