dyskusja

Metoprolol jest uważany za modelowy substrat CYP2D6, ponieważ enzym ten pośredniczy w 70% -80% jego metabolizmu i prawie całej jego α-hydroksylacji. W niniejszym badaniu zgłaszamy zmiany w farmakokinetyce metoprololu w czasie ciąży. Ciąża zwiększyła metabolizm metoprololu, co określono przez znaczny wzrost metoprololu CL / F, odpowiednie zmniejszenie stosunku metabolizmu metoprololu/α-hydroksymetoprololu w osoczu i odzyskanie moczu niezmienionego leku macierzystego. To badanie jest pierwszym, który zgłasza metoprolol CL / F U ekstensywnych, pośrednich i słabo metabolizujących oraz metoprolol CLrenal i metoprolol/α-hydroksymetoprolol stosunek metaboliczny w osoczu i moczu podczas ciąży w porównaniu z po porodzie.

nasze wyniki są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o zwiększonej aktywności CYP2D6 w czasie ciąży.2,3 nasze badanie oceniało nie tylko późną ciążę, jak donosi Högstedt i wsp., ale także wczesną i Środkową ciążę. Zgodnie z oczekiwaniami, EMs w naszym badaniu wykazało znaczny wzrost metoprololu CL / F W połowie ciąży (P < .05) i późnej ciąży (P <.05) w porównaniu z okresem poporodowym. Podobny trend zaobserwowaliśmy we wczesnej ciąży, jednak niewielka liczba badanych ograniczyła moc tego porównania. W populacji nieciężkiej odnotowano znaczne różnice w farmakokinetyce metoprololu w porównaniu z aktywnymi i wolnymi metabolizatorami CYP2D6.Niedawna metaanaliza zdrowych osób dorosłych nie ciężarnych wykazała 5,9-krotną różnicę (P < .001) w metoprololu CL / F między EMs i PMs.PM w naszym badaniu miał Cl/F dostosowane do masy ciała w połowie i późnej ciąży, które były odpowiednio 14 – krotnie i 19-krotnie niższe niż średnie wartości EMs w połowie i późnej ciąży. Pozornie większa różnica w metoprololu CL / F obserwowana między EM a PM w ciąży odzwierciedla niezdolność ciąży do modulowania CYP2D6 w PM, podczas gdy ciąża zwiększyła aktywność CYP2D6 w IMs i EMs. Przyczyna dużej zmienności w obrębie EMs jest niejasna, ale może sugerować niezidentyfikowane allele wariantowe, obecność znanych alleli, które nie zostały przetestowane w naszym badaniu, lub obecność innej nieznanej zmiennej.

