pierwotny chłoniak śródpiersia z komórek B (PMBCL) jest rzadkim podtypem chłoniaka nieziarniczego (NHL), który występuje głównie u młodzieży i młodych dorosłych (AYAs). Chociaż wcześniej uważany za podtyp rozproszonego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL), PMBCL jest obecnie uznawany przez Światową Organizację Zdrowia jako unikalny podmiot o wyraźnych cechach klinicznych i biologicznych.

niniejsza recenzja przedstawia dwie winiety przypadków, które podkreślają główne pytania kliniczne bez odpowiedzi w PMBCL, w tym wybór optymalnego schematu chemioimmunoterapii z góry, zastosowanie radioterapii (RT) i określenie roli nowo zatwierdzonych i badanych czynników.

rozpoznanie PMBCL

rozpoznanie PMBCL może być trudne, ponieważ cechy histologiczne pokrywają się z guzkowym twardzinowym chłoniakiem Hodgkina (HL). PMBCL ma jednak kilka odrębnych cech. Z biologicznego punktu widzenia, PMBCL ma wiele podobieństw do klasycznego HL, w tym aktywację ścieżek jak-STAT i NF-kB i unikanie odporności, prawdopodobnie w wyniku downregulacji MHC klasy I I II oraz upregulacji programowanych ligandów śmierci.

komórki nowotworowe wykazują ekspresję markerów limfocytów B (CD19, CD20, CD22 i CD79a), ale nie immunoglobulin powierzchniowych. Ekspresja CD30 jest słaba, a CD15 ujemna. Czynniki transkrypcyjne limfocytów B są często dodatnie, w tym PAX5, OCT2, BCL6 i BOB1.

klinicznie PMBCL zwykle przedstawia się jako nieporęczna masa śródpiersia. Miejscowa infiltracja do płuc, ściany klatki piersiowej, opłucnej lub osierdzia jest powszechne. Ponadto, w przeciwieństwie do innych podtypów NHL, PMBCL ma kobiecą przewagę.

leczenie wstępne PMBCL

ponieważ PMBCL jest rzadkością, jego postępowanie kliniczne różni się w różnych ośrodkach, bez jednego standardu opieki i kilku prospektywnych badań w celu ustalenia standardowego podejścia terapeutycznego. Podczas gdy różne wstępne metody chemioterapii zostały zbadane, nie ma konsensusu w sprawie optymalnego schematu. Stosowanie radioterapii różni się również w różnych ośrodkach, z wysiłkami na rzecz zmniejszenia narażenia na radioterapię u tej młodej, głównie żeńskiej populacji, ze względu na ryzyko długotrwałej toksyczności.

podejście dla dorosłych

chociaż nie ma jednego podejścia do leczenia początkowego, w większości ośrodków stosuje się schemat zawierający rytuksymab i antracykliny. W Stanach Zjednoczonych schemat CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) i późniejsze R-CHOP (rytuksymab-CHOP), które są dobrze znane w DLBCL, były historycznie standardowym leczeniem PMBCL. Niektóre ośrodki Europejskie stosowały bardziej gęste dawki V/MACOP-B (etopozyd lub metotreksat, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon, bleomycyna) Schematy. R-CHOP i V / MACOP-B są zwykle podawane w połączeniu z promieniowaniem konsolidacyjnym u większości pacjentów. Oba schematy leczenia są zwykle podawane w skojarzeniu z radioterapią.

Ostatnio badano Schematy intensywnego dawkowania bez RADIOTERALIZACJI. W oparciu o zachęcające wyniki z dostosowanymi dawkami etopozydu, prednizonu, winkrystyny, cyklofosfamidu, doksorubicyny i rytuksymabu (DA-EPOCH-R), wiele ośrodków w USA jednak prospektywne, wieloośrodkowe badania są potrzebne, aby potwierdzić, że DA-EPOCH-R jest lepszy od R-CHOP.

podejście pediatryczne

pacjenci pediatryczni z chłoniakiem Burkitta, DLBCL lub PMBCL byli w przeszłości leczeni według tych samych protokołów. Schematy te składają się z naprzemiennych cykli wielozadaniowej chemioterapii, w tym doksorubicyny, metotreksatu w dużych dawkach i chemioterapii dooponowej w profilaktyce ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci ci zazwyczaj nie otrzymują skonsolidowanej radioterapii.

