czy Niemikronizowana diosmina 600 mg jest tak samo skuteczna jak Mikronizowana diosmina 900 mg plus hesperydyna 100 mg na objawy przewlekłej choroby żylnej? Wyniki badania Nieinferencyjności
Streszczenie
Tło. Flebotonics mają korzystny wpływ na niektóre objawy związane z przewlekłą chorobą żylną (CVD) kończyn dolnych. Najczęściej stosowaną jest diosmina, dostępna w czystej postaci półsyntetycznej lub jako mikronizowana oczyszczona frakcja flawonoidowa. Pacjenci i metody. Głównym celem tego prospektywnego badania z pojedynczą ślepą próbą, randomizowanego, w grupach równoległych, była ocena klinicznej nieinferiorności niemikronizowanej diosminy w dawce 600 mg raz na dobę (Grupa D) w porównaniu do mikronizowanej diosminy w dawce 900 mg i hesperydyny w dawce 100 mg raz na dobę (Grupa D / H) w ciągu 6-miesięcznego okresu leczenia. Do badania włączono dorosłych pacjentów z objawowym CVD kończyn dolnych (stopień C0-C3; 20-60 mm w skali VAS (visual analog scale) 100 mm). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana (od wartości wyjściowej do ostatniej wartości postbaseline) intensywności objawów kończyny dolnej w badaniu VAS. Wyniki. 114 pacjentów (średni wiek, 44,4 lat; kobiety, 90,4%) randomizowano w analizie per-protocol (Grupa D,; grupa D / H,). Objawy uległy istotnej poprawie w obu grupach, ze skorygowanymi średnimi zmianami VAS wynoszącymi -24,9 mm () w grupie D i -22,8 mm () w grupie D/H, co odpowiada około 50% zmniejszeniu podstawowego nasilenia objawów. Różnica między grupami wynosiła -2,1 mm z górną granicą jednostronnego 90% przedziału ufności równą 1,0 mm dla marginesu nieinferialności ustalonego na 20 mm (wykazano nieinferialność). Analiza Intent-to-treat potwierdzona analizą per-protocol. Trudności w połykaniu tabletek (VAS) były istotnie mniejsze w grupie D w porównaniu do grupy D/H (odpowiednio 9,4 mm i 54,7 mm po 6 miesiącach ). Ogólne bezpieczeństwo obu badanych leków było dobre. Wniosek. Udowodniono, że niemikronizowana diosmina 600 mg ma nieinferiorową skuteczność w porównaniu do mikronizowanej diosminy 900 mg i hesperydyny 100 mg, co wiąże się z większą łatwością połykania tabletki.
1. Wprowadzenie
przewlekła choroba żylna (CVD) odnosi się do szerokiego zakresu nieprawidłowych zmian klinicznych wynikających z nieprawidłowości morfologicznych i funkcjonalnych układu żylnego kończyny dolnej, zwłaszcza niekompetencji żył powierzchownych, głębokich i perforujących . „Przewlekła niewydolność żylna” jest często błędnie używana jako synonim CVD, ale powinna być ograniczona do ostatnich stadiów choroby . Choroba charakteryzuje się wzrostem ciśnienia żylnego w kończynach dolnych, a następnie zmianami zapalnymi i troficznymi skóry i tkanek podskórnych, zwłaszcza w najcięższych stadiach . Objawy i oznaki CVD przypisywane stanom zapalnym i naciskowi na sąsiednie nerwy przez rozszerzone żyły obejmują ból, uczucie obrzęku, uczucie ciężkości i ucisk nóg . Objawy te są przewlekłe i postępujące i mogą znacząco zmienić jakość życia pacjentów . W krajach uprzemysłowionych częstość występowania choroby wynosi 2-6.4/1000 ze zwiększoną częstością u kobiet i osób starszych .
zabiegi stosowane w CVD mają na celu poprawę objawów funkcjonalnych i zapobieganie powikłaniom, i są one podzielone na dwie kategorie: inwazyjne (np. skleroterapia i chirurgia) lub konserwatywne (np. elastyczny bandaż uciskowy, leki i leczenie miejscowe) . Ze względu na łatwość podawania pacjentom często proponuje się leczenie doustne . Flebotonika to heterogeniczna Klasa terapeutyczna; większość z nich to naturalne flawonoidy ekstrahowane z roślin lub związki półsyntetyczne o właściwościach flawonoidowych . Zabiegi te są związane z korzystnym wpływem zarówno na makrocyrkulację, jak i mikrokrążenie na ogół poprzez poprawę napięcia żylnego i zmniejszenie hiperpermeability naczyń włosowatych . Niedawny przegląd Cochrane przeanalizował badania 53 zgłaszające randomizowane badania kliniczne z flebotoniką (głównie rutozydy, diosminę, hidrosminę i dobesilan wapnia) w CVD . Autorzy doszli do wniosku, że dowody o umiarkowanej jakości potwierdzają korzystny wpływ flebotoniki na obrzęk i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe (np., zaburzenia troficzne, skurcze, niespokojne nogi, obrzęk i parestezje) w porównaniu z placebo; niemniej jednak, nie było różnicy w porównaniu z placebo w owrzodzeniach, które są późną konsekwencją przewlekłej choroby żylnej .
