Prezentacja przypadku: S. B. To 48-letni mężczyzna, który przeszedł ostry przedni zawał mięśnia sercowego i przeszedł terapię fibrynolityczną . Pacjent zmarł po 12 godzinach od reperfuzji. K. R. jest 68-letnią kobietą z cukrzycą, która przeszła konwencjonalną operację pomostowania tętnic wieńcowych i rozwinęła zespół niskiego wyjścia po reperfuzji pooperacyjnej. V. A. to 55-letni mężczyzna, u którego rozwinęło się oszołomienie mięśnia sercowego po przezskórnej reperfuzji wieńcowej. Co to jest uraz reperfuzyjny i dlaczego jest ważny?

Reperfuzja przepływu wieńcowego jest niezbędna do reanimacji niedokrwiennego lub niedotlenienia mięśnia sercowego. Terminowa reperfuzja ułatwia ratowanie kardiomiocytów oraz zmniejsza zachorowalność i śmiertelność na serce. Reperfuzja obszaru niedokrwiennego może jednak skutkować paradoksalną dysfunkcją kardiomiocytów, zjawiskiem określanym jako ” uszkodzenie reperfuzyjne.”Sposoby reperfuzji obejmują nie tylko trombolizę, ale także przezskórną interwencję wieńcową (PCI), pomostowanie tętnic wieńcowych (CABG) i przeszczep serca. W każdej z tych sytuacji zaobserwowano uraz reperfuzyjny. Omawiamy tutaj podstawowe zasady uszkodzenia reperfuzyjnego z mechanistycznego i farmakologicznego punktu widzenia.

co to jest uraz reperfuzyjny i dlaczego jest ważny?

mięsień sercowy może tolerować krótkie okresy (do 15 minut) ciężkiego, a nawet całkowitego niedokrwienia mięśnia sercowego bez wynikowej śmierci kardiomiocytów. Chociaż kardiomiocyty cierpią na uszkodzenie niedokrwienne, uszkodzenie jest odwracalne z szybkim reperfuzją tętniczą. Rzeczywiście, takie przejściowe okresy niedokrwienia występują w sytuacjach klinicznych dławicy piersiowej, skurczu naczyń wieńcowych i angioplastyki balonowej i nie są związane z równoczesną śmiercią komórek miocytów.1,2 jednak wraz ze wzrostem czasu trwania i nasilenia niedokrwienia może rozwinąć się większe uszkodzenie kardiomiocytów, z predyspozycją do spektrum patologii związanych z reperfuzją, zwanych łącznie urazami reperfuzyjnymi.3 uszkodzenie Reperfuzyjne powoduje uszkodzenie miocytów w wyniku ogłuszenia mięśnia sercowego, uszkodzenia mikronaczyniowego i śródbłonka oraz nieodwracalne uszkodzenie komórek lub martwicę (określane jako śmiertelne uszkodzenie reperfuzyjne; ryc. 1).3,4

5,6 jest on zdefiniowany jako „przedłużona dysfunkcja postischemiczna żywotnej tkanki uratowanej przez reperfuzję”, 1,2,7 i został pierwotnie opisany przez Heyndrickx i wsp.w 1975.8 w tym scenariuszu reperfuzja globalnie lub regionalnie niedokrwionej tkanki mięśnia sercowego powoduje okres przedłużonej, ale odwracalnej dysfunkcji skurczowej. Mięsień sercowy jest zasadniczo „ogłuszony” i wymaga dłuższego okresu czasu przed całkowitym odzyskaniem funkcjonalnym. Korelat kliniczny ogłuszonego mięśnia sercowego można znaleźć po reperfuzji globalnie niedokrwiennego mięśnia sercowego (zatrzymanie akcji serca podczas operacji serca) lub w ustawieniu Regionalnego niedokrwienia i reperfuzji (PCI, tromboliza, niestabilna dławica piersiowa i dusznica bolesna wywołana stresem lub wysiłkiem).1,2,5

dysfunkcja mikronaczyniowa jest kolejnym przejawem urazu reperfuzyjnego.9-11 Reperfuzja powoduje wyraźną dysfuzję komórek śródbłonka, co powoduje zwężenie naczyń krwionośnych, aktywację płytek i leukocytów, zwiększoną produkcję utleniaczy oraz zwiększone wynaczynienie płynów i białek (omówione poniżej). Chociaż rzadkie, ciężkie zaburzenia czynności naczyń mikronaczyniowych mogą ograniczać odpowiednią perfuzję po reperfuzji, zjawisko określane jako „no-reflow”.

