wprowadzenie

Short tandem repeats (STRs) to krótkie powtarzające się sekwencje DNA (2-6 bp), które stanowią około 3% ludzkiego genomu (Lander et al., 2001). Liczba powtórzeń jest bardzo zmienna wśród jednostek, co daje dużą siłę dyskryminacji podczas analizy w celach identyfikacyjnych. Jest to powszechnie akceptowane pojęcie, że Str są niekodujące w przyrodzie i dlatego nie są zaangażowane w ekspresję genów (Tautz i Schlotterer, 1994; Ramel, 1997; Butler, 2006; Biscotti et al., 2015). Istnieje jednak coraz więcej dowodów na to, że niekodujące sekwencje DNA, takie jak STRs, mogą być zaangażowane w regulację genów za pośrednictwem różnych mechanizmów, stąd związane z fenotypem (Sawaya et al., 2013; Chen et al., 2016).

pierwsze markery STR używane w przypadku kryminalistyki zostały wybrane w 1994 roku przez Forensic Science Service (FSS) w Wielkiej Brytanii dla czworokątnego systemu amplifikacji składającego się z czterech Tetranukleotydów STRs—TH01, vWA, FES / FPS i F13A1 (Kimpton et al., 1994). Markery te uznano za odpowiednie do amplifikacji PCR ze względu na ich proste sekwencje powtórzeń i ich skłonność do wyświetlania regularnie rozmieszczonych alleli różniących się czterema zasadami; jednak system quadruplex nie oferował wysokiego poziomu dyskryminacji. W 1997 roku Federalne Biuro Śledcze (FBI) wyznaczyło 13 autosomalnych loci do utworzenia rdzenia Combined DNA Index System (CODIS), bazy danych składającej się z profili dostarczonych przez federalne, stanowe i lokalne laboratoria kryminalistyczne. Dwa z markerów początkowo wybranych przez FSS (vWA i TH01) zostały włączone do podstawowego zestawu CODIS, podczas gdy FES/FPS i F13A01 zostały ostatecznie odrzucone z powodu niskiego poziomu polimorfizmu. Podstawowy zestaw został zweryfikowany w 2010 roku, a dodatkowe siedem Str jest wdrażanych od stycznia 1, 2017. Większość dostępnych na rynku zestawów do profilowania DNA jest produkowana tak, aby zawierała core CODIS STR loci (Butler, 2006). Zgodnie z Ustawą o identyfikacji DNA z 1994 r. CODIS jest związany rygorystycznymi protokołami ochrony prywatności, ponieważ przechowywane próbki DNA i późniejsze analizy są wykorzystywane wyłącznie do celów identyfikacji organów ścigania. Ustawa o eliminacji zaległości w analizie DNA z 2000 r. potwierdza, że markery używane w zastosowaniach kryminalistycznych zostały specjalnie wybrane, ponieważ nie są one znane jako powiązane z żadnymi znanymi cechami fizycznymi lub cechami medycznymi.

markery nominowane do CODIS zostały specjalnie wybrane ze względu na ich lokalizację w niekodujących regionach genomu; jednak twierdzenia, że regiony niekodujące nie odgrywają żadnej roli funkcjonalnej, zostały zakwestionowane w ostatnich latach (Cole, 2007; Kaye, 2007; Sarkar and Adshead, 2010). Istnieje coraz więcej dowodów na to, że mogą istnieć skojarzenia między niektórymi allelami STR a schorzeniami (von wurmb-Schwark et al., 2011; Meraz-Rios et al., 2014). Nie należy tego mylić z sytuacjami, w których allele lub loci są Diagnostyczne dla schorzeń (np. trisomia). Dodatkowo możliwa jest możliwość wnioskowania biogeograficznego pochodzenia (BGA) z kryminalistycznych STRs (Graydon et al., 2009; Algee-Hewitt et al., 2016) z badaczami wykorzystującymi specyficzne dla populacji dane STR jako inteligencję do kierowania zapytaniami (Lowe et al., 2001). BGA jest skorelowany z niektórymi fenotypami, takimi jak niebieski kolor oczu u Europejczyków (Gettings et al., 2014) i jaśniejszy kolor skóry wraz ze wzrostem odległości od równika (Relethford, 1997). Jednak genotyp STR per se nie jest przyczynowy dla fenotypu BGA w żadnym bezpośrednim znaczeniu i jest głównie związany z BGA w wyniku dryfu genetycznego (ponieważ STRs do zastosowań kryminalistycznych zostały wybrane do wykazania równowagi Hardy ’ ego Weinberga). W przypadku, gdy jakiekolwiek markery CODIS zostaną w przyszłości uznane za powiązane ze stanem chorobowym lub cechami fizycznymi, analiza próbki DNA musi być nadal wykorzystywana wyłącznie do celów identyfikacji zgodnie z Ustawą o identyfikacji DNA z 1994 r.