historycznie CYP2D6 uważano za nie indukowalny enzym poprzez klasyczne drogi indukcji enzymów (takie jak te obejmujące receptor pregnan × i konstytutywny receptor androstanu).Jednakże sugerowano, że zmniejszona ekspresja małego partnera heterodimerowego (SHP) może być częściowo odpowiedzialna za indukcję CYP2D6 u kobiet w ciąży.U myszy humanizowanych przez CYP2D6 zwiększenie stężenia kwasu retinowego, endogennego związku indukującego SHP w wątrobie, prowadziło do znacznego zmniejszenia ekspresji CYP2D6.Zwiększenie metabolizmu innych substratów CYP2D6 w czasie ciąży, w tym klonidyny,20 dekstrometorfanu,17 fluoksetyny,21 i nortryptyliny,22 dodatkowo wspiera indukcję CYP2D6. Stwierdzono, że średnia wartość Mr norfluoksetyny / fluoksetyny jest o 58% wyższa w okresie ciąży (~36-37 tygodni ciąży) w porównaniu z 2 miesiącami po porodzie.Inne możliwe wyjaśnienia zmian stężenia metoprololu obejmują zmiany w przepływie krwi, wchłanianiu z przewodu pokarmowego i (lub) wiązaniu z białkami osocza. Zmiany w wątrobowym przepływie krwi powinny mieć jedynie niewielki wpływ na AUC metoprololu podawanego dożylnie, ponieważ metoprolol jest lekiem o pośrednim stosunku ekstrakcji (ER = 0,5) 23 i nie powinien mieć wpływu na AUC metoprololu podawanego doustnie. W odniesieniu do wchłaniania, Högstedt i wsp. stwierdzili znaczący spadek biodostępności metoprololu po podaniu doustnym w czasie ciąży i tendencję do zwiększonego odzyskiwania z moczem zarówno metoprololu, jak i jego głównych metabolitów (α-hydroksymetoprololu, o-demetylometoprololu i kwaśnego metabolitu).2 Dane te sugerują, że wchłanianie metoprololu po podaniu doustnym nie jest zaburzone, ale raczej zwiększone w czasie ciąży, 2 a zmniejszona biodostępność odzwierciedla zwiększony metabolizm pierwszego przejścia. Podobnie, przepływ krwi w jelitach może wzrosnąć w czasie ciąży, ale byłoby to bardziej prawdopodobne, aby spowodować zwiększone, a nie zmniejszone wchłanianie metoprololu. Jeśli chodzi o wiązanie z białkami, Högstedt i wsp.stwierdzili, że Wiązanie metoprololu z białkami osocza jest niewielkie i porównywalne w okresie ciąży (9%) w porównaniu z okresem poporodowym (11%).Dlatego zwiększenie metabolizmu CYP2D6 jest najbardziej prawdopodobnym wytłumaczeniem zwiększenia stężenia metoprololu CL / F w czasie ciąży. Zdajemy sobie sprawę, że biodostępność metoprololu jest zależna od dawki u osób nie ciężarnych zarówno dla preparatów ER, jak i IR.24,25 według naszej wiedzy nie opublikowano badań dotyczących nieliniowej farmakokinetyki małych dawek metoprololu w stanie stacjonarnym. Wewnętrzna ocena pacjentów otrzymujących tę samą dawkę w okresie ciąży i po porodzie (n = 4) wykazała, że metoprolol CL/F był istotnie wyższy w okresie ciąży niż po porodzie (odpowiednio 551 ± 195 vs 194 ± 59 L/h; P < .05). Mediana dawki dla każdej fazy wahała się od 75 do 100 mg, co ograniczyłoby wpływ nieliniowości dawkowania. Niemniej jednak ograniczenie naszego badania polega na tym, że pacjenci otrzymywali różne dawki metoprololu podczas każdej fazy badania, ponieważ dawki były oparte na potrzebie klinicznej i nie były dostosowane do celów badawczych.

po porodzie stężenia w osoczu pępowiny (zarówno żylnej, jak i tętniczej) były podobne do stężeń w osoczu matki po 1-5 godzinach po podaniu zarówno metoprololu, jak i α-hydroksymetoprololu, co sugeruje szybką równowagę między obiema obiegami. Stwierdzono istotną korelację pomiędzy stężeniem metoprololu i α-hydroksymetoprololu w osoczu rdzenia żylnego i w osoczu matki. W poprzednim badaniu, Lindeburg i wsp. odnotowali, że stosunek stężenia metoprololu w osoczu krwi mieszanej do stężenia metoprololu w osoczu matki wynosił około 1, z istotnymi korelacjami między metoprololem w osoczu krwi mieszanej a osoczu matki (r = 0,99, P <.001).