Reperfuzja ciężkiego niedokrwienia mięśnia sercowego może również prowadzić do śmierci i martwicy miocytów (śmiertelne uszkodzenie reperfuzji). Występuje to zwykle w kardiomiocytach, które zostały poważnie uszkodzone przez niedokrwienie, ale może również rozwinąć się w odwracalnie uszkodzonych miocytach. Zaburzający Typ martwicy, określany jako martwica pasma skurczowego (ryc. 2), został udokumentowany i przypisany jest masywnemu skurczowi włókien mięśniowych po ponownym wejściu wapnia wywołanym reperfuzją (ryc. 2). Ta forma urazu reperfuzyjnego jest najcięższa i jest wyraźnie nieodwracalna.

dowody ogłuszenia mięśnia sercowego zostały szeroko udokumentowane po reperfuzji ostrego zawału mięśnia sercowego, deflacji balonu angioplastyki, zaprzestaniu ćwiczeń u pacjentów z chorobą wieńcową, reperfuzji po obejściu krążeniowo-oddechowym i reperfuzji po stresie niedokrwiennym wywołanym przez dobutaminę lub dipirydamol.1,2,4–6,12–15 ogłuszenie również może być ważnym czynnikiem sprawczym w rozwoju kardiomiopatii niedokrwiennej, w którym powtarzające się epizody niedokrwienia mięśnia sercowego i reperfuzji mogą prowadzić do rozwoju niewydolności serca.5

jakie są mediatory urazu reperfuzyjnego?

opisano kilka mechanizmów i mediatorów urazu reperfuzyjnego. Do najczęściej cytowanych należą wolne rodniki tlenowe, wewnątrzkomórkowe przeciążenie wapnia, dysfunkcja śródbłonka i mikronaczyniowa oraz zmieniony metabolizm mięśnia sercowego.9-11, 16-18

wolne rodniki tlenowe

produkcja nadmiernych ilości reaktywnych form tlenu jest ważnym mechanizmem uszkodzenia reperfuzji. Tlen cząsteczkowy, po ponownym wprowadzeniu do wcześniej niedokrwiennego mięśnia sercowego, ulega sekwencyjnej redukcji prowadzącej do tworzenia wolnych rodników tlenowych. Przełomowe badanie przeprowadzone przez Bolli i kolegi19 wykazało, że silne rodniki utleniające, takie jak anion ponadtlenkowy, Rodnik hydroksylowy i peroksynitryt, są wytwarzane w ciągu pierwszych kilku minut ponownego wlewu i odgrywają kluczową rolę w rozwoju urazu reperfuzyjnego. Wolne rodniki tlenu mogą być również generowane ze źródeł innych niż redukcja tlenu cząsteczkowego. Źródła te obejmują enzymy, takie jak oksydaza ksantynowa, oksydaza cytochromu i cyklooksygenaza oraz utlenianie katecholamin.

Reperfuzja jest również silnym bodźcem do aktywacji i akumulacji neutrofilów,17, które z kolei służą jako silne bodźce do reaktywnej produkcji form tlenu. Wolne rodniki pochodzące z tlenu powodują uszkodzenia poprzez reakcję z wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi, co powoduje powstawanie nadtlenków lipidowych i hydroperoksydów, które uszkadzają sarcolemmę i upośledzają funkcję systemów enzymatycznych związanych z błoną. Wolne rodniki stymulują śródbłonkowe uwalnianie czynnika aktywującego płytki krwi, który przyciąga więcej neutrofili i wzmacnia produkcję rodników utleniających i stopień uszkodzenia reperfuzji. Reaktywne formy tlenu gaszą również tlenek azotu, nasilając uszkodzenie śródbłonka i dysfunkcję mikronaczyniową. Oprócz zwiększonej produkcji występuje również względny niedobór endogennych enzymów usuwających utleniacze, co dodatkowo pogarsza dysfunkcję serca za pośrednictwem wolnych rodników.

dysfunkcja śródbłonka i uszkodzenie mikronaczyniowe

Reperfuzja powoduje wyraźne dysfunkcje komórek śródbłonka.9,18 zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń jest zaburzone, natomiast reakcje na zależne od śródbłonka skurcze naczyń są nasilone. Zwiększona produkcja silnych leków zwężających naczynia, takich jak endotelina-1 i wolne rodniki tlenowe, zwiększa zwężenie naczyń wieńcowych i zmniejsza przepływ krwi. Ponadto dysfunkcja śródbłonka ułatwia ekspresję fenotypu prokrzepalnego charakteryzującego się aktywacją płytek krwi i neutrofili, ważnych mediatorów uszkodzenia reperfuzyjnego. Gdy neutrofile zetkną się z dysfunkcyjnym śródbłonkiem, są aktywowane i w szeregu dobrze zdefiniowanych etapów (walcowanie, mocne przyleganie i wędrówka) migrują do obszarów uszkodzenia tkanki przez połączenia komórek śródbłonka9, 17, 18 (fig.2).