Katsanis i Wagner (2013) ocenili 24 CODIS loci pod kątem związków fenotypowych, ale nie znaleźli dowodów na poparcie ujawnienia jakichkolwiek istotnych biomedycznie informacji. Na przykład, pomimo faktu, że locus TH01 był związany z aż 18 cechami: od alkoholizmu po ataksję spinocerebellar, autorzy twierdzą, że skojarzenie z tymi cechami niekoniecznie oznacza, że poszczególne genotypy są sprawcze lub predykcyjne danej cechy. Po tym, oświadczenie wydane przez Scientific Working Group of DNA Analysis Methods (2013) ponownie stwierdził, że chociaż alternatywne odkrycia mogą być dokonane w przyszłości, obecne zrozumienie jest, że CODIS loci nie ujawniają żadnych informacji poza tożsamością. Do tej pory był tylko jeden STR, który został usunięty z rozważań jako marker używany w testowaniu tożsamości człowieka (Szibor et al., 2005). STR locus HumARA znajduje się w regionie kodującym na chromosomie X i jest związany z dystrofią mięśniową. HumARA jest powtórzeniem trinukleotydowym i wiadomo, że są one bardziej podatne na ekspansję wywołującą choroby niż powtórzenia tetranukleotydowe (Orr i Zoghbi, 2007; Castel et al., 2010; Hannan, 2018).

materiały i metody

w okresie od sierpnia do grudnia 2018 roku przeprowadzono systematyczne przeszukiwanie literatury w trzech bazach danych (Web of Science, PubMed i Google Scholar). Wykluczono badania danych populacyjnych, badania częstości występowania alleli, badania walidacyjne, rozwój techniki, pojedyncze przypadki, analizy mutacji, pozagiełdową identyfikację alleli, utratę badań nad heterozygotyzmem i charakterystykę locus. Dodatkowe referaty zostały umieszczone przez powrót odniesienia odpowiednich lub podobnych badań. Po przeszukiwaniu literatury każdy STR analizowano w przeglądarce genomu Uniwersytetu Kalifornijskiego w Santa Cruz (UCSC) (Human GRCh38/Hg38 Assembly) przy użyciu następujących ścieżek: mapowanie i sekwencjonowanie-pozycja bazowa-gęsta; Markery STS-full, Gene and Gene Prediction—GENCODE v29-full; NCBI RefSeq-pack, fenotyp i literatura—OMIM Alleles-full; OMIM Pheno Loci-full; OMIM Genes-full; warianty HGMD-full; Katalog GWAS-full, Regulation—Encode Regulation-show; RefSeq Func Elems-full, Variation—Common SNPs(151)-full; FlaggedSNPs(151)-full, Repeats—Microsatellite-full; Simple Repeats-pełny. Badane STRs obejmowały 20 rdzeniowych loci CODIS używanych przez FBI, trzy dodatkowe loci używane obecnie w Australii (Penta E, Penta D, D6S1043)i SE33, który jest rdzeniem STR w Niemieckiej krajowej bazie danych, a następnie został włączony do kilku europejskich zestawów.