pięciu pacjentów leczono lekami, o których wiadomo, że oddziałują z CYP2D6. Fluoksetyna jest silnym inhibitorem CYP2D6, który, jak wykazano anegdotycznie, prowadzi do objawowej bradykardii podczas stosowania metoprololu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu metoprololu.W najmniejszej zalecanej dawce fluoksetyny, 20 mg / dobę, AUC dezypraminy (substratu CYP2D6) zwiększyło się o 380%.Sertralina jest natomiast słabym lub umiarkowanym, zależnym od dawki inhibitorem CYP2D6.14,28 w 2 oddzielnych badaniach u zdrowych osób nie będących w ciąży z EM, którym podawano pojedynczą dawkę metoprololu 100 mg z sertraliną 100 mg / dobę, wykazano istotne zwiększenie AUC o 48% (N = 16) i 67% (N = 7).Wyniki te były zgodne z wcześniejszymi badaniami i wykazały zwiększenie AUC substratów CYP2D6 średnio o 18% w przypadku sertraliny w dawce 50 mg/dobę, 30% W przypadku sertraliny w dawce 100 mg/dobę i 64% w przypadku sertraliny w dawce 150 mg/dobę.28 nasze pacjentki otrzymywały 25-50 mg/dobę w czasie ciąży i 75 mg / dobę w okresie poporodowym, gdzie można oczekiwać średniego wzrostu AUC metoprololu o 0%-30%. Nie stwierdzono istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych ani wniosków w tym badaniu po usunięciu sertraliny. Stwierdzono, że jednoczesne podawanie hydroksychlorochiny (400 mg na dobę) znacząco zwiększa AUC metoprololu o 65% u 6 homozygotycznych mężczyzn z grupy EM poprzez hamowanie CYP2D6.15 obecnie nie ma badań dotyczących interakcji z metoprololem w małych dawkach. Nasz pacjent, na hydroksychlorochinie 200 mg na dobę, nie uczestniczył w badaniu poporodowym, aby umożliwić porównanie. Kiedy ten temat został usunięty z analizy, nie wpłynął on na ogólne wnioski ani analizę farmakokinetyczną naszego badania.

zmiany obserwowane w klirensie nerkowym leku podczas ciąży można przypisać zmienionemu szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR), aktywnemu wydzielaniu kanalikowemu i (lub) reabsorpcji.Metoprolol CLrenal był znamiennie wyższy w późnej ciąży (139 ± 51 mL / min) w porównaniu z po porodzie (92 ± 31 mL/min). Niemniej jednak zmiany w nerkach powinny mieć niewielki wpływ na okres półtrwania w fazie eliminacji lub całkowity klirens metoprololu w okresie ciąży ze względu na niskie wydalanie z moczem niezmienionego leku (<3%).2 stwierdzono również słabą korelację między klirensem nerkowym a klirensem kreatyniny. Możliwe Wyjaśnienie słabej korelacji polega na tym, że metoprolol ulega reabsorpcji nerkowej netto, która zachodzi w nieznanym mechanizmie.

obserwowane podwyższenie CLrenal -4 miesiące po porodzie) w porównaniu z postlactation (6-13 miesięcy po porodzie) może być związane z czynnością nerek, która nie powróciła do wartości wyjściowych w ciągu 4 miesięcy po porodzie. Zmniejszenie stężenia prolaktyny w ciągu pierwszych 6 miesięcy po porodzie u kobiet karmiących mogło wpływać na powolny powrót do wartości wyjściowych. Stężenie prolaktyny początkowo zwiększa się podczas karmienia piersią do 60 dni po porodzie, ale następnie gwałtownie zmniejsza się między 12 A 18 miesiącem po porodzie.U ludzi i szczurów zmniejszenie czynności nerek było związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, prawdopodobnie poprzez bezpośrednie działanie na receptory prolaktyny w nerkach, zmianę w nerkowym przepływie osocza i GFR, zwiększenie wydzielania aldosteronu i (lub) bezpośrednie oddziaływanie na nerki z wazopresyną.31,32 potrzebne są dalsze badania w celu zbadania mechanizmu wyższego metoprololu CLrenal podczas laktacji.