badania oceniają obecnie schemat DA-EPOCH-r u pacjentów pediatrycznych, przy współczynniku przeżycia bez zdarzeń wynoszącym od 69% po dwóch latach do 81% po trzech latach. Wiele ośrodków w USA używać DA-EPOCH-R, podczas gdy wiele ośrodków w Europie śledzić francusko-amerykańsko-brytyjski / dojrzały chłoniak z komórek B, lub FAB/LMB, schemat, z rytuksymabem lub bez.

Przypadek 1: diagnozowanie i leczenie PMBCL

18-letnia kobieta ma miesięczną historię bólu pleców i dwutygodniową gorączkę i postępującą duszność. Badanie krwi ujawnia poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) 716 IU/L, A tomografia komputerowa klatki piersiowej ujawnia masę przedniego śródpiersia o wymiarach 12,1 cm × 7,4 cm z efektem masowym na łuk aorty i główną tętnicę płucną oraz kompresję żyły głównej górnej. Istnieje kilka małych guzków płucnych o wielkości do 1 cm. Występuje niewielki wysięk osierdziowy i umiarkowany wysięk opłucnowy. Biopsja masy śródpiersia ujawnia nieprawidłową populację limfocytów B, która jest dodatnia dla CD19 i CD20 oraz ujemna dla CD5, CD10 i immunoglobulin powierzchniowych.

badanie mikroskopowe ujawnia rozproszoną proliferację atypowych średnich i dużych komórek limfatycznych, które są dodatnie dla CD20, BCL6, BCL2, MUM1 i CD23 i słabo dodatnie dla CD30. Są ujemne dla CD3, CD10 i CD15.

ponieważ wyniki te są zgodne z PMBCL, wykonuje się badanie PET. Masa śródpiersia jest FDG-avid, z maksymalną znormalizowaną wartością wychwytu (SUV) 20,4. Guzki płucne są również FDG-avid, z SUV w zakresie od 3,0 do 5,4. Nie ma żadnych nieprawidłowości poniżej przepony. Szpik kostny i płyn mózgowo-rdzeniowy są negatywne dla chłoniaka.

komentarz do Przypadku 1: ten pacjent ma typową prezentację PMBCL z dużą masą śródpiersia, wysiękiem opłucnowym i osierdziowym oraz chorobą przerzutową do płuc. Ma kilka czynników ryzyka, które mogą być związane z gorszym wynikiem, w tym LDH powyżej górnej granicy normy, masę śródpiersia >10 cm i zaawansowaną stadium choroby. Nie ma choroby szpiku kostnego ani ośrodkowego układu nerwowego, co jest również typowe dla PMBCL. Biorąc pod uwagę ucisk dużych naczyń z masy śródpiersia, a także wysięk opłucnowy i osierdziowy, wymaga natychmiastowego rozpoczęcia leczenia.

ten pacjent, uważany za AYA, może być odpowiednio leczony według schematu dla dorosłych lub dzieci. Stosuję schemat DA-EPOCH-R do wstępnego leczenia PMBCL. Dane sugerują, że większość pacjentów może osiągnąć dobrą kontrolę choroby bez stosowania radioterapii, chociaż nadal istnieje obawa o długotrwałą toksyczność tego schematu ze względu na dużą skumulowaną ekspozycję na antracykliny. Inne działania toksyczne, które należy wziąć pod uwagę, to ryzyko wtórnego nowotworu złośliwego spowodowanego etopozydem i toksycznego działania cyklofosfamidu na gonady, co w konsekwencji prowadzi do niepłodności.

konsolidacyjna radioterapia PMBCL

konsolidacyjna radioterapia może przekształcić pacjentów z częściowej odpowiedzi na całkowitą odpowiedź (CR) po chemioterapii. Jednak rola radioterapii u wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u pacjentów z dobrą odpowiedzią na chemioterapię, nie jest znana.