wyniki i dyskusja

łącznie 57 badań asocjacyjnych pochodzących z trzech baz danych spełniło nasze kryteria włączenia: zgłoszony związek między genem zawierającym STR i fenotypem oraz analiza statystyczna raportująca wartość p mniejszą niż 0,05. W 24 markerach zidentyfikowano 50 unikalnych cech (tabela uzupełniająca 1). Schizofrenia była cechą najczęściej opisywaną w 11 badaniach, w których przedstawiono dane dotyczące 14 różnych polimorfizmów potencjalnie związanych z ośmioma loci. Dwa osobne artykuły badały częstotliwość alleliczną wśród osób, które próbowały popełnić samobójstwo i odnotowały znacznie wyższą częstotliwość wśród 10 różnych alleli z siedmiu loci kryminalistycznych. Intronic STR TH01 miał największą liczbę badań z 26 doniesieniami opisującymi 27 cech potencjalnie związanych z 40 różnymi genotypami. Pięć z tych badań badało związek ze schizofrenią, zgłaszając pięć polimorfizmów, które mogą być związane z tą chorobą. Nie znaleziono żadnych badań łączących allele lub genotypy z fenotypem dla Penta E, Penta D, D3S1358, SE33 lub D10S1248; jednak jedno badanie przeprowadzone przez Shi i wsp. (2012) zbadano metodę diagnozowania zespołu Downa, testując trisomię w locus Penta D, ponieważ znajduje się na chromosomie 21. Podobnie, sześć z dziesięciu artykułów zawartych dla D21S11 badało skuteczność markera w testach genetycznych na zespół Downa.

spośród 57 artykułów sugerujących związek pomiędzy str a fenotypem, żaden z nich nie potwierdził żadnego konkretnego genotypu jako wyłącznie przyczyny fenotypu. Pomimo tego, że 13 z STRs znajduje się w obrębie funkcjonalnego genu, nie było wpisów W internetowej bazie danych Mendelian Inheritance in Man (OMIM) odnoszących się do regionów włączających STR tych genów z chorobą. Wyróżniającym się wynikiem jest liczba badań opisujących związek fenotypu z polimorfizmami w locus TH01.

TH01

TH01 znajduje się w pierwszym intronie genu hydroksylazy tyrozynowej (th) i jest zwykle charakteryzowany motywem powtórzenia n lub alternatywnie motywem N, zgodnie z nomenklaturą GenBank top strand. TH jest enzymem ograniczającym szybkość biorącym udział w biosyntezie katecholamin dopaminy, epinefryny i noradrenaliny. Katecholaminy działają zarówno jako neuroprzekaźniki, jak i hormony, które pomagają w utrzymaniu homeostazy (Eisenhofer et al., 2004). Jako takie, silny związek odnotowano w literaturze (Eisenhofer et al., 2004; Ng et al., 2015) między różnicami w ekspresji TH a rozwojem chorób neurologicznych, psychiatrycznych i sercowo-naczyniowych.

poprzednie badania (McEwen, 2002; Antoni et al., 2006; Bastos et al., 2018) wykazały, że zwiększone poziomy epinefryny i noradrenaliny wyrażają się u osób doświadczających ostrego lub przewlekłego stresu. Wei i in. (1997) okazało się, że osoby noszące allel TH01-9 wykazały najwyższy poziom noradrenaliny w surowicy wśród populacji niepowiązanych zdrowych dorosłych, podczas gdy nosiciele allelu TH01-7 wykazali najniższy. Barbeau et al. (2003) badał zależność między liczbą powtórzeń TH01 a parametrami hemodynamicznymi u osób w spoczynku i w odpowiedzi na stosowane stresory. Wyniki tego badania wskazują, że allele 6 i 9,3 TH01 są związane ze zmniejszeniem odpowiedzi hemodynamicznej na stres, oferując efekt ochronny osobom noszącym te allele. Nosiciele allelu TH01-6 wykazywali niższą reaktywność tętna pod wpływem czynników stresogennych wraz ze wzrostem wieku niż osoby bez allelu TH01-6. Ponadto osoby noszące TH01-9.3 nie wykazały wzrostu skurczowego ciśnienia krwi w odpowiedzi na stres, podczas gdy osoby nieposiadające allelu TH01-9,3 wykazywały znaczny wzrost reaktywności skurczowego ciśnienia krwi wraz ze wzrostem wieku. Odwrotnie, allel TH01 – 7 okazał się szkodliwy dla ciśnienia krwi u osób z większym wskaźnikiem masy ciała (BMI). Osoby noszące TH01 – 7 wykazywały wyższe skurczowe ciśnienie krwi w spoczynku wraz ze wzrostem BMI i zwiększoną reaktywnością tętna w odpowiedzi na stresory wraz ze wzrostem BMI.