nasze wyniki wskazują, że metoprolol jest skoncentrowany w mleku matki, co wykazano na podstawie średniego stosunku AUC mleka do osocza wynoszącego 2,4 ± 0,3. Ponieważ metoprolol jest słabą zasadą (PKA 9.7) o niskim wiązaniu z białkami osocza i umiarkowanej rozpuszczalności w lipidach, można oczekiwać, że lek będzie łatwo przenosić się do mleka i jonizować z powodu nieco niższego pH mleka. jednak nie można wykluczyć procesu aktywnego transportu metoprololu. Przyszłe badania są potrzebne do scharakteryzowania transporterów metoprololu w nabłonku sutka. Nasze mleko:osoczowy współczynnik AUC mieści się w zakresie wartości wcześniej zgłaszanych (2, 0–3, 1) U 3 Kobiet.Stężenie metoprololu w mleku matki było średnio 2,6 razy większe (N = 3) niż w osoczu. W poprzednich pracach odnotowano podobne wyniki, w których stężenie metoprololu w pojedynczym punkcie czasowym w mleku matki było średnio 3-3, 5 razy wyższe niż w osoczu matki.Jednak względna dawka metoprololu podawana przez mleko matki (<1, 0% dawki dostosowanej do masy ciała matki) jest wystarczająco mała, więc jest mało prawdopodobne, aby ekspozycja na metoprolol była klinicznie istotna dla niemowląt.

oczekuje się, że zwiększenie metabolizmu metoprololu u pacjentek z EM i IM podczas ciąży spowodowałoby zmniejszenie aktywności farmakologicznej, ponieważ α-hydroksymetoprolol jest tylko około jednej dziesiątej tak silny jak metoprolol w aktywności blokującej receptory β-adrenergiczne.Obserwacje kliniczne wskazują, że bez dostosowania dawki skuteczność metoprololu u kobiet w ciąży może być zmniejszona.35 niektóre z naszych pacjentek wymagały większych dawek w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym. Jednak różne wskazania do stosowania metoprololu u naszych pacjentów utrudniły rygorystyczną ocenę wpływu zmian PK w ciąży na odpowiedź kliniczną. Wysoka zmienność wewnątrz-i międzyosobnicza, jak również zależne od wieku ciążowego zmiany w farmakokinetyce i farmakodynamice metoprololu w czasie ciąży sprawiają, że stosowanie terapeutyczne metoprololu jest szczególnie trudne. Można rozważyć określenie genotypu CYP2D6 w celu odróżnienia osób o słabym i pośrednim metabolizmie od osób o dużym lub ultra metabolizmie przed rozpoczęciem leczenia. Wpływ genotypu CYP2D6 jest tak duży, jak wpływ ciąży na PK metoprololu. Jednakże ocena zależności między odpowiedzią kliniczną a genotypem będzie wymagała dalszych badań. W przeciwieństwie do metoprololu, atenolol, beta-bloker wydalany przez nerki, jest potencjalną alternatywą w czasie ciąży. Atenolol CL / F w późnej ciąży nie różni się znacząco w porównaniu z poporodem.Zmienność MIĘDZYOSOBNICZA CL/F atenololu jest mniejsza niż 27% W połowie ciąży, 29% w późnej ciąży i 45% po porodzie.9 w porównaniu z metoprololem, atenolol ma bardziej przewidywalny PK podczas ciąży i po porodzie, dzięki czemu jest łatwiejszy w użyciu.9

podsumowując, nasze badanie opisuje zmiany w farmakokinetyce metoprololu w czasie ciąży. Ze względu na duży genotyp i zmiany farmakokinetyki metoprololu wywołane ciążą u kobiet w ciąży, gdy konieczne jest zastosowanie beta-blokera, należy spodziewać się wyzwań w dawkowaniu metoprololu. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku EMs. W przypadku wystąpienia niewystarczającej odpowiedzi klinicznej należy rozważyć bardziej agresywne dawkowanie lub leczenie alternatywnym beta-adrenolitykiem.