B Adaptacyjne komórki odpornościowe w górnych żeńskich drogach rodnych

w przeciwieństwie do komórek wrodzonych, liczba limfocytów T CD3+ jest najwyższa w fazie proliferacji, a następnie maleje w trakcie cyklu i jest najniższa w fazie wydzielniczej . Limfocyty T znajdują się w endometrium jako podstawowe Agregaty limfoidalne, ale także rozproszone w warstwach zrębowych i nabłonku. Co ciekawe, w przeciwieństwie do krwi obwodowej o stosunku CD4:CD8 2: 1, limfocyty cytotoksyczne CD8+ są częściej obecne w FGT . Ponadto stosunek ten jest modulowany w normalnym cyklu miesiączkowym. Badanie Mettler et al. badania endometrialnych limfocytów T CD4+ i CD8+ wykazały, że w fazie wczesnego proliferacji, przy szczytowej liczbie limfocytów w FGT, stosunek limfocytów CD4+ do CD8 + wynosił 1:1. Ponieważ całkowita liczba limfocytów zmniejsza się w fazie proliferacji, obserwuje się przejście do dominującej dystrybucji CD8+, przy stosunku CD4+ do CD8+ wynoszącym 1:2 w momencie owulacji. Po owulacji następuje dalszy spadek całkowitej i głównie liczby limfocytów CD4+ w fazie wydzielniczej, w wyniku czego stosunek CD4+ do CD8+ wynosi 1:4 pod koniec cyklu miesiączkowego .

duża obfitość endometrialnych limfocytów CD8+ związana jest z powstawaniem agregatów limfoidalnych z fazy śródcyklicznej i w fazie wydzielniczej, zawierających prawie wyłącznie limfocyty T CD8+ otaczające rdzeń limfocytów B. Aktywność cytolityczna endometrialnych komórek T jest obecna w fazie proliferacji, ale nie w fazie wydzielniczej, co sugeruje inną funkcję komórek CD8+ w agregatach limfatycznych w drugiej połowie cyklu miesiączkowego, potencjalnie zapobiegając odrzuceniu płodu półalogenicznego. Hamowanie aktywności cytolitycznej koreluje z wysokim poziomem progesteronu i estradiolu, a u kobiet po menopauzie nie obserwuje się zmian związanych z cyklem w pojemności cytolitycznych limfocytów T endometrium .

główną rolą FGT jest podtrzymywanie reprodukcji, ponieważ taka regulacja immunologiczna odpowiedzi przeciwko antygenowo odrębnemu płodowi i łożysku jest niezbędna. Wyspecjalizowane populacje limfocytów pomocniczych T CD4 + znanych jako limfocyty T regulatorowe (Tregs) są silnymi supresorami zapalnej odpowiedzi immunologicznej. U kobiet endometrium Tregs rozwija się w fazie proliferacyjnej cyklu miesiączkowego . Badania na myszach pokazują, że ekspresja pola widłowego P3 (FoxP3) jest najniższa w diestrus, zwiększając się w całym cyklu do maksimum w metestrus u myszy nie ciężarnych; podczas ciąży ekspresja FoxP3 jest dodatkowo zwiększona. . Rekrutacja i retencja komórek Treg była związana ze związanymi z cyklem zmianami ekspresji wielu genów chemokin, w tym CCL3, CCL4, CCL22 i CX3CL1. Dane są zgodne z rolą komórek Treg w przygotowaniu macicy do implantacji i utrzymaniu tolerancji dla płodu półalogenicznego w czasie ciąży.

zgodnie z rozkładem limfocytów T endometrium, liczba limfocytów T CD3+ z jajowodów osiąga szczyt w fazie proliferacji, a następnie zmniejsza się po owulacji do niskiego poziomu w fazie wydzielniczej . FGT zawiera szereg unikalnych populacji limfocytów T. Badania na myszach wykazały, że unikalne populacje komórek pamięci rezydujących w tkance (TRMs), zarówno CD8+, jak i CD4+, które fenotypowo różnią się zarówno od krążących komórek pamięci centralnej, jak i komórek T pamięci efektorowej, są zlokalizowane w obrębie macicy, szyjki macicy i błony śluzowej pochwy . W górnym FGT zrozumienie roli TRMs jest ograniczone. Jednak w dolnym FGT TRM mogą być ważne dla kontrolowania chorób przenoszonych drogą płciową i zapobiegania wznoszeniu się mikroorganizmów do górnego FGT .