TH01-7 był również znacznie bardziej rozpowszechniony u pacjentów ze skłonnością do depresji (Chiba i wsp ., 2000). Allel TH01-8 stwierdzono częściej u osób próbujących popełnić samobójstwo (Persson et al., 1997), osoby z depresją (Serretti et al., 1998) i osób z zaburzeniami urojeniowymi (Morimoto et al., 2002). Persson et al. (2000) badał wpływ liczby powtórzeń TH01 na 30 wymiarów osobowości. Osoby posiadające allel TH01-8 uzyskały wyższe oceny w aspektach neurotyzmu ze znaczącymi różnicami obserwowanymi między osobami wykazującymi gniew, wrogość i wrażliwość (Persson et al., 2000), w porównaniu z nosicielami alleli nie-TH01-8. Dziewięć powtórzeń w locus TH01 było związanych z zaburzeniami urojeniowymi (Morimoto et al., 2002) i ekstrawersji (Tochigi et al., 2006). Ponadto Yang et al. (2011) przeprowadził szereg badań Stowarzyszenia w Chinach i poinformował, że częstotliwość TH01-9.3 był wyższy u osób wykazujących zachowania samobójcze, a TH01-10 był znacznie nadmiernie reprezentowany u osób wykazujących gwałtowne zachowania, w tym napaści seksualne (Yang et al., 2010) oraz u mężczyzn z impulsywnymi gwałtownymi zachowaniami (Yang et al., 2013). TH01 był również związany z różnymi stanami chorobowymi, takimi jak schizofrenia (Jacewicz et al., 2006b), predyspozycje do malarii (Gaikwad et al., 2005; Alam et al., 2011), zespół nagłej śmierci niemowląt (SIDS) (Klintschar et al., 2008; sądy i Madea, 2011)i choroba Parkinsona (Sutherland et al., 2008).

jak wcześniej wspomniano, TH katalizuje konwersję tyrozyny do lewodopy (L-DOPA), która jest następnie przekształcana w dopaminę. Dopamina może być dalej przekształcana w noradrenalinę i epinefrynę. Eksperymenty in vitro wykazały wcześniej, że TH01 może regulować transkrypcję genu TH, wykazując ilościowy efekt wyciszania (Albanèse et al., 2001). Allele TH01 hamowały transkrypcję proporcjonalnie do liczby powtórzeń. Biorąc pod uwagę, że tak wiele funkcji życiowych polega na obecności dopaminy i jej metabolitów (Wei et al., 1997; Meiser et al., 2013), zaburzenia szlaków dopaminergicznych były związane z rozwojem wielu chorób psychicznych (Meiser et al., 2013), a w tym przeglądzie TH01 był w dużej mierze związany ze schizofrenią (Kurumaji et al., 2001) i choroba Parkinsona (Meiser et al., 2013). Dłuższe allele TH01-9,3 i TH01-10, przewidywane, że będą dawać mniej dopaminy, występowały częściej u osób wykazujących cechy wskazujące na dysfunkcję dopaminergiczną, takie jak impulsywne agresywne zachowanie (Yang i wsp., 2013), napaść seksualna (Yang et al., 2010) i uzależnienia (Sander et al., 1998; Anney et al., 2004).

zaobserwowano pewne sprzeczne skojarzenia pomiędzy TH01 a niektórymi fenotypami. Na przykład De Benedictis et al. (1998) odnotowano znaczący związek >9 TH01 powtarza się z długowiecznością u mężczyzn włoskich stulatków. Przeciwnie, von wurmb-Schwark et al. (2011) nie byli w stanie powtórzyć ten wynik przy użyciu tego samego projektu badania na populacji Niemieckiej, tak jak Bediaga et al. (2015) nie byli również w stanie potwierdzić Stowarzyszenia w północnej populacji Hiszpanii. Podobnie istnieją sprzeczne doniesienia na temat związku TH01-9.3 z SIDS w całej populacji europejskiej. W 2008 r. Klintschar et al. (2008) stwierdził, że częstość występowania allelu TH01-9,3 była znacznie wyższa u pacjentów z SIDS niż w grupie kontrolnej w populacji Niemieckiej. Związek ten został dodatkowo potwierdzony przez sądy i Madea (2011). Wręcz przeciwnie, Studer et al. (2014) nie udało się odtworzyć tego wyniku w populacji Szwajcarskiej. W celu potwierdzenia istnienia związków pomiędzy TH01 a tymi fenotypami potrzebne są dalsze badania dotyczące skojarzenia w populacji.