Diosmin jest jedną z najczęściej używanych flebotoniki na świecie. Dostępne na rynku produkty lecznicze zawierające diosminę zawierają albo czystą półsyntetyczną niemikronizowaną diosminę, albo zmikronizowaną diosminę. Półsyntetyczny niemikronizowany 600 mg diosmin wykazał działanie tonizujące na żyły, działanie ochronne na naczynia i działanie przeciwzapalne . Mikronizacja pozwala na poprawę wchłaniania jelitowego leków. Jednak wcześniejsze badania rozpoznawcze wykazały porównywalną funkcjonalną poprawę objawów po miesiącu leczenia jedną tabletką 600 mg czystej diosminy w porównaniu z dwiema tabletkami 450 mg diosminy i 50 mg hesperydyny w postaci mikronizowanej oczyszczonej frakcji flawonoidowej (MPFF).
Mikronizowana diosmina 900 mg plus hesperydyna 100 mg jest teraz dostępna w postaci jednej tabletki. Preparat ten został niedawno wprowadzony na rynek, aby umożliwić jedno dzienne spożycie zamiast dwóch. Według podmiotu odpowiedzialnego (MAH) produktów leczniczych zawierających MPFF, połączenie oczyszczonej frakcji flawonoidowej (zawierającej diosminę i hesperydynę) i mikronizacji pozwala zwiększyć skuteczność kliniczną w porównaniu z czystą i niemikronizowaną diosminą. W tym badaniu przetestowaliśmy hipotezę, że pomimo różnej oczekiwanej biodostępności i nieco innych składników aktywnych (hesperydyna różni się od diosminy tylko podwójnym wiązaniem), nie miał wpływu pod względem skuteczności klinicznej na objawy żylne. To badanie nieinferiority jest pierwszym, w którym porównano diosminę 600 mg z MPFF 1000 mg, obie podawane w postaci pojedynczej tabletki dziennie przez 6-miesięczny okres leczenia.
2. Pacjenci i metody
2.1. Projekt badania
to nieinferiority, single-blind, randomizowane i równoległe grupy prospektywne badanie przeprowadzono w sześciu Brazylijskich ośrodkach uniwersyteckich od czerwca 2017 do marca 2018.
głównym celem badania było wykazanie nieinferencyjności klinicznej niemikronizowanej diosminy w tabletkach 600 mg w porównaniu do mikronizowanej diosminy w tabletkach 900 mg i hesperydyny w tabletkach 100 mg u dorosłych pacjentów z objawowym CVD po 6 miesiącach leczenia. Drugorzędnymi celami były doustna akceptacja leczenia w badaniu, globalna satysfakcja pacjenta, globalna satysfakcja lekarza i bezpieczeństwo.
od każdego pacjenta uzyskano pisemną świadomą zgodę. Protokół został przeprowadzony zgodnie z deklaracją Helsińską i Dobrymi Praktykami klinicznymi i został zatwierdzony przez lokalne niezależne komitety ds. etyki (Centro Universitário Serra dos Óragãos (UNIFESO) – zatwierdzenie nr 1.941.780). Badanie to jest zarejestrowane w ClinicalTrials.gov identyfikator nct03471910.
2.2. Populacja pacjentów
została uwzględniona, jeśli spełniały one następujące kryteria: pacjenci w wieku obu lat; wykazujący stopień choroby żylnej kończyn dolnych od C0 do C3, zgodnie z klasyfikacją CEAP ; i objawy kliniczne (ciężkie nogi, bolesne nogi, zmęczone nogi, uczucie obrzęku i/lub napięcia w nogach) przewlekłej choroby żylnej kończyn dolnych zdefiniowanej przez system VAS 100 mm oceniany przez pacjenta między 20 a 60 mm na najbardziej objawowej nodze.
główne kryteria wykluczenia były następujące: leczenie metodą kompresji w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem; leczenie metodą flebotoniki w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem; znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku; znane klinicznie istotne zmiany w laboratorium; poziomy CEAP 4-6; pacjent z chorobą żylną wymagającą operacji lub chemicznej ablacji żylnej; pacjent cierpiący na bolesną patologię inną niż ból żylny kończyn dolnych; pacjent z zakrzepicą żylną lub chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania; oraz zmiana stanu ogólnego niezgodna z udziałem w badaniu. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub w wieku rozrodczym, które w czasie trwania badania nie stosowały akceptowalnych metod kontroli urodzeń, również nie kwalifikowały się do udziału w badaniu.
