rzadkie odziedziczone mutacje w genie TP53 mogą powodować większe ryzyko rozwoju wielu rodzajów raka w ciągu życia.

teraz zespół kierowany przez naukowców w Basser Center for BRCA w Abramson Cancer Center na Uniwersytecie Pensylwanii szczegółowo opisuje potencjalne implikacje mutacji TP53 o niższym ryzyku, w tym związek z określonym typem zespołu Li-Fraumeni (LFS), dziedziczną predyspozycją do szerokiego zakresu nowotworów.

naukowcy opublikowali swoje wyniki, „rzadka mutacja TP53 Dominująca u Żydów aszkenazyjskich stwarza ryzyko wystąpienia wielu nowotworów” w badaniach nad Rakiem.

„mutacje linii germinalnej w TP53 powodują rzadki zespół raka o wysokiej penetracji, zespół Li-Fraumeni (LFS). W tym miejscu zidentyfikowaliśmy rzadką mutację missense domeny tetrameryzacji TP53, c.1000g>C;p.G334R, w rodzinie z wieloma późnymi nowotworami o spektrum LFS. Zidentyfikowano dwadzieścia dodatkowych probandów c.1000g>C i jeden Proband c.1000g>A, A dostępne guzy wykazały bialleliczną somatyczną inaktywację TP53. Większość rodzin była pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego, a allel TP53 c.1000g>C został znaleziony na powszechnie dziedziczonym haplotypie chromosomu 17p13.1”, napisali badacze.

„Transient transfection of the p. g334r allele reserved a mild defect in colony supression assays. Linie komórek limfoblastoidalnych z rodziny indeksów w porównaniu z liniami normalnymi TP53 wykazały, że podczas gdy klasyczna aktywacja docelowego genu p53 została utrzymana, podgrupa docelowych genów p53 (w tym PCLO, PLTP, PLXNB3 i LCN15) wykazała wadliwą transaktywację po leczeniu Nutlin-3A. analiza strukturalna wykazała niestabilność termiczną zmutowanego tetrameru g334r, a zmutowane białko g334r wykazało zwiększoną przewagę konformacji mutanta. Analiza przypadków klinicznych w porównaniu z klasycznymi kohortami LFS wykazała podobny odsetek dziecięcych nowotworów kory nadnerczy i innych nowotworów składowych LFS, ale ten ostatni w znacznie późniejszym wieku.

„nasze dane pokazują, że TP53 c.1000g > C;p.G334R występuje głównie u Żydów aszkenazyjskich, powoduje łagodny defekt funkcji p53 i prowadzi do zespołu Li Fraumeni o niskiej penetracji.”

żadne terapie nie są ukierunkowane na szlak p53

Kiedy mutacje TP53 są dziedziczone, powodują LFS, chorobę, która pozostawia ludzi z 90% szansą na rozwój raka w ich życiu. Zwykle obejmują one mięsaki tkanek miękkich i kości, raka piersi i mózgu, guzy kory nadnerczy i białaczkę, a pacjenci poddawani są częstym badaniom przesiewowym, zaczynając od niemowląt, aby szukać objawów choroby, biorąc pod uwagę wysokie ryzyko nowotworów u dzieci, które utrzymuje się przez całe życie. Obecnie nie ma terapii ukierunkowanych na szlak p53.

„ze względu na szeroką gamę typów chorób związanych z dziedzicznymi mutacjami TP53 i wczesny wiek diagnoz nowotworowych, badania przesiewowe w kierunku raka są wyjątkowo agresywne. Jednak nie wiemy jeszcze, czy wszystkie mutacje wymagają tego samego wysokiego poziomu badań przesiewowych”, powiedział starszy autor badania Kara N. Maxwell, MD, PhD, adiunkt Hematologii-Onkologii i genetyki w Perelman School Of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii i członek Abramson Cancer Center i Basser Center dla BRCA.

„dlatego kluczowe jest zbadanie specyfiki poszczególnych mutacji TP53, abyśmy mogli zrozumieć, jak najlepiej badać osoby, które mają mutacje o niższym ryzyku.”

współautorami badania są Jacquelyn Powers, doradca genetyczny w Basser Center dla BRCA i Emilia Modolo Pinto, PhD, associate scientist w St.Jude Children ’ s Research Hospital.

w tym badaniu naukowcy genetycznie zsekwencjonowali wielu członków ośmiu różnych rodzin, a następnie połączyli te dane w kohortę badawczą, wraz z danymi nośników z dwóch kohort badań genetycznych. Odkryli, że ta nowo zidentyfikowana mutacja niesie ryzyko zachorowania na raka u dzieci w niektórych rodzinach, ale tylko na nowotwory późne w innych, i prawdopodobnie przy niższym niż 90% ryzyku życia.

zespół St.Jude, a także naukowcy z Wistar Institute, są krytyczni dla kolejnego etapu badań, zauważył Maxwell.

zespół St.Jude modelował mutację TP53, aby dowiedzieć się, jaki wpływ miała na strukturę białka. Ponadto, ściśle współpracując z zespołem Penn, St. Zespół Jude stwierdził również, że istnieje odziedziczony zestaw materiału genetycznego dzielonego między ludzi, którzy mają tę mutację, co sugeruje, że jest to tzw. mutacja założyciela-mutacja, która śledzi w obrębie jednej grupy etnicznej. W tym przypadku tą etnicznością jest ludność żydowska Aszkenazyjska.

„używając tego samego modelu, który doprowadził nas do określenia mutacji założycielskiej rozpowszechnionej u Brazylijczyków, ustaliliśmy tę nową w populacji Żydów aszkenazyjskich” – powiedział Pinto.

zespół z Wistar Institute zbadał konsekwencje nowej mutacji dla funkcji białka p53 w komórkach i wykazał, że wpływa ona na poziom ekspresji wielu docelowych genów p53, co sugeruje, że może to odgrywać rolę w transformacji i powstawaniu nowotworów.

„identyfikując i rozumiejąc tę Aszkenazyjską odmianę p53, naszym celem jest pomóc ludziom, którzy mają genetyczne warianty tego krytycznego genu, lepiej zrozumieć ryzyko raka, a ostatecznie pomóc w opracowaniu nowych specyficznych metod leczenia, które zmniejszą obciążenie tej populacji rakiem”, powiedziała dr Maureen E. Murphy, profesor Ira Brind i kierownik programu molekularnego& komórkowego programu onkogenezy Wistar Cancer Center.

wyniki badań budzą wątpliwości co do tego, jak prawidłowo badać pacjentów pod kątem tej mutacji i czy standardowy proces skanowania całego ciała pacjentów z LFS powinien zostać zmodyfikowany dla tej grupy, ponieważ ich profil ryzyka jest inny niż w przypadku klasycznego LFS.

Maxwell i jej zespół są częścią grupy pracującej nad opracowaniem technik biopsji cieczy w celu poprawy wykrywania. Mówią, że mają nadzieję, że to badanie pomoże w przyszłych badaniach biopsji cieczy.