FDG-PET–Guided treatment Decisions

FDG-PET jest rutynowo wykonywane po zakończeniu chemio-immunoterapii w PMBCL w celu oceny stanu remisji. U pacjentów z ujemnym wynikiem PET pod koniec leczenia, zwykle definiowanym jako wynik w skali Deauville ’ a od 1 do 3, uzyskano lepsze wyniki w porównaniu z pacjentami z pozytywnym wynikiem w skali PET, przy pięcioletnim współczynniku przeżycia wolnego od progresji wynoszącym odpowiednio 99% i 68% (p<0, 001).

Ostatnio, FDG-PET został użyty do identyfikacji pacjentów, u których radioterapia może być bezpiecznie pominięta, a badania wykazały, że pacjenci z negatywnym obrazem PET na koniec terapii, którzy otrzymali konsolidacyjną radioterapię, mieli podobne wyniki do pacjentów z pozytywnym obrazem, którzy nie otrzymali dalszej terapii.

przyszłe badania oceniające predykcyjną rolę FDG-PET w PMCBL mogą również obejmować parametry wykraczające poza wynik Deauville ’ a, takie jak całkowita glikoliza zmian, objętość guza metabolicznego i heterogeniczność metaboliczna.

: Radioterapia konsolidacyjna w PMBCL

Po potwierdzeniu rozpoznania PMBCL, pacjentka rozpoczyna leczenie DA-EPOCH-R. jej przebieg leczenia jest znamienny dla zakrzepicy żył głębokich kończyn górnych w cyklu 1, w którym stosuje się enoksaparynę, oraz niepowikłanej gorączki neutropenicznej po cyklu 2. Kontynuuje z DA-EPOCH-R W sumie sześć cykli. Około sześć tygodni później przechodzi powtórne badanie PET/CT, które pokazuje, że masa śródpiersia mierzy teraz 6,3 cm × 1,7 cm i ma SUV 4,0. Moduły płucne ustąpiły. Otrzymała wynik Deauville na 4. Czy powinna otrzymać dalszą terapię?

komentarz do Przypadku 1: optymalne podejście do pacjentów z pozytywnym obrazem PET po zakończeniu terapii jest niejasne i stanowi szczególne wyzwanie dla klinicystów, którzy muszą zrównoważyć maksymalizację wyleczenia z minimalizacją długoterminowej toksyczności. Moje podejście byłoby ściśle przestrzegać z powtórzeniem FDG-PET w ciągu sześciu do ośmiu tygodni bez dalszego leczenia. Jeśli zmiana zwiększa rozmiar lub wychwyt FDG w powtórnym obrazowaniu, rozważyłbym biopsję, aby ustalić, czy pacjent ma pierwotną chorobę oporną na leczenie. Jeśli zmiana zostanie poprawiona lub niezmieniona na powtórnym obrazowaniu, kontynuowałbym bez interwencji.

leczenie nawrotowego/opornego na leczenie PMBCL

PMBCL może nawrócić lub okazać się oporny na leczenie wcześnie, z medianą czasu do progresji wynoszącą osiem miesięcy od rozpoznania; większość przypadków występuje w trakcie leczenia lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia. W czasie nawrotu choroby może przerzuty poza śródpiersia, w tym do miejsc pozanodalnych, takich jak wątroba, trzustka, nerki i ośrodkowy układ nerwowy.

u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali radioterapii i mają chorobę ograniczoną do śródpiersia, radioterapia może być lecznicza. W przypadku wszystkich innych, leczenie choroby nawrotowej / opornej na leczenie jest zazwyczaj chemioterapią w wysokich dawkach, z RT lub bez, a następnie autologicznym przeszczepem komórek krwiotwórczych (AHCT). Schematy leczenia drugiej linii są podobne do schematów stosowanych w DLBCL i obejmują R-ICE (rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna, fosforan etopozydu) i R-DHAP (rytuksymab, deksametazon, cytarabina w dużych dawkach, cisplatyna).

nawrót choroby może być oporny na chemioterapię, a wyniki w takich przypadkach są słabe. U pacjentów z chorobą wrażliwą na chemioterapię, którzy przechodzą AHCT, wyniki są bardziej korzystne i porównywalne do nawrotowego DLBCL.

immunoterapia w PMBCL

guzy PMBCL posiadają liczne zmiany molekularne, które mogą być podatne na celowanie za pomocą nowych terapii.