zmiany w postępowaniu z wapniem

zmiany w wewnątrzkomórkowej homeostazie wapnia odgrywają ważną rolę w rozwoju urazu reperfuzyjnego.Niedokrwienie i reperfuzja są związane ze zwiększeniem wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia; efekt ten może być związany ze zwiększonym przenikaniem wapnia przez kanały wapniowe typu L lub może być wtórny do zmian w sarkoplazmatycznym cyklu retikulum wapniowego. Oprócz wewnątrzkomórkowego przeciążenia wapniem, zmiany w wrażliwości włókien mięśniowych na wapń były związane z uszkodzeniem reperfuzyjnym. Sugerowano aktywację proteaz zależnych od wapnia (calpain I) z powstałą proteolizą miofibrilu, aby podkreślić uszkodzenie reperfuzyjne, podobnie jak proteoliza troponiny I.20,21

zmiana metabolizmu mięśnia sercowego

Reperfuzja niedokrwiennego mięśnia sercowego powoduje zmianę metabolizmu mięśnia sercowego, co z kolei może przyczyniać się do opóźnionej regeneracji czynnościowej. Na przykład zatrzymanie akcji serca i krzyżowe zaciskanie aorty podczas operacji serca indukują beztlenowy metabolizm mięśnia sercowego z produkcją netto mleczanu.Co ważne, uwalnianie mleczanów utrzymuje się podczas reperfuzji, co sugeruje opóźniony powrót do normalnego metabolizmu tlenowego.Utrzymująca się produkcja mleczanów po reperfuzji przewiduje pooperacyjną dysfunkcję komorową wymagającą wsparcia pompy balonowej wewnątrz aorty.Podobnie aktywność mitochondrialnej dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) jest hamowana o 40% po niedokrwieniu i pozostaje w depresji do 30 minut po reperfuzji.23,24 ponadto odzyskanie funkcji mięśnia sercowego po wystąpieniu choroby zależy od odzyskania aktywności PDH. Wyniki te sugerują, że uporczywy metabolizm beztlenowy może być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do nieodpowiedniej funkcji komór pooperacyjnych; poprawa regeneracji tlenowego metabolizmu mięśnia sercowego podczas reperfuzji może służyć jako ważny cel urazu reperfuzyjnego. Interwencje poprawiające przejście z beztlenowego na tlenowy metabolizm mięśnia sercowego (insulina, adenozyna) ułatwiają szybkie odzyskanie metabolizmu tlenowego i funkcji lewej komory po reperfuzji po operacji kardiochirurgicznej.25

endogenne mechanizmy ochronne

mięsień sercowy jest źródłem endogennych mechanizmów ochronnych, które są stymulowane podczas reperfuzji. Te endogenne strategie kardioprotekcyjne służą zwalczaniu opisanych powyżej szkodliwych mechanizmów. W wielu przypadkach są one jednak niewystarczające, aby zapobiec urazom reperfuzyjnym. Najważniejszymi endogennymi mechanizmami ochronnymi są wytwarzanie adenozyny, otwieranie kanałów potasowych wrażliwych na ATP (KATP) i uwalnianie NO.26 chociaż szczegóły endogennej ochrony serca wykraczają poza zakres tej aktualizacji, ważne jest, aby pamiętać, że mechanizmy te zostały wykorzystane z punktu widzenia farmakologicznego i terapeutycznego (omówione poniżej).

jaki jest wpływ czynników ryzyka sercowo-naczyniowego na urazy reperfuzyjne?

czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym hipercholesterolemia, cukrzyca i nadciśnienie tętnicze, donoszono o zwiększaniu urazu reperfuzyjnego. Chociaż dokładne mechanizmy pozostają niejasne, jednym z powtarzających się tematów jest to, że zwiększony stres oksydacyjny i dysfunkcja komórek śródbłonka mogą leżeć u podstaw mediowanego przez czynnik ryzyka zaostrzenia urazu reperfuzyjnego.9

które strategie farmakologiczne łagodzą uraz reperfuzyjny?

w ciągu ostatnich 2 dekad, ≈1000 interwencji badano jako potencjalne środki ochrony serca w niedokrwieniu i urazie reperfuzyjnym. Ograniczamy naszą dyskusję do niektórych bardziej współczesnych podejść.

