odpowiedź terapeutyczna na leki przeciwdepresyjne jest często częściowa. Wiele badań leków mogą być przepisywane, zanim pacjent osiąga remisję objawów. Ponadto nie ustalono powszechnie przyjętej definicji depresji opornej na leczenie (TRD). Najczęściej proponowana definicja (i definicja stosowana w tym artykule)jest brak osiągnięcia remisji z 2 lub więcej odpowiednich leków przeciwdepresyjnych.1

około 20% do 30% pacjentów z depresją jest opornych na leczenie. Ogólna częstość występowania TRD w podstawowej opiece zdrowotnej w całej Kanadzie wynosiła 21,7%.2 w Stanach Zjednoczonych około 15,7 miliona dorosłych miało co najmniej 1 Epizod dużej depresji w ciągu ostatniego roku, a 10% do 15% przypadków poważnych zaburzeń depresyjnych (MDD) można zaklasyfikować jako oporne na leczenie.3,4 w retrospektywnej, podłużnej analizie kohortowej w populacji Medicaid, 25,9% farmakologicznie leczonych dorosłych z MDD spełniło kryteria TRD.Podobnie, TRD w tym przeglądzie zdefiniowano jako rozpoczęcie trzeciego schematu leczenia po 2 odpowiednich schematach leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.

Dlaczego jest to ważne? Oporność na leczenie jest często związana z wysokim stopniem niepełnosprawności i współwystępowania. Biorąc pod uwagę znaczną częstość występowania i wpływ TRD, badania nad lepszym zrozumieniem i leczeniem tych pacjentów są najważniejsze. Farmakogenetyka została zaproponowana w celu dostosowania terapii i teoretycznie omijania oporności na leczenie w celu osiągnięcia lepszych wyników.

reduktaza Metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR) jest genem kodującym enzym o podobnej nazwie MTHFR. Enzym przekształca 5,10-MTHF w 5-MTHF. 5-MTHF następnie przekazuje grupę metylową w konwersji homocysteiny do metioniny. Zmniejszenie lub brak ekspresji MTHFR prowadzi do zmniejszenia poziomu 5-MTHF, co następnie prowadzi do wysokiego poziomu homocysteiny. Powoduje to nieoptymalną produkcję monoamin, w tym serotoniny, dopaminy i noradrenaliny, a także późniejsze nieprawidłowości w szlakach nerwowych i naczyniowych.6

W ostatnich latach zaproponowano badanie przesiewowe pod kątem polimorfizmów MTHFR z powodu słabych związków z chorobami takimi jak choroby serca, słabe wyniki ciąży i rak jelita grubego.Ostatnio coraz większa liczba badań sugeruje badanie przesiewowe pod kątem polimorfizmów MTHFR u pacjentów z depresją. Niniejszy wniosek opiera się na wykazanych powiązaniach między nieprawidłowym metabolizmem kwasu foliowego a wysokim poziomem homocysteiny oraz zwiększonym ryzykiem MDD i zmniejszoną skutecznością leków przeciwdepresyjnych.

w metaanalizie Wu i współpracowników 26 opublikowanych badań, w tym 4992 przypadków depresji i 17 082 kontroli, polimorfizm MTHFR C677T był związany ze zwiększonym ryzykiem depresji, zwłaszcza w populacjach azjatyckich. Tego związku nie obserwowano u osób w podeszłym wieku.8 nowszy artykuł przeglądający 6 małych badań z lat 2005-2016 sugerował, że polimorfizm MTHFR A1298C (poprzez nieprawidłowy metabolizm homocysteiny i cykle kwasu foliowego) może odgrywać rolę w identyfikacji osób zagrożonych rozwojem MDD, szczególnie kobiet w białych populacjach.

ponieważ proponowany mechanizm oporności na leczenie związany z polimorfizmami MTHFR wydaje się być związany z metabolizmem kwasu foliowego, zalecono suplementację L-metylofolianem. W 60-dniowym randomizowanym badaniu selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i L-metylofolianu w porównaniu z SSRI i placebo, pacjenci przepisujący SSRI z L-metylofolianem wykazywali większy odsetek odpowiedzi (zmniejszenie początkowych objawów o co najmniej 50%), który był statystycznie istotny (P = .04) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.10

w podstawowej opiece zdrowotnej i placówkach specjalistycznych zaproponowano badanie przesiewowe pacjentów z TRD pod kątem polimorfizmów MTHFR. Lab-Corp (Burlington, NC) I Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) mają test DNA, który wykrywa mutacje C677T i a1298c w genie MTHFR, przy użyciu próbek krwi pełnej; jednak koszt jest wysoki. W regionie DC/Maryland / Virginia koszt testu waha się od 390 USD, jeśli pacjent poprosi o to z laboratorium, do 325 USD, jeśli poprosi o to instytucja, która ma konto w LabCorp. Chociaż istnieje niewiele danych dotyczących wskaźników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych, 1 źródło sugeruje czułość analityczną i swoistość 99% dla testów.

Po uzyskaniu pozytywnych wyników badań przesiewowych może pomóc w ukierunkowaniu dalszych działań w zakresie terapii wspomagającej lub terapii następnej linii. Biorąc pod uwagę wysoką cenę testu i pozytywne odpowiedzi przy suplementacji L-metylofolianem, pozostaje pytanie: Dlaczego nie uzupełnić pacjentów z TRD folianem i zrezygnować z badań przesiewowych? Z tych 2 powodów: dawka terapeutyczna w wymienionych badaniach wynosi 15 mg l-metylofolianu. Ta dawka jest często niedostępna bez recepty i może kosztować aż $75 dla kapsułek 90. Dodatkowo, Wysokie dawki metylofolianu mogą zwiększać ryzyko raka jelita grubego w niektórych subpopulacjach, takich jak te ze zmianami przedrakowymi.12

chociaż obecne dane wydają się obiecujące, potrzebne są dalsze badania w celu zbadania korzyści z suplementacji kwasu foliowego w większych próbkach badawczych i być może innych ukierunkowanych opcji leczenia u pacjentów z TRD z polimorfizmami genu MTHFR.