przez: Dr. Elias Westermarck

Tylosin-responsive diarrhea

wprowadzenie

Tylosin-responsive diarrhea (TRD) jest zespołem, który obejmuje wszystkie przypadki, w których tylosin antybiotyk leczenie miało pozytywny wpływ na leczenie psów z przerywaną lub przewlekłą biegunką. Leczenie antybiotykami często prowadzi do ustąpienia klinicznych objawów żołądkowo-jelitowych (GI), dlatego też wymyślono termin biegunka reagująca na antybiotyki (ARD). Ostatnio, badania zostały opublikowane, w których tylosyna okazała się szczególnie skuteczna w leczeniu psów z przewlekłą lub przerywaną biegunką, z efektem tylosyny różni się od innych antybiotyków, wskazując w ten sposób, że bardziej nowo ustanowiony termin TRD jest bardziej odpowiedni niż ARD.

antybiotyk tylozyny

Tylozyna jest makrolidowym, bakteriostatycznym antybiotykiem, który działa przeciwko większości Gram-dodatnich i Gram-ujemnych kokci, Gram-dodatnich prętów i mykoplazmy. Jednak bakterie Gram-ujemne Escherichia coli i Salmonella spp. są wewnętrznie oporne na tylosynę. Tylosyna jest stosowana tylko w medycynie weterynaryjnej, a jej najczęstsze wskazania to leczenie świń z biegunką lub drobiu z przewlekłymi chorobami układu oddechowego. Tylosyna była również stosowana jako dodatek paszowy w produkcji zwierzęcej żywności i wykazano, że zwiększa przyrost i wydajność paszy, zwłaszcza u świń. Trwa debata na temat mechanizmów leżących u podstaw wzmocnienia wzrostu za pośrednictwem tylozyny.

Tylosyna jest zwykle stosowana w postaci proszku dla świń i drobiu. W Finlandii i w niektórych innych krajach tylosyna jest również dostępna w postaci tabletek, ułatwiając jej stosowanie u psów.

doświadczenia z tylosyną w leczeniu biegunki

nasze doświadczenia z tylosyną pochodzą z licznych badań z psami cierpiącymi na zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (EPI).Badania te wyraźnie wykazały, że tylosyna ma korzystny wpływ jako leczenie wspomagające u psów z EPI.

w Finlandii tylosyna od lat jest najczęstszym lekiem w leczeniu nieokreślonej przerywanej lub przewlekłej biegunki u psów. Anegdotyczne doniesienia lekarzy weterynarii i właścicieli psów ujawniają, że wiele psów z biegunką reaguje dobrze i szybko na leczenie tylosyną, zazwyczaj w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia. Gdy leczenie jest przerywane, jednak, biegunka pojawia się u wielu psów w ciągu kilku tygodni lub miesięcy. Niektóre psy wymagają leczenia przez bardzo długi okres. Mimo to efekt kontrolowania objawów biegunki nie wydaje się zmniejszać z czasem, a zatem nie ma potrzeby zwiększania dawki leku. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych związanych z tylozyną.

TRD może mieć wpływ na psy wszystkich ras i wieku, ale jest najczęściej postrzegane w średnim wieku, dużych ras psów. Objawy diarrea pojawiają się często jako przerywany, ale progresywnie stają się częstsze i kończą się jako uporczywa biegunka. Dominującym objawem jest nieprawidłowa luźna konsystencja kału. Większość właścicieli opisują kał swoich psów jako wodnisty i / lub śluzu wskazując, że TRD wpływa zarówno jelita cienkiego i grubego. Zwiększona częstotliwość borborygmus i wzdęcia są również zazwyczaj widoczne. Wymioty są sporadycznie widoczne podczas ognisk biegunki.

u psów z TRD parametry krwi są zwykle normalne. Również nieprawidłowe wyniki w diagnostycznych badaniach obrazowych i badaniu histologicznym biopsji jelitowych są tylko łagodne lub całkowicie nieobecne.