żadne z badań badających TH01 nie zidentyfikowało żadnego z powiązanych genotypów jako przyczyny choroby; w związku z tym wspomniane skojarzenia należy traktować jedynie jako możliwe lub potencjalne. Wiele cech zgłaszanych jako związane z TH01 jest wieloczynnikowych, co oznacza, że są one dotknięte zarówno przez geny, jak i Środowisko, na przykład w przypadku choroby Parkinsona (Meiser et al., 2013) i schizofrenii (Zhuo et al., 2019).

potencjalne skojarzenia innych markerów STR

schizofrenia jest złożonym dziedzicznym zaburzeniem zdrowia psychicznego charakteryzującym się urojeniami, halucynacjami i upośledzonym poznaniem społecznym. Zrozumiałe jest, że schizofrenia jest poligeniczna, a allele obciążające chorobę są rozprowadzane w wielu miejscach (Giusti-Rodríguez and Sullivan, 2013; Zhuo et al., 2019). Zgodnie z tym pojęciem, nasze badania wykazały, że schizofrenia była związana z największą liczbą STRs: FGA, TH01, vWA, D2S441, D2S1338, D8S1179, D16S539 i D18S51. Jedno badanie (Jacewicz i in., 2006a) stwierdzono, że dłuższe powtórzenia w D18S51 i D2S1338 były znacznie częstsze u pacjentów niż w grupach kontrolnych. Tendencja ta jest zgodna z ekspansją powtórzeń trinucleotide w innych poważnych zaburzeniach psychicznych. Chociaż wrodzona złożoność choroby stanowiła wyzwanie dla naukowców, nieprawidłowości neuroprzekaźników od dawna uznano za główny czynnik przyczyniający się do patogenezy schizofrenii (Mäki et al., 2005; Modai and Shomron, 2016).

same mutacje genetyczne nie są wystarczające, aby wywołać początek i rozwój schizofrenii; w związku z tym, dalsze badania są wymagane w celu zbadania, w jaki sposób genetyczne czynniki ryzyka współdziałają z czynnikami ryzyka środowiska w rozwoju, początku i progresji stanu.

żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) jest zaburzeniem zdefiniowanym przez występowanie zakrzepicy żył głębokich i (lub) zatoru płucnego. vWF jest glikoproteiną, która odgrywa rolę w adhezji płytek krwi podczas koagulacji; dlatego rozumie się, że zmiany stężenia vWF w surowicy mogą przyczyniać się do zaburzeń zakrzepowych (Laird i wsp ., 2007). Meraz-Rios et al. (2014) stwierdzono, że vWA-18, TPOX-9 i TPOX-12 obserwowano częściej u osób z zakrzepicą żylną w populacji meksykańskiej mestizo. Ponadto, vWA i TPOX były związane z przewlekłą białaczką szpikową (Wang et al., 2012).

Trisomys

zespół Downa, lub trisomia-21, Może być zdiagnozowana przez obecność trzeciego allelu na chromosomie 21. Ta trisomia może być obecna w dowolnym polimorficznym markerze znalezionym na chromosomie 21 i istnieje kilka badań oceniających zastosowanie D21S11 i Penta D jako skutecznych markerów w wykrywaniu zespołu Downa (Yoon et al., 2002; Liou et al., 2004; Shi et al., 2012; Guan et al., 2013). Podobnie D18S51 i D13s317 mogą być stosowane jako markery genetyczne do diagnozowania obecności odpowiednio zespołu Edwardsa (trisomia-18) i zespołu Pataua (trisomia-13). Trisomys są przykładem związku przyczynowego, ponieważ wszystkie osoby z trzema chromosomami zostaną dotknięte. Chociaż obecność dodatkowego allelu na chromosomach 13, 18, lub 21 nie ujawnia stanu chorobowego nieznanego dawcy, to zapewnia dodatkowe informacje identyfikujące badaczy.