Inotropowa Stymulacja Reperfusowanego Ogłuszonego serca

ważne jest, aby pamiętać, że ogłuszone reperfusowane mięsień sercowy jest wrażliwe na stymulację inotropową.1,2,26 jak omówiono powyżej, uszkodzenie reperfuzyjne powoduje znaczne odczulanie miofibryli na wapń; zjawisko to prawdopodobnie jest przezwyciężane podczas stymulacji inotropowej, zwiększając kurczliwość. Chociaż stymulacja inotropowa nie jest idealną strategią przeciwdziałania urazom reperfuzyjnym, jest skuteczna i nie wiąże się z pogorszeniem ostatecznego odzysku funkcjonalnego lub martwicy tkanek. Rzeczywiście, przejściowe wsparcie inotropowe rutynowo jest używane do ogłuszonego reperfusowanego mięśnia sercowego w różnych ustawieniach.

przeciwutleniacze

centralna rola wolnych rodników tlenowych w rozwoju urazu reperfuzyjnego doprowadziła do powszechnego zainteresowania zastosowaniem terapii przeciwutleniającej w celu złagodzenia urazu reperfuzyjnego. Przeciwutleniacze zostały przetestowane w kilku modelach eksperymentalnych i klinicznych z mieszanym powodzeniem.Pomimo pozytywnych obserwacji w klasycznych modelach doświadczalnego niedokrwienia i reperfuzji, doświadczenia kliniczne z przeciwutleniaczami były rozczarowujące. Rzeczywiście, leczenie ludzkim rekombinowanym ponadtlenkiem, mające na celu złagodzenie urazu reperfuzyjnego spowodowanego angioplastyką, nie wykazało korzystnego wpływu.Chociaż może to być związane z nieprzepuszczalnością komórek, badanie to rzuciło cień na rozwój strategii przeciwutleniających w przypadku urazów reperfuzyjnych. Ważne jest, aby pamiętać, że głównym przeciwutleniaczem dla kardiomiocytów jest peroksydaza glutationowa, a nie dysmutaza ponadtlenkowa. Witamina E (alfa tokoferol) jest głównym przeciwutleniaczem rozpuszczalnym w lipidach i wymaga długotrwałego i bardzo wysokiego poziomu leczenia doustnego w celu osiągnięcia stężeń w sercu, które są ochronne przed uszkodzeniem reperfuzyjnym.

hamowanie wymiany sodowo-wodorowej

hamowanie wymiany sodowo–wodorowej (Na+–H+) było ostatnio przedmiotem uwagi jako potencjalny czynnik kardioprotektantowy.Niedokrwienie i reperfuzja powodują wyraźną kwasicę wewnątrzkomórkową; to z kolei aktywuje antyport sarcolemmal Na+–h+, co ułatwia wytłaczanie protonów (w zamian za Na+).3,28 wewnątrzkomórkowa hipernatremia, która rozwija się, powoduje aktywację wymiennika sodowo-wapniowego (Na+–Ca+2), z wynikającym wzrostem i. rzeczywiście, Wykazano, że inhibitory wymiany Na+ – H + wykazują wyraźną kardioprotekcję w eksperymentalnych modelach niedokrwienia i reperfuzji. Ostatnio kariporyd inhibitora Na + – H+ był badany w dużym badaniu klinicznym z udziałem 11 500 pacjentów (badanie Guard During Ischemia Against Necrosis).Badanie miało na celu zbadanie potencjalnego kardioprotekcyjnego działania karyporydu w zróżnicowanej grupie pacjentów otrzymujących leczenie reperfuzyjne (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST, wysokie ryzyko–PCI lub chirurgiczna rewaskularyzacja). Chociaż pierwotne punkty końcowe zgonu i zawału mięśnia sercowego były podobne w obu grupach, pacjenci poddani zabiegowi rewaskularyzacji chirurgicznej wykazywali tendencję (p=0,06) do poprawy funkcji lewej komory w grupie karyporydu. Dane te sugerują, że hamowanie Na+–h+ może być korzystne w łagodzeniu oszołomienia mięśnia sercowego po operacji CAGB.