badania kliniczne z tylosyną

opublikowano tylko kilka badań dotyczących leczenia objawów biegunki u psów z tylosyną. Van Kruiningen, (1976) poinformował ponad 30 lat temu, że tylosyna miała dobry efekt w leczeniu niespecyficznej biegunki psów. Niedawno nasza grupa badawcza przeprowadziła dwa badania kliniczne, aby uzyskać więcej informacji na temat TRD. W pierwszym badaniu wzięło udział 14 dorosłych psów 12 różnych ras. Dieta każdego psa pozostała niezmieniona przez cały czas badania. Psy wykazywały przewlekłe lub przerywane objawy biegunki przez okres dłuższy niż jeden rok. Biegunka była skutecznie leczona tylosyną przez co najmniej sześć miesięcy, a leczenie zostało przerwane co najmniej dwa razy, ale objawy zawsze występowały. Po rozpoczęciu badania wszystkie psy przyjmowały tylosynę przez co najmniej miesiąc i były zdrowe. Następnie, tylosin przerwano i psy były monitorowane przez okres do jednego miesiąca w celu ustalenia, czy objawy biegunki pojawią się ponownie, jak sugeruje historia kliniczna. Biegunka pojawiła się ponownie u 12/14 psów (85,7%) w ciągu 30 dni. Podczas badania leczenia Biegunka ustała tylosyną u wszystkich psów w ciągu trzech dni, a u większości psów w ciągu 24 godzin. Natomiast prednizon nie rozwiązał całkowicie objawów biegunki, a probiotyczny Lactobacillus rhamnosus GG nie zapobiegł nawrotowi biegunki u żadnego z psów.

w drugim badaniu na eksperymentalnej Kolonii psów, siedem Beagle wykazały objawy przewlekłej biegunki przez co najmniej jeden miesiąc. Psy były leczone tylosyną przez dziesięć dni. W okresie leczenia kał stał się znacznie bardziej jędrny, chociaż pozostawał niedopuszczalnie luźny. Po przerwaniu leczenia Biegunka pojawiła się ponownie w ciągu trzech tygodni. Leczenie innymi antybiotykami (metronidazol, trimetoprim-sulfadiazyna, lub doksycyklina) lub z prednizonem miał prawie żadnego wpływu na konsystencję kału, kał Pozostałe nienormalnie luźne u wszystkich psów. Dieta została następnie zmieniona na okres dziesięciu dni z wysoce strawnej wilgotnej karmy dla zwierząt domowych na suchą karmę opracowaną dla normalnych dorosłych psów. Odchody ponownie stały się znacznie mocniejsze, chociaż pozostały luźne u niektórych psów. Okres suchej karmy został następnie przedłużony do trzech miesięcy, ale konsystencja kału nadal wahała się od idealnej do biegunki. Ponieważ konsystencja nie była zadowalająca, psy były leczone po raz drugi tylosyną przez dziesięć dni. Kał następnie stał się normalny w konsystencji i pozostał tak przez cały trzymiesięczny czas obserwacji. Badanie wykazało, że u psów doświadczalnych z przewlekłą biegunką konsystencja kału stała się znacznie mocniejsza zarówno przy leczeniu tylosyną, jak i przy modyfikacji diety. Żaden z samych zabiegów nie był wystarczający do uzyskania idealnej konsystencji kału, ale gdy psy były leczone jednocześnie z obydwoma reżimami, osiągnięto trwałą idealną konsystencję kału. Badanie wykazało zatem, że tylozyna i reżimy karmienia mają działanie synergiczne.