rak

Kryminalistyczne STRs zostały wykorzystane jako markery genetyczne w kilku badaniach do przesiewania alleli związanych z rakiem. Hui i in. (2014) stwierdził, że dwie pary alleli (D8S1179-16 z D5S818-13 i D2S1338-23 Z D6S1043-11) były częściej spotykane u pacjentów z rakiem żołądka. Ponadto badanie z Chin zidentyfikowało znaczący związek między homozygotycznymi allelami w D6S1043 a zwiększonym ryzykiem inwazyjnego raka szyjki macicy(Wu et al., 2008). Utrata heterozygotyczności (LOH) jest mutacją genetyczną, która powoduje utratę jednej kopii heterozygotycznego genu, często skutkującą rakiem z powodu utraty funkcjonalnych genów supresorowych guza. LOH w różnych tkankach nowotworowych obserwowano w szeregu loci kryminalistycznych, takich jak CSF1PO, FGA, vWA, D3S1358, D5S818, D8S1179, D13S317 i D18S51 u pacjentów z rakiem krtani (Rogowski i in., 2004). LOH może zmieniać wyniki profilu DNA i powinno być brane pod uwagę w przypadkach, gdy do analizy dostępna jest tylko tkanka nowotworowa (Peloso i wsp., 2003; Zhou et al., 2017).

(2018) przeprowadził badanie badające możliwość stosowania markerów genetycznych zamiast powiązanych genów do przesiewania predyspozycji do raka płuc i wątroby. W tym badaniu wykorzystano markery CODIS do zbadania teorii zaprogramowanego początku, która zakłada, że wystąpienie przewlekłej choroby jest niezależne od wieku i może zamiast tego zależeć od zaprogramowanego wzorca początku. Wyniki wykazały istotną różnicę w występowaniu raka płuc pomiędzy osobami, które nosiły allel D18S51-20 a tymi, które nie nosiły, oraz częstość występowania raka wątroby między tymi, które nosiły allele d21s11-30,2 i d6s1043-18 a tymi, które nie nosiły. Chociaż wyniki te pokazują markery CODIS używane do przewidywania predyspozycji do raka, istnieje duża liczba genów związanych z rakiem w genomie; w związku z tym ryzyko naruszenia prywatności genetycznej z tymi informacjami pozostaje niskie.

Y I X STRs

chromosom Y ma nagromadzone geny przewagi męskiej i płodności (Lahn and Page, 1997; Graves, 2006) i tak jest możliwe, że fenotypy związane z męskością są związane z Y STRs. Fenotypy związane z chromosomem X (w wyniku recesywnych genów na chromosomie X) są bardziej rozpowszechnione u mężczyzn (ponieważ nie ma dominującego homologa chromosomu Y), więc mogą być również skojarzenia z X STRs. W rzeczywistości wykazano, że geny związane z X mają ostatnio wpływ na płodność samców i stosunek płciowy potomstwa u myszy (Kruger et al., 2019).

związek a związek przyczynowy

związek STR z cechą lub chorobą nie wywiera związku przyczynowego. Co więcej, niektóre allele wydają się mieć przeciwne skutki: allel TH01 9.3 może pomóc w stresie (Zhang et al., 2004), ale ma również potencjalny związek z samobójstwem (Persson et al., 1997; Yang et al., 2011). Wariant genetyczny jest uważany za sprawczy, gdy wiadomo, że obecność wariantu spowoduje efekt, który z kolei powoduje chorobę (Hu et al., 2018). Żaden z stowarzyszeń zgłoszonych w tym badaniu oferują dowód przyczynowości (z wyjątkiem trisomys), raczej proponują ogólny związek między niektórymi STRs stosowanych w zastosowaniach kryminalistycznych i fenotypu. Relacje te mogą być również wyjaśnione przez mylące zmienne, stronniczość lub przez przypadek w przypadkach, w których znaczące odkrycie nie jest w stanie zostać powtórzone przez inne badanie. W rzeczywistości przegląd ten może być postrzegany jako odzwierciedlenie szerszego tak zwanego „kryzysu replikacji” w nauce (Schooler, 2014). Wiele badań zgłoszonych w tym przeglądzie może nie mieć wystarczającego złagodzenia „problemu wielokrotnego porównania”, w którym szereg porównań będzie znaczących przez przypadek. Ustawiając nasz próg wartości p na 0,05, ryzykujemy, że 5% znaczących wyników będzie miało znaczenie przez przypadek.

