Streszczenie

rak Pleomorficzny jest agresywnym nowotworem zdefiniowanym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) jako słabo zróżnicowany (rak płaskonabłonkowy lub gruczolakorak) lub rak niezróżnicowany, w którym zidentyfikowano co najmniej 10% komórek wrzecionowatych i/lub olbrzymich, lub jako rak złożony wyłącznie z komórek wrzecionowatych i olbrzymich. Chociaż początkowo podmiot ten został wykazany w płucach, opisano go również w miejscach pozapłucnych, z tylko jednym raportem dla miejsca okrężnicy. U 65-letniej kobiety rozwinął się guz kału. Badanie brutto ujawniło masę endofityczną / wrzodziejącą o długości 7 cm. Mikroskopowo, guz był słabo zróżnicowanym gruczolakorakiem ze składnikiem pleomorficznym, który zajmował ponad 10% okazu. Nowotwór dzielił te wyniki histopatologiczne z rakiem olbrzymiokomórkowym płuc, ale różnił się innymi cechami kliniczno-patologicznymi, takimi jak popychający wzorzec wzrostu, Stadium pT3N1 i spokojny wynik po 24 miesiącach od operacji. Składnik pleomorficzny wykazywał cechy morfologiczne i immunohistochemiczne zgodne z katastrofą mitotyczną, czyli nieapoptotyczną śmiercią komórki występującą w komórkach cyklicznych po nieprawidłowej mitozie. Cechy te obejmowały wielojądrowe, mikrojądrowe, atypowe mitozy, ogniska martwicy geograficznej, a także nadekspresję immunohistochemiczną p53 i Ki-67. Interpretacja składnika pleomorficznego jako morfologicznej ekspresji katastrofy mitotycznej może być przydatna w zrozumieniu patogenezy tego rzadkiego nowotworu i może mieć praktyczne konsekwencje jako potencjalny cel terapeutyczny raka.

© 2016 Autor(ów). Opublikowane przez S. Karger AG, Basel

wprowadzenie

rak Pleomorficzny jest agresywnym nowotworem pierwotnie opisanym w płucach przez Nasha i Stouta. W czwartej edycji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) klasyfikacji nowotworów płuc, rak pleomorficzny jest definiowany jako słabo zróżnicowany (rak płaskonabłonkowy lub gruczolakorak) lub rak niezróżnicowany, w którym zidentyfikowano co najmniej 10% komórek wrzecionowatych i/lub olbrzymich, lub jako rak złożony wyłącznie z komórek wrzecionowatych i olbrzymich . Pierwotne miejsca występowania pozapłucnych pleomorficznych raków zostały opisane w innych narządach, takich jak żołądek, tarczyca, pęcherzyk żółciowy, trzustka, nerki, wątroba, pęcherz moczowy i okrężnica . Według naszej najlepszej wiedzy, tylko jeden raport opisywał przypadek raka olbrzymiokomórkowego jelita grubego przypominającego ten obserwowany w płucach .

w oparciu o zalecenia Komitetu ds. Nomenklatury śmierci komórek, katastrofę mitotyczną definiuje się jako mechanizm supresyjny nowotworu występujący podczas lub po nieprawidłowej mitozie prowadzącej do śmierci lub starzenia się komórek . Histologiczne wzorce mikro-i wielojądrowych zostały wykorzystane jako markery morfologiczne do wykrywania katastrofy mitotycznej . Wysoka częstotliwość wielojądrzastych olbrzymich komórek jest charakterystyczna dla pleomorficznych raków .

w niniejszym raporcie przedstawiamy dodatkowy przypadek pierwotnego raka pleomorficznego jelita grubego oraz podkreślamy podobieństwa i różnice w stosunku do raka pleomorficznego płuc. Ostatecznie omówiono możliwość komponentu pleomorficznego jako morfologicznej ekspresji katastrofy mitotycznej.