populacje limfocytów B w FGT są obecne konsekwentnie, ale w stosunkowo małej liczbie w porównaniu z limfocytami T CD3+. W tkance endometrium komórki B związane są głównie z agregatami limfoidalnymi, tworząc rdzeń komórkowy otoczony limfocytami CD8+. Limfoid aggreagates wzrost wielkości w fazie wydzielniczej, ze wzrostem liczby komórek pochodzących z rekrutacji, a nie lokalnej proliferacji . Komórki B są również zlokalizowane w tkankach endokerwialnych, dwie trzecie limfocytów subepitelialnych to polimerowa immunoglobulina a (Iga) produkująca komórki plazmatyczne . Zarówno miejscowa produkcja immunoglobulin w endometrium i endocervix, jak i immunoglobuliny pochodzące z surowicy przyczyniają się do zawartości immunoglobulin w śluzie szyjki macicy (CM). Immunoglobulina G (IgG) i IgA są aktywnie transportowane do górnych wydzielin FGT przez noworodkowy receptor Fc (fcrn) i polimerowy receptor immunoglubuliny (pIgR), odpowiednio (Rozdział 4: działanie ochronne przeciwciał śluzówkowych). Transport IgG za pośrednictwem FcRn jest dwukierunkowy, potencjalnie zwiększający infekcję patogenów przenoszonych drogą płciową, podczas gdy transport Iga za pośrednictwem pIgR jest jednokierunkowy, od blaszki proprii do światła FGT. Górny nabłonek FGT wyraża obie te cząsteczki transportu immunoglobulin. In vitro wykazano, że leczenie estradiolem powoduje wzrost ekspresji powierzchniowej i wiązania polimerowego IgA przez składnik wydzielniczy, część receptora pIgR w ludzkich komórkach gruczołowych endometrium . Korzystanie z modelu myszy, Wang et al. wykazano, że leczenie myszy z wyciętymi jajnikami estradiolem ratuje transport IgA za pośrednictwem pIgR do FGT . Sugeruje to, że estradiol bezpośrednio reguluje transport IgA do światła w FGT. W przeciwieństwie do pIgR, transport IgG za pośrednictwem FcRn jest regulowany przez pH. niewiele wiadomo o hormonalnej regulacji ekspresji fcrn w cyklu miesiączkowym. Ogólnie rzecz biorąc, niewiele wiadomo na temat cyklicznej regulacji stężenia immunoglobulin w górnym FGT. Jednak w CM, poziomy zarówno IgG i IgA szczyt przed owulacją i są najniższe w fazie wydzielniczej . Nie jest jasne, czy zmniejszenie to jest spowodowane zmniejszoną lokalną produkcją, zmniejszonym wysiękiem w surowicy, rozcieńczeniem całkowitego śluzu lub połączeniem tych trzech czynników . Fahrbach et al. stwierdzono, że zarówno IgA, jak i IgG obecne w CM wiążą się przez interakcje białko-białko, a nie przez pasywne skojarzenie. Ponadto, w CM, IgG gromadzi się gęsto na peryferiach, podczas gdy IgA jest rozłożona w całej lokalnej sieci CM . CM powstaje z wydzielania mucyny, w tym Muc1, Muc5AC, Muc5B, Muc6 i Muc16 przez komórki nabłonka endometrium i szyjki macicy oraz komórki krypty szyjki macicy. Gdy CM przesuwa się w dół FGT, miesza się ze śluzem pochwy i wydzieliną, wytwarzając śluz szyjkowo-pochwowy (CVM), który jest mniej lepki niż CM (sekcja E, rozpuszczalne mediatory w żeńskich drogach rodnych).