wiele cech, które można przewidzieć za pomocą analizy genetycznej, jest wynikiem epistatycznych interakcji między genami a czynnikami środowiskowymi. Rozważając skojarzenia w tym przeglądzie, nie jest uzasadnione sugerowanie, że osoba posiadająca częściej obserwowany allel związany z cechą będzie wyrażać określony fenotyp. Istnieje wiele podstawowych mechanizmów zaangażowanych w rozwój złożonych chorób i podczas gdy ryzyko kryminalistycznych STRs znajdujemy się narażać ujawniające informacje medyczne jest minimalna, obecność konkretnego allelu może wskazywać podwyższony potencjał lub ryzyko dla fenotypu.

mechanizmy molekularne

chociaż prawdą jest, że markery kryminalistyczne znajdują się w niekodujących regionach, istnieją coraz większe dowody na to, że STRs w intronach i up-lub down – stream genów może wpływać na fenotyp. Wiadomo, że mutacje STR w 5 ’ nieprzetłumaczonym regionie (UTR) modyfikują ekspresję genów, prawdopodobnie dlatego, że służą jako miejsca wiązania białek (Li i wsp., 2004). Mutacje w 3 ’ UTR powodują Rozszerzony mRNA, który może być toksyczny dla komórki (Li i wsp., 2004; La Spada and Taylor, 2010). W intronach znajduje się 13 str CODIS (dodatkowa Tabela 2). Mutacje w intronach mogą wpływać na splicing mRNA, co może skutkować wyciszeniem genów lub utratą funkcji (Li i in., 2004; La Spada and Taylor, 2010). Powtórzenie TCAT w pierwszym intronie TH01 działa jako regulator transkrypcji in vitro (Meloni et al., 1998). Albanèse et al. (2001) odnotowano zmniejszenie aktywności transkrypcyjnej TH, ponieważ liczba powtórzeń TCAT wahała się od trzech do ośmiu. STRs znajdują się również przy wysokiej gęstości w regionach promotora i jest wysoce prawdopodobne, że niektóre są zaangażowane w ekspresję genów poprzez modulowanie odstępów elementów regulacyjnych(Gemayel et al., 2012; Sawaya et al., 2013; Gymrek et al., 2016; Quilez et al., 2016; Gymrek, 2017).

istnieje obecnie wsparcie etiologiczne dla STRs jako czynników sprawczych dla choroby w tym, że są one dość prawdopodobne epigenetyczne regulatory ekspresji genów, gdy znajduje się w intronach lub up – lub down-stream genów. Może to zwiększyć wcześniejsze poparcie dla hipotez asocjacji, a tym samym zmniejszyć Wymagany poziom istotności, opisany przez Kidda (1993), który jest przeciwieństwem omawianego wcześniej „problemu wielokrotnego porównania”.

wnioski

chociaż wyniki tego badania wskazywały na dużą liczbę cech fenotypowych związanych z sądowymi STRs, nie stwierdzono, aby były niezależnie przyczynowe lub predykcyjne choroby. Niemniej jednak, ponieważ istnieje wiele zgłaszanych przypadków powtórzeń tetranukleotydu uwikłanych w chorobę i wykazano mechanizmy molekularne, istnieje duża szansa, że wnioskowanie to może się zmienić w najbliższej przyszłości. Jednym z ograniczeń tego badania było wyłączne korzystanie z przeglądarki genomu UCSC. Przyszłe badania mogą przynieść korzyści z wykorzystania szerszego zakresu zasobów i zbadania dodatkowych markerów, takich jak SNP w regionach flankujących, mtDNA i Y-STRs. W przypadku wykrycia statystycznie istotnego związku, związku przyczynowego lub predykcyjnego, niekoniecznie jest to ważna przyczyna usunięcia z paneli STR, ale konieczne może być rozważenie dodatkowych środków ochronnych, takich jak zaostrzenie przepisów dotyczących prywatności genetycznej, aby zapobiec nadużywaniu tych informacji.

wkład autora

MB opracowała projekt, opracowała opracowanie, zrecenzowała i zredagowała manuskrypt. DM stworzył i zarządzał projektem, zaprojektował opracowanie oraz zrecenzował i zredagował manuskrypt. Wszyscy autorzy wnieśli swój wkład do artykułu i zaakceptowali nadesłaną wersję.

konflikt interesów

autorzy oświadczają, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek relacji handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Materiały uzupełniające

Materiały uzupełniające do tego artykułu można znaleźć na stronie internetowej:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.00884/full#supplementary-material