opis przypadku

65-letnia kobieta rasy kaukaskiej z wywiadem medycznym dotyczącym hipercholesterolemii, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i napadowego tachykardii została przyjęta na oddział chirurgiczny Szpitala Uniwersyteckiego „G. Martino” (Messina, Włochy) w 2013 r.z powodu objawów obturacyjnych brzucha (kolki ból w prawym dole biodrowym i borborygmi), zmiany nawyków jelit (biegunka), astenia i ciężka utrata masy ciała od 6 miesięcy. Nie było nudności ani wymiotów. Na badaniu fizykalnym, kuliste i tympaniczny brzuch, bezbolesne przy powierzchownym i głębokim palpacji, było widoczne. Ponadto obowiązywała perystaltyka. Zgłosiła w wywiadzie odpowiednie spożycie pokarmu z regularnymi wypróżnieniami, spożycie alkoholu (<20/30 g dziennie) i palenie tytoniu. W wywiadzie rodzinnym nie stwierdzono nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego, chociaż zgłaszano występowanie raka pęcherza moczowego. USG jamy brzusznej wykazało egzofityczną / zwężającą się masę na poziomie wstępującej okrężnicy. Ponadto badanie kału wykazało dodatnią zawartość krwi. Następnie, kolonoskopia ujawniła również egzofityczną / zwężającą się masę nowotworową złośliwą w kale, potwierdzoną następnie poprzez ocenę histologiczną biopsji. Antygen rakotwórczy (wartość dla palaczy <10,0 ng/ml) i antygen węglowodanowy 19-9 (wartość <35 J.M./ml) mieściły się w granicach normy. Tomografia komputerowa ze wzmocnieniem kontrastowym nie wykazała obecności wątroby ani przerzutów odległych. Ponadto stan kliniczny pacjenta był dobry. Tak więc pacjent przeszedł chirurgiczną prawą hemikolektomię z rozwarstwieniem węzłów chłonnych. Przebieg pooperacyjny był nierównomierny i zastosowano chemioterapię uzupełniającą. Nie ma dowodów na nawrót po 24 miesiącach od resekcji guza.

materiały i metody

rutynowe sekcje hematoksyliny i eozyny wykonano z tkanek osadzonych formaliną i parafiną. Sekcje były również barwione okresowymi kwasami-Schiff i Alcian blue przy pH 2,5. Dodatkowe sekcje-zebrane na silanizowanych, powlekanych szkiełkach-zostały wykorzystane do bejc immunohistochemicznych przy użyciu systemu detekcji wysokiego pH DAKO EnVisionTM FLEX wraz z przyrządami Autostainer. Komercyjne źródło, klon i rozcieńczenie pierwotnych przeciwciał przedstawiono szczegółowo w tabeli 1. Reakcje wizualizowano za pomocą DAKO EnVisionTM FLEX Dab+ Chromogen. Ostatecznie sekcje zostały kontratakowane hematoksyliną Mayera. Jako grupę kontrolną zastosowano znane pozytywne sekcje tkankowe i negatywne grupy kontrolne pozbawione pierwotnego przeciwciała.