Patofizjologia

etiologia TRD pozostaje niejasna. Ponieważ tylosyna jest środkiem przeciwbakteryjnym, spekulowano, że niektóre patogenne bakterie są prawdopodobnie odpowiedzialne za objawy biegunki. Na podstawie negatywnych wyników hodowli i testów ELISA wykluczyliśmy takie powszechne bakterie enteropatogenne, jak Clostridium perfringens, Clostridium difficle, Salmonella spp., Campylobacter spp. , oraz Yersinia spp. jako czynniki sprawcze dla objawów biegunki występujących w TRD. Mniej dobrze zdefiniowane gatunki powodujące biegunkę u psów, takich jak Plesiomonas shigelloides, Lawsoni intracellularis, i brachyspira spp., zostały również wyłączone.

nasze trwające badania wykazały, że podawanie tylozyny prowadzi do znaczących, ale przemijających zmian w składzie mikroflory jelitowej. Wyniki potwierdzają hipotezę, że tylosyna promuje wzrost korzystnych bakterii komensalnych, jednocześnie tłumiąc szkodliwe bakterie.

oprócz właściwości przeciwbakteryjnych, tylozyna może posiadać właściwości przeciwzapalne, przyczyniając się do jej skuteczności w leczeniu biegunki psów. Sposób działania musi się jednak różnić od immunomodulującego działania prednizonu, ponieważ leczenie prednizonem nie całkowicie rozwiązało objawów biegunki u tych samych psów, które zareagowały na tylosynę.

protokół diagnostyczny dla psów z przewlekłą biegunką

protokół diagnostyczny stosowany w przypadku psów z przewlekłą biegunką przez Wydział Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu w Helsinkach przedstawiono na rysunku 1. U pacjentów z przewlekłą biegunką należy dołożyć wszelkich starań, aby uzyskać diagnozę umożliwiającą konkretną terapię. Niestety, nie zawsze jest to możliwe, w którym przypadku empiryczne badania terapeutyczne są stosowane w badaniu tych pacjentów. Istnieją sprzeczne opinie na temat tego, jak długo należy próbować terapii empirycznej. Zalecamy dziesięć dni, jeśli pies ma przewlekłą biegunkę lub jeśli odstęp między sporadycznymi epizodami biegunki jest tylko kilka dni. Jeśli objawy biegunki ustępują lub ustępują w tym okresie, leczenie należy kontynuować przez kolejne 2-6 tygodni. Gdy odstęp między epizodami biegunki przerywanej jest długi, tj. należy wydłużyć okres leczenia empirycznego o więcej niż jeden tydzień. 1 dla pacjentów z przewlekłą lub przerywaną biegunką ma zastosowanie do większości praktyk weterynaryjnych. Jest również przydatny niezależnie od tego, czy objawy kliniczne są typowe dla choroby jelita grubego czy cienkiego. Częstość występowania chorób, które mogą jednocześnie wpływać na jelita cienkiego i grubego, jest wysoka.

wstępna ocena (A) obejmuje uzyskanie szczegółowej historii przypadku (A1), przeprowadzenie badania fizykalnego (A2) i wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych, w tym morfologii krwi, profilu chemicznego w surowicy i pomiaru stężenia immunoreaktywności podobnej do trypsyny (TLI) (A3). Zgodnie z wstępnym badaniem pacjenci są następnie dzieleni na dwie grupy. Pierwsza grupa obejmuje pacjentów wykazujących nieprawidłowości kliniczne oprócz biegunki (Grupa B), podczas gdy druga grupa nie wykazuje żadnych oczywistych nieprawidłowości innych niż biegunka (Grupa C).
pacjenci z oczywistymi nieprawidłowościami (B) cierpiący na zaburzenia układowe z wtórną biegunką (B1a), takie jak niewydolność wątroby, niewydolność nerek, niedoczynność kory nadnerczy i EPI (B1b), powinni zostać zidentyfikowani przed rozpoczęciem terapii próbnej. Również w przypadku stwierdzenia hipoproteinemii (B1c), meleny i/lub niedokrwistości (B1D) lub nieprawidłowego badania palpacyjnego (B1e), należy zbadać przyczynę tych nieprawidłowości.
psy z biegunką, ale bez innych nieprawidłowości (C) są leczone doustnie fenbendazolem 50 mg/kg przez trzy dni (C1), aby wykluczyć endopasożyty jako czynnik sprawczy objawów przewodu pokarmowego.