Food and Drug Administration zatwierdził Pembrolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże PD-1, aby zapobiec interakcji między ligandami PD-1 i PD-1, u dorosłych i dzieci z opornym PMBCL lub z nawrotem choroby po otrzymaniu dwóch lub więcej wcześniejszych linii leczenia. Decyzję oparto na wynikach jednoramiennego badania KEYNOTE-170, w którym dożylne podawanie pembrolizumabu w dawce 200 mg co trzy tygodnie prowadziło do ogólnego wskaźnika odpowiedzi na leczenie wynoszącego 45%, w tym wskaźnik CR wynoszący 11%. Inne inhibitory punktów kontrolnych są badane w chłoniakach z komórek B, w tym PMBCL.

limfocyty T anty-CD19 z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR) wykazują aktywność w chłoniakach limfocytów B CD19-dodatnich i mogą stanowić nową terapię dla PMBCL.

Przypadek 2: Leczenie nawrotowego/opornego na leczenie PMBCL

20-letnia kobieta przedstawia oddziałowi ratunkowemu trzytygodniowy kaszel i tygodniowy „guzek” wystający z lewej ściany klatki piersiowej. Tomografia PET / CT ujawnia przednią masę śródpiersia i lewe węzły chłonne infraklavicular i lewe subpectoral. Biopsja masy jest zgodna z PMBCL. Jest leczona sześcioma cyklami DA-EPOCH-R, a jej badanie PET/CT na koniec terapii wykazało zmniejszenie wielkości i wychwytu masy śródpiersia przez FDG (wynik Deauville ’ a = 3). Węzły chłonne podobjawowe i podobjawowe ustąpiły. Nie otrzymuje RT.

cztery miesiące później rozwija gorączkę i kaszel. Badanie PET / CT ujawnia wzrost wielkości i wychwytu FDG masy śródpiersia, wiele nowych obustronnych guzków płucnych i PET-avid zmiany na czele trzustki. Biopsja masy śródpiersia potwierdza nawrót PMBCL.

komentarz do sprawy 2: U tego pacjenta wystąpił nawrót PMBCL wkrótce po zakończeniu leczenia i wystąpiła choroba rozsiana. Wzorzec ten jest powszechny wśród przypadków nawrotowego / opornego na leczenie PMBCL i wymaga agresywnej terapii ze względu na złe rokowanie. Moim podejściem do tej pacjentki byłaby terapia wysokodawkowa w celu wywołania remisji, jeśli wykaże chorobę wrażliwą na chemioterapię, a następnie AHCT.

w tym przypadku, ponieważ pacjent nie otrzymywał radioterapii w terapii początkowej, można rozważyć radioterapię przed lub po AHCT. Używam R-ICE jako terapii indukcyjnej drugiej linii. Dla pacjentów, którzy nie reagują na terapię drugą linią, rozważyłbym zaproponowanie badania klinicznego nowego środka, priorytetyzującego inhibitory punktów kontrolnych lub terapię limfocytów T CD19 Car, biorąc pod uwagę zachęcające wstępne wyniki.

przyszłe kierunki

unikalne cechy kliniczne i biologiczne PMBCL uzasadniają podejście do leczenia, które różni się od innych podtypów NHL komórek B. Nie ma standardowego leczenia z góry, chociaż większość grup stosuje schemat chemioimmunoterapii składający się z rytuksymabu i antracykliny. Rola skanów FDG-PET po zakończeniu terapii w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia konsolidacyjnego jest nadal badana. Nowe leki, takie jak pembrolizumab, mogą być korzystne dla pacjentów z chorobą oporną na leczenie i ostatecznie mogą być stosowane w leczeniu wstępnym w celu poprawy wskaźnika początkowej odpowiedzi. Ponieważ PMBCL występuje głównie w populacji AYA, współpraca między grupami pediatrycznymi i dorosłymi może pomóc w osiągnięciu lepszych wyników w tym rzadkim podtypie NHL.