szyjka macicy stanowi strefę przejściową, w której dolny wielowarstwowy płaskonabłonkowy nabłonek ektocerwisu przechodzi do pojedynczej warstwy nabłonka kolumnowego ektocerwisu i reszty górnego FGT. Strefa przejściowa zawiera dużą liczbę limfocytów T CD4+ i CD8+, a także makrofagów i granulocytów i jest wysoce aktywnym miejscem immunologicznym i głównym miejscem zakażenia wielu patogenów przenoszonych drogą płciową. Podczas gdy całkowita proporcja leukocytów w obu miejscach jest spójna, liczby poszczególnych typów komórek różnią się. Na przykład tkanka ektocerwistyczna Zawiera zwiększoną liczbę limfocytów T (CD4+ i CD8+) i B w porównaniu do endocerwisu . Zgodnie z górnym FGT, limfocyty T CD8+ przeważają nad limfocytami T CD4+. Zarówno w ektocerwisie, jak i w endocerwisie, limfocyty T CD4+ i CD8+ występują jako limfocyty wewnątrznabłonkowe (IEL), z CD8+ IELs wykazującym ekspresję białka wiążącego RNA związanego z granulkami tia1 (TIA1), markera potencjału cytotoksycznego, co sugeruje zwiększenie funkcji cytotoksycznych w celu powstrzymania zakażeń wstępujących do górnego FGT w drugiej połowie cyklu miesiączkowego . Ponadto w szyjce macicy zidentyfikowano podzbiór T helper 17 (Th17) CD4 + IEL jako cel zakażenia HIV z powodu współwystępowania koreceptora HIV CCR5 i integryny śluzowej α4β7 . Oprócz klasycznych limfocytów pomocniczych αβ T, limfocyty tγδ są obecne w obrębie barier nabłonkowych w całym FGT . Komórki te wykazują wrodzone właściwości o bezpośredniej aktywności przeciwdrobnoustrojowej i cytotoksycznej bez gruntowania i wytwarzania szeregu cytokin zgodnych z aktywowanym fenotypem. W endokerwisie większość limfocytów tγδ nie ma ekspresji zarówno CD4, jak i CD8 (CD4− CD8−) i są definiowane jako komórki podgrupy γδ typu 1 . Endocervix zawiera również niewielką liczbę podgrupy γδ typu 2, która wykazuje ekspresję CD4 i receptora chemokin CCR5. Podobnie jak komórki Th17 CD4, komórki γδ typu 2 mogą być celami zakażenia HIV; u kobiet zakażonych HIV obserwowano utratę endokerwialnych limfocytów tγδ . Podczas gdy Regulacja liczby limfocytów tγδ przez cykl menstruacyjny jest niejasna, wykazano, że zmiany w lokalnym mikrobiomie i profilu zapalnym podczas bakteryjnego zapalenia pochwy są związane ze spadkiem komórek γδ typu 1 w szyjce macicy . W przeciwieństwie do spadku typu γδ 1, podczas bakteryjnego zapalenia pochwy napływ komórek γδ typu 2 (CD4+ CCR5+) wchodzi do szyjki macicy, prawdopodobnie z peryferii . Sugeruje to, że szyjka macicy zawiera szereg komórkowych celów przeniesienia wirusa HIV w FGT. Badanie przeprowadzone przez Alcaide et al. sugeruje, że kobiety z nieprawidłową florą pochwy mają zmniejszone szyjki macicy typu 1 i zwiększone limfocyty tγδ typu 2, co zwiększa prawdopodobieństwo bakteryjnego zapalenia pochwy i zakażenia HIV . Podczas gdy limfocyty są dominujące w ektocerwisie, komórki NK, DCs i makrofagi są równomiernie rozmieszczone w ektocerwisie i endocerwisie. Co ciekawe, podczas gdy większość szyjkowych komórek CD14+ to konwencjonalne makrofagi (CD11c -), jedna trzecia to Cd11c+ DCs, które współwystępują ze znakiem DC, co może ułatwić zakażenie wirusem HIV poprzez pośredniczący w znaku DC transfer wirusa do komórek T.