żywność jest prawdopodobnie najczęstszą przyczyną biegunki (C2), a niepożądane reakcje pokarmowe powinny być zawsze wykluczone przed rozpoczęciem empirycznych badań leczenia różnymi lekami. Opinie na temat sposobu, w jaki dieta powinna zostać zmieniona w ramach badania dietetycznego, są bardzo zróżnicowane. Niestety, obecne zalecenia są w dużej mierze oparte na anegdotycznych dowodach, a nie na kontrolowanych badaniach. Najczęstszym zaleceniem jest stosowanie diety z nowymi źródłami białka i węglowodanów, przy czym te pierwsze ograniczają się do jednego źródła zwierzęcego.

Jeśli zmiana reżimu karmienia nie przyniesie zadowalającej konsystencji kału, następnym krokiem jest leczenie psa tylozyną 25 mg/kg mc.co 24h (C3). Psy reagujące na leczenie tylosyną zwykle robią to w ciągu 3-5 dni, i biegunka pozostanie nieobecny tak długo, jak trwa leczenie. U wielu psów, biegunka pojawi się ponownie w ciągu kilku tygodni po przerwaniu leczenia. Jeśli objawy biegunki pojawiają się ponownie, właściciel psa powinien zmienić dietę psa po raz kolejny, aby upewnić się, że system karmienia nie jest zaangażowany w etiologii objawów. Jeśli objawy biegunki nadal, leczenie tylosyną jest ponownie rozpoczęte. Efekt tylosyny nie wydaje się zmniejszać nawet u psów, które były leczone od lat. Dawka tylosyny do długotrwałego stosowania powinna być zmniejszona do najmniejszej możliwej dawki kontrolującej objawy kliniczne. Wiele psów potrzebuje tylko połowy zalecanej dawki.

chociaż nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych podczas leczenia tylosyną, należy dołożyć starań, aby zmniejszyć stosowanie tylosyny. Dzieje się tak dlatego, że nasze niedawno przeprowadzone badania wykazały, że tylozyna powoduje szeroką oporność na antybiotyki w jelicie (niepublikowane wyniki). Niektóre probiotyczne bakterie kwasu mlekowego (LAB) okazały się skuteczne w zapobieganiu i leczeniu różnych zaburzeń biegunki u ludzi i w eksperymentalnych modelach mysich. Miejmy nadzieję, że w przyszłości laboratorium probiotyczne mogą być stosowane zamiast tylozyny w leczeniu lub zapobieganiu przewlekłej biegunki u psów z TRD.

u psów, które nie reagują pozytywnie na modyfikację diety lub leczenie tylosyną, należy wykonać badania obrazowe diagnostyczne (D) i kontynuować badania, jak pokazano na fig.1.

https://www.helsinki.fi/en/faculty-of-veterinary-medicine

Rysunek 1. Podejście diagnostyczne do psów prezentujących przewlekłą biegunkę w szkole Weterynaryjnej w Helsinkach, Finlandia. (kliknij na rysunek aby powiększyć)

1. Westermarck E, Skrzypczak T, Harmoinen J, Steiner JM, Ruaux C, Williams DA, Eerola E, Sundbäck P, Rinkinen M. Tylosin-przewlekła biegunka u psów. J Vet Intern Med 2005;19: 177-186.
2. Westermarck E, Frias R, Skrzypczak T. Wpływ diety i tylozyny na przewlekłą biegunkę u beagli. J Vet Intern Med 2005;19: 822-827.
3. Westermarck E, Wiberg M. zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki u psów. Vet Clin Small Anim 2003; 33: 1165-1179.
4. Van Kruiningen HJ. Skuteczność kliniczna tylozyny w zapalnej chorobie jelit psów. J Am Anim Hosp Assoc 1976;12: 498-501.