stymulowanie endogennych Kardioprotektantów

jak omówiono powyżej, adenozyna jest endogennym kardioprotektantem uwalnianym podczas niedokrwienia, który wywiera korzystny wpływ poprzez otwarcie mitochondrialnych kanałów KATP poprzez interakcję z receptorami A1 i A3 na kardiomiocytach.Pomimo wyraźnego korzystnego wpływu terapii adenozyną w eksperymentalnych modelach niedokrwienia i reperfuzji, doświadczenie kliniczne jest ograniczone. Wstępne wyniki badania klinicznego II Fazy sugerują, że leczenie adenozyną może zmniejszyć zapotrzebowanie na wsparcie inotropowe i/lub mechaniczne u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym.

nagromadzone dane sugerują, że endogenna Ochrona mięśnia sercowego może odbywać się poprzez otwarcie mitochondrialnych kanałów KATP. Środki farmakologiczne otwierające kanały KATP są oceniane jako potencjalne interwencje kardioprotekcyjne.3

zmniejszenie uszkodzeń reperfuzyjnych poprzez modulację biodostępności tlenku azotu jest aktywnym obszarem badań.Tlenek azotu może służyć do zmniejszenia uszkodzenia reperfuzyjnego poprzez poprawę funkcji śródbłonka, zmniejszenie aktywacji płytek i neutrofili oraz zwiększenie przepływu wieńcowego. NO może również wywierać bezpośredni korzystny wpływ na przeżywalność kardiomiocytów (niezależnie od komórek śródbłonka) i może to osiągnąć poprzez otwarcie kanałów KATP.Należy podkreślić, że te kardioprotekcyjne efekty mogą zależeć od wielkości produkcji NO; nadmierna produkcja NO może wywierać znaczny szkodliwy wpływ na powrót do sprawności. Konieczne będzie przeprowadzenie dokładnych badań w zakresie dawki, zanim u pacjentów otrzymujących reperfuzję nie pojawią się dawcy.

Stymulacja metaboliczna insuliną

w celu poprawy przejścia z beztlenowego na tlenowy metabolizm mięśnia sercowego badano wpływ insuliny na niedokrwienie i uszkodzenie reperfuzyjne. Insulina powodowała znaczne pobudzenie aktywności PDH i zapobiegała hamowaniu aktywności PDH po reperfuzji.Ponadto leczenie insuliną zmniejszało zewnątrzkomórkowe uwalnianie mleczanów po reperfuzji i zwiększało wewnątrzkomórkowe stężenie fosforanów o wysokiej energii. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu porównującym kardioplegię insuliny z placebo, insulina powodowała szybsze odzyskiwanie metabolizmu tlenowego i funkcji lewej komory po reperfuzji (uwolnienie zacisku krzyżowego).25

co przyniesie przyszłość?

w ciągu ostatnich 2 dekad odnotowano kilka interwencji farmakologicznych mających na celu ograniczenie urazów reperfuzyjnych. Niestety, sukces niektórych środków został ograniczony do eksperymentalnych modeli niedokrwienia i reperfuzji. Brak spójnych korzyści klinicznych może być związany z wieloma czynnikami, w tym złym projektem badań klinicznych, nieodpowiednimi badaniami farmakokinetycznymi/farmakodynamicznymi oraz złożonością modelu ludzkiego in vivo (w porównaniu z klasycznymi eksperymentalnymi modelami urazu reperfuzyjnego). Ważne jest, aby odróżnić strategie terapeutyczne dotyczące niedokrwienia od reperfuzji, i możliwe jest, że kombinacja leków jest wymagana do uzyskania maksymalnych korzyści klinicznych. Badanie GUARD during Ischemia Against Necrosis (Guardian) z zastosowaniem cariporide zapewnia dalszy wgląd w tę koncepcję. Przedkliniczna ocena karyporydu wykazała stałą korzyść w leczeniu preischemicznym (w porównaniu ze strategią reperfuzji). Nic więc dziwnego, że w badaniu GUARDIAN jedyną kohortą, która wykazywała korzyści, była kohorta CABG,w której cariporyd został wprowadzony przed wystąpieniem niedokrwienia.3

w przyszłości będziemy świadkami rozwoju i testowania dodatkowych strategii ochrony serca. Niektóre z obszarów intensywnych badań obejmują stosowanie antagonistów receptora endoteliny, tetrahydrobiopteryny i statyn. Obecnie trwają badania kliniczne wykorzystujące kombinację strategii preischemicznych i przedoperacyjnych w celu opracowania optymalnego podejścia farmakologicznego w celu ograniczenia urazów reperfuzyjnych.

Przypisy