Gross Pathology and Histopatology

badanie makroskopowe wyciętego jelita grubego ujawniło endofityczną/wrzodziejącą zmianę o wymiarach 7 cm w swoim największym wymiarze, atakującą kęs prawie do zastawka krtaniowo-kłykciowa. Mikroskopowo, guz był słabo zróżnicowanym gruczolakorakiem z pleomorficznym składnikiem 4 stopnia, który zajmował do 10% całego odcinka guza. Składnik pleomorficzny wykazywał trabecule i gniazda komórek nowotworowych posiadających cytoplazmę eozynofilową, a także nieregularnie ukształtowane jądra pęcherzykowe z pojedynczym dużym jądrem eozynofilowym. Znaleziono również gigantyczne komórki zawierające wiele jąder, mikrojąder i wybitnych jąder eozynofili (fig. 1a). Mikrojądra pojawiły się jako okrągłe fragmenty chromatyny o średnicy mniejszej niż jedna trzecia średnicy jądra. Stwierdzono liczne atypowe mitozy (rys. 1b) i dużych geograficznych obszarów martwiczych o ostrych granicach w odniesieniu do żywotnej tkanki nowotworowej (rys. 1c). Guz wykazywał popychający wzorzec wzrostu (rys. 1d) i infiltrowała pełną grubość ściany. Proksymalny i dalszy margines resekcji był wolny od guza. Tylko 1 z 44 zebranych węzłów chłonnych okołostawowych wykazywało przerzuty rakotwórcze (pT3, pN1, Stadium kliniczne zgodnie z systemem pTNM z 2009 r.). Plamy histochemiczne były ujemne dla okresowych kwasów-Schiff i Alcian blue we wszystkich pleomorficznych komórkach nowotworowych. W przypadku plam immunohistochemicznych komórki te były rozproszone i silnie dodatnie dla CEAp, CKAE1 / AE3, CK7 i wimentin, ale były ujemne dla ck20, aktyny mięśni gładkich, desmin, synaptofizyny i β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej. Ki-67 był odporny na ponad 80% komórek nowotworowych (fig. 2B), natomiast znakowanie p53 wykazano w ponad 90% jąder nowotworowych (fig. 2A).

dyskusja

opisaliśmy rzadki przypadek pleomorficznego raka jelita grubego prawego wykazującego przeciwstawne cechy klinicopatologiczne. Chociaż został sklasyfikowany jako guz 4. stopnia, charakteryzował się popychającym wzorcem wzrostu i prezentował tylko jeden węzeł chłonny z przerzutami. Dane te potwierdzają, że klasyczna klasyfikacja raka jelita grubego jest niewystarczająca do przewidywania rokowania i że potrzebne są dalsze parametry, takie jak wzorce wzrostu. W związku z tym kilka ostatnich badań wykazało, że rak jelita grubego z marginesem przesączania jest związany z wyższym wskaźnikiem przeżycia wolnego od choroby w porównaniu z guzami z marginesem naciekowym .

obecny guz miał niektóre cechy morfologiczne opisane w raku olbrzymiokomórkowym płuc, takie jak pleomorficzne komórki nowotworowe, złośliwe komórki olbrzymie, atypowe mitozy i martwica koagulacyjna. Stwierdzono jednak, że rak pleomorficzny płuc ma złe rokowanie, podczas gdy w naszym przypadku pacjent nie ma dowodów nawrotu lub przerzutów 2 lata po operacji. Wiele badań sugerowało, że nowotwory pleomorficzne są niejednorodną grupą nowotworów powstających w różnych miejscach anatomicznych (np. płuco, macica, pierś, ośrodkowy układ nerwowy) charakteryzujących się zmiennymi cechami morfologicznymi i rokowaniami . W szczególności, pewien odsetek pacjentów dotkniętych przez nich stwierdzono, że są długoterminowymi ocalałymi pomimo anaplastycznej morfologii ich pierwotnych nowotworów . W ten sposób nasze dane potwierdzają kliniczną heterogeniczność pleomorficznego typu histologicznego.

diagnostyka różnicowa raka pleomorficznego obejmuje gruczolakoraka ze składnikiem kosmówkowo-kosmówkowym oraz mieszanego raka gruczolakoneuroendokrynnego . Składnik kosmówkowy charakteryzuje się zwykle immunoreaktywnością wobec β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej, której nie stwierdzono w naszym przypadku, podczas gdy ta ostatnia została wykluczona przez brak ekspresji markerów neuroendokrynnych, takich jak synaptofizyna i Chromogranina .