2.3. Procedury badania
randomizacja do badanych grup leków została wygenerowana przy użyciu oprogramowania do losowej alokacji. Randomizację przeprowadzono kolejno dla dwóch grup, w blokach po 4, w stosunku 1: 1 między grupami.
po wizycie integracyjnej zaplanowano wizyty w miesiącach 2, 4 i 6. Oprócz badania fizykalnego i pomiaru parametrów życiowych, objawy żylne były oceniane przy każdej wizycie pacjenta za pomocą wizualnej skali analogowej (vas) 100 mm (od do ). W tym badaniu oceniano objawy żylne najbardziej objawowej nogi (ciężka, bolesna, zmęczona noga, uczucie obrzęku lub napięcia). Trudność połknięcia badanego leku została również oceniona przez pacjenta za pomocą 100 mm VAS (od do ). Globalne zadowolenie pacjentów i badaczy związane ze skutecznością leczenia oceniano za pomocą 4-stopniowej skali (zła, akceptowalna, dobra i bardzo dobra). Tolerancję oceniano na podstawie zapisów zdarzeń niepożądanych i zgodności z leczeniem przez jednostki leczenia zwrócone przez pacjentów.
badanie było zaślepione dla pacjentów, ale badacze mogli zidentyfikować badany lek (wielkość tabletek). Było unikalne opakowanie dla jednostek terapeutycznych bez etykiety przydzielonego badanego leku.
zgodność leczenia obliczono na podstawie liczby tabletek (zapakowanych w pudełka po 66 tabletek) dostarczonych każdemu pacjentowi i liczby tabletek zwróconych podczas każdej wizyty badawczej w następujący sposób: Zgodność została ograniczona do 100%, aby uniknąć przeszacowania.
2.4. Badane leki
zgodnie z randomizacją, pacjenci z grupy D otrzymywali niemikronizowaną diosminę w dawce 600 mg (jedna tabletka powlekana, raz na dobę rano, Flebodia®, MAH: Laboratoire Innotech International), a pacjenci z grupy D/H otrzymywali mikronizowaną diosminę w dawce 900 mg i hesperydynę w dawce 100 mg (jedna tabletka powlekana, raz na dobę rano, Daflon®, MAH: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.). 6-miesięczny czas trwania leczenia dla obu grup wybrano w zależności od minimalnego czasu trwania leczenia w charakterystyce produktu leczniczego badanego produktu zawierającego diosminę i hesperydynę w Brazylii. Niektóre zabiegi lub praktyki były zabronione w trakcie badania: leki flebotoniczne, żywność lub suplementy diety o deklarowanym działaniu flebotonicznym, kompresja powyżej 10 mm Hg i udział w innym badaniu klinicznym.
2.5. Wielkość próby
obliczenie wielkości próby opierało się na zmianie intensywności objawów kończyny dolnej (vas objaw score) od wartości wyjściowej do ostatniej wartości postbaseline. Przy nieinferiority wiązanej ustawionej na 20 mm, hipotezami statystycznymi były hipoteza zerowa, mm i hipoteza alternatywna, mm, ze średnią zmianą VAS w grupie D i średnią zmianą VAS w grupie D / H. Jeśli hipoteza zerowa została odrzucona, wykazano nieinferialność kliniczną diosminy 600 mg.
z marginesem nieinferialności ustalonym na 20 mm i standardowym błędem szacowanym na 30 mm, liczba badanych wymagała 39 w każdej grupie, aby mieć 90% mocy do badania nieinferialności z jednostronnym poziomem istotności 0,05. Przy przewidywanym wskaźniku 35% dużych odchyleń (z powodu wysokiego oczekiwanego wskaźnika porzucania nauki) całkowita liczba pacjentów zakwalifikowanych do badania wynosiła 120.
2.6. Analiza statystyczna
plan analizy statystycznej został zatwierdzony i podpisany przed zablokowaniem klinicznej bazy danych i odblokowