patrz odpowiedni artykuł na stronie 1977

Frank, objawowy niedobór biotyny jest rzadkim zjawiskiem. Jedyne dobrze udokumentowane przypadki wystąpiły w związku z całkowitym lub prawie całkowitym karmieniem dożylnym bez suplementacji biotyną, podczas przewlekłego spożywania nie skażonego białka jaja oraz z wrodzonymi błędami metabolizmu, które prowadzą do marnowania biotyny (1, 2). Pojedynczy przypadek, który nie pasuje do żadnego z tych ustalonych skojarzeń, dotyczy niemowlęcia karmionego formułą na bazie ryżu, która prawdopodobnie była bardzo niska w biotynie (1). Istnieją jednak obserwacje sugerujące, że brak jawnego niedoboru biotyny nie oznacza optymalnego stanu odżywienia biotyny.

ciąża jest stanem klinicznym o szczególnym znaczeniu. Badania na kilku gatunkach zwierząt, w tym na myszach, chomikach, kurczętach i indykach, wykazały, że niedobór biotyny ma działanie teratogenne (3). Na przykład, płody matek myszy z marginalnym niedoborem biotyny mają dużą częstość występowania wad rozwojowych układu kostnego, w tym >50% przypadków rozszczepu podniebienia, mikrognatii, mikroglosji oraz skrócenia kończyn przednich i tylnych (4). Jednak te myszy wykazują tylko zaburzenia metaboliczne. Matki przybierają na wadze normalnie i nie wykazują fizycznych oznak niedoboru biotyny (3, 4); nie wpływa to ani na sprawność reprodukcyjną, ani na przyrost masy płodu.

kilka obserwacji sugeruje, że ten mysi model niedoboru biotyny ma znaczenie dla ludzkiej ciąży. U samic myszy z niedoborem biotyny, 2 – do 3-krotne zwiększenie wydalania kwasu 3-hydroksyizowalerianowego (3HIA)3 z moczem, co odzwierciedla zmniejszoną aktywność enzymu zależnego od biotyny metylokrotonylo-Coa karboksylazy, występuje we wczesnym okresie ciąży; czas i wielkość wzrostu są podobne do wzrostu 3HIA, który występuje spontanicznie w pierwszym trymestrze ciąży u ludzi (3). Wzrost 3HIA ma tendencję do utrzymywania się przez całą ciążę i normalizuje się (lub przynajmniej powróci do normy) przy 2 wk suplementacji 300 µg/d biotyny (5), co jest 10-krotnością obecnego odpowiedniego spożycia (AI) biotyny. Kobiety, które rozwijają ten marginalny stopień niedoboru biotyny, zwykle przybierają na wadze podczas ciąży i nie wykazują jawnych oznak niedoboru biotyny (3).

pozorna rozbieżność między umiarkowanym zmniejszeniem stanu biotyny u matek mysich a znaczącym wpływem na rozwój szkieletu płodu może wynikać z tego, że płód myszy jest szczególnie słabym pasożytem biotyny (3). Rzeczywiście, marginalny niedobór biotyny u matki myszy powoduje poważny niedobór biotyny u płodu. Na przykład u matek karmionych 5% białkiem jaja aktywność karboksylazy propionylo-CoA zmniejsza się do 70% aktywności w matkach kontrolnych; jednak u płodów tych samych matek z niedoborem biotyny aktywność karboksylazy propionylo-CoA zmniejsza się do 14% aktywności płodów matek kontrolnych (4, 6). Zgodnie z tą obserwacją, transport łożyskowy biotyny jest prawdopodobnie niewystarczający zarówno w ciąży u ludzi, jak i u Myszy (1, 3).

w tym kontekście artykuł Perry et al. (7) przedstawione w tym numerze Journal of Nutrition jest przełomowym badaniem. Jest to pierwsze badanie dotyczące ciąży u ludzi, które kontrolowało spożycie biotyny w diecie i jest również pierwszym, które ilościowo określa zawartość biotyny w diecie. Jest to pierwsze w historii badanie, które kontrolowało i ilościowe spożycie biotyny u kobiet w okresie laktacji oraz w porównaniu kobiet w ciąży. Przedstawiono solidne dowody zwiększonego wydalania 3HIA, potwierdzające wcześniejsze doniesienia, że marginalny niedobór biotyny występuje samoistnie u znacznej części kobiet podczas normalnej ciąży u ludzi. Ponadto przedstawiono uzasadnione dowody na poparcie wniosku, że spożycie biotyny co najmniej 2-3 razy większe niż AI jest prawdopodobnie konieczne do spełnienia wymogu ciąży.

niezależnie od tego, czy jest to spowodowane wadami genetycznymi, czy niedoborem biotyny (1, 2), zmniejszona aktywność karboksylazy metylokrotonylo-CoA prowadzi do akumulacji jej substratu 3-metylokrotonylo-Coa. Ponieważ związki acylo-CoA są dzielone w mitochondriach, nagromadzenie 3-metylokrotonylo CoA i 3-hydroksyizowalerylo CoA prowadziłoby do zakłócenia estryfikowanego stosunku CoA do wolnego CoA i ostatecznie do potencjalnie śmiertelnej toksyczności mitochondrialnej (8, 9). Aby temu zapobiec, 3HIA-CoA jest detoksykowany przez transestryfikację karnityny do 3hia-karnityny (3hiac). Reakcja jest katalizowana przez acetylotransferazę karnitynową, która jest jedną z rodziny enzymów o różnej specyficzności długości łańcucha i dystrybucji organelli i narządów; działają one w zgodzie z przeniesieniem acylokarnityny z mitochondriów przez translokazę karnitynowo-acylokarnitynową w celu obrony stosunku CoA (9). Akumulacja 3HIAc jest przenoszona przez wewnętrzną błonę mitochondrialną przez translokazę, co prowadzi do zwiększenia stężenia 3hiac i 3hia w osoczu i moczu (10, 11) i potencjalnie do wtórnego niedoboru karnityny (12). 3HIA prawdopodobnie powstaje preferencyjnie w wyniku hydrolizy 3HIAc w cytozolu.

Urinary 3HIAc jest czułym wskaźnikiem marginalnego niedoboru biotyny u zdrowych dorosłych, u których niedobór biotyny indukowany jest doświadczalnie (10). Co ciekawe, wydalanie 3HIAc z moczem było w rzeczywistości niższe u kobiet w ciąży niż u kobiet z grupy kontrolnej, co wskazuje, że wydalanie 3hiac z moczem nie jest wiarygodnym wskaźnikiem marginalnego niedoboru biotyny w ciąży. Zaobserwowaliśmy tę samą zawodność moczu 3HIAc w ciąży (niepublikowane dane). Nasza grupa badawcza potwierdziła opisaną powyżej patogenezę metaboliczną w hodowli hepatocytów poprzez indukcję oddzielnego i połączonego niedoboru biotyny i karnityny (13). Tak więc twierdzenie Perry ’ ego et al. to, że niewydolność 3HIAc w moczu zwiększa się równolegle z 3hia w moczu jest dowodem czynnościowego niedoboru karnityny w wątrobie jest uzasadnione i zgodne z ustalonymi mechanizmami biochemicznymi. Ta obserwacja podnosi możliwość, że ten funkcjonalny niedobór karnityny upośledza ważny mechanizm detoksykacji komórkowej, który broni energetykę mitochondrialną.

artykuł Perry et al. oferuje również intrygujące obserwacje dotyczące metabolizmu biotyny. We wczesnym okresie ciąży obserwowano przyspieszoną biotransformację biotyny do bisnorbiotyny, nieaktywnego metabolitu powstałego w wyniku β utleniania łańcucha bocznego kwasu walerianowego, ale wydalanie bisnorbiotyny powróciło do normy pod koniec ciąży (14), zgodnie z obserwacjami Perry i wsp. who obserwowała prawidłowe wydalanie metabolitów oraz prawidłowe stężenia biotyny i metabolitów biotyny w osoczu. Zatem patogeneza niedoboru biotyny w ciąży pozostaje do wyjaśnienia. Uwaga, Perry et al. zaobserwowano znaczne zwiększenie wydalania bisnorbiotyny w okresie laktacji, któremu towarzyszyło raczej zmniejszone niż zwiększone wydalanie 3HIA.

wreszcie praca Perry et al. (7) jest godne pochwały z dodatkowego punktu widzenia. W czasach, w których konkurencja o finansowanie pozaszkolne i wewnątrzszkolne w celu wsparcia badań biomedycznych w środowisku akademickim jest szczególnie trudna, badacze ci wykazali godną podziwu dalekowzroczność w prowadzeniu oryginalnego randomizowanego badania interwencyjnego choliny w sposób, który pozwolił na dalsze badania. Ponadto badacze ci wykazują godną podziwu kreatywność w rozważaniu dodatkowego mikroelementu, godną podziwu zaradność w dostosowywaniu dostępności próbki do badania żywienia biotyny i odpowiednią szczerość w opisywaniu adaptacji.

podsumowując, artykuł Perry et al. dokonuje podstawowych obserwacji na temat statusu biotyny w ciąży i laktacji, oferuje rozsądne wnioski dotyczące nieadekwatności obecnej sztucznej inteligencji dla biotyny w ciąży i rodzi intrygujące pytania dotyczące wynikających z tego zaburzeń metabolicznych i interakcji tych zaburzeń ze statusem karnityny, które mogą upośledzać mitochondrialny mechanizm obronny. Hamid Said, wybitny badacz żywienia i fizjologii biotyny, zapytał ponad dekadę temu (15): „biodostępność biotyny i odpowiednie spożycie: po co się martwić?”The study by Perry et al. dostarcza nowych dowodów na to, że ten kłopot jest wart zachodu.