w naszym przypadku wielojądrzaste komórki nowotworowe zawierały nie tylko nienormalnie duże gigantyczne jądra, ale także te, które są nienormalnie małe, w postaci mikrojąder. Obecność mikrojąder jest zwykle pomijana w doniesieniach o raku pleomorficznym w obecnej literaturze. Mikrojądra pochodzą z chromosomów i / lub fragmentów chromosomów, które zostały nieregularnie rozmieszczone między jądrami potomnymi po nieprawidłowej mitozie . Poza mikrojąderkami i wielojąderkami, nasz przypadek charakteryzował się wielobiegunowymi mitozami i martwicą tkanek. Interpretujemy te odkrycia jako morfologiczną ekspresję katastrofy mitotycznej, szczególnego rodzaju śmierci komórki zachodzącej w komórkach nowotworowych po nieprawidłowej mitozie . Po katastrofie mitotycznej komórki nowotworowe mogą nadal się dzielić i w ten sposób rozwijać poliploidię i/lub aneuploidię .

Ki-67 jest antygenem proliferacji komórek często stosowanym w rutynowej diagnostyce histopatologicznej jako czynnik prognostyczny w większej liczbie nowotworów złośliwych . W szczególności jest to epitop białka jądrowego i nukleolarnego o masie 360 kDa wyrażonego tylko w jądrach komórek w aktywnej proliferacji, tj. w fazach cyklu komórkowego G1, S, G2 I M, ale nie w fazie spoczynkowej, tj. w fazie cyklu komórkowego G0 . Zwykle p53 działa jako strażnik genomu, chroniąc komórki przed rakiem na dwa główne sposoby: określając zatrzymanie cyklu komórkowego na poziomie G1 i G2/M oraz indukując apoptozę komórkową . mutacja p53 predysponuje do katastrofy mitotycznej . Jądrowy wynik immunohistochemiczny p53 w komórkach nowotworowych sugeruje mutację w genie p53 . W ten sposób immunohistochemiczna nadekspresja p53 i Ki-67 stanowi kolejny dowód mitotycznej katastrofy w pleomorficznej składowej naszego przypadku nowotworu okrężnicy.

promieniowanie jonizujące i różne klasy leków cytotoksycznych wywołują śmierć komórki w wyniku katastrofy mitotycznej . Histologiczne rozpoznanie katastrofy mitotycznej może być przydatne do przewidywania ewentualnej modulacji farmakologicznej (indukcji lub hamowania) śmierci komórek nowotworowych . W związku z tym mitotyczna katastrofa zyskała ostatnio uwagę jako potencjalny cel terapeutyczny w nowotworach .

podsumowując, zgłosiliśmy przypadek raka jelita grubego z cechami kliniczno-patologicznymi częściowo podobnymi do pleomorficznego raka płuca, nowotworu związanego ze złym rokowaniem. W szczególności ten guz prezentował tylko jeden węzeł chłonny z przerzutami, a pacjent jest nadal zdrowy 2 lata po operacji. W tym przypadku przedstawiono cechy morfologiczne i immunohistochemiczne zgodne z katastrofą mitotyczną, formą nieapoptotycznej śmierci komórki spowodowanej nieprawidłową mitozą. Włączenie katastrofy mitotycznej jako części oceny mikroskopowej może być przydatne dla zrozumienia patogenezy tej rzadkiej jednostki i dla nowych sposobów leczenia raka.

Deklaracja Etyki

wszystkie istotne kwestie etyczne zostały zidentyfikowane i omówione z lokalną komisją etyki. Badania histologiczne i immunohistochemiczne nie były konieczne w przypadku opisanym w niniejszym raporcie.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Author Contacts

Szczegóły artykułu / publikacji

Licencja otwartego dostępu / dawkowanie leku / Zrzeczenie się odpowiedzialności

Ten artykuł jest dostępny na licencji Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Wykorzystanie i rozpowszechnianie w celach komercyjnych wymaga pisemnej zgody. Dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby dobór leku i dawkowanie przedstawione w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz o dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i/lub rzadko stosowany lek. Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w niniejszej publikacji są wyłącznie oświadczeniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Wyświetlanie reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody wyrządzone osobom lub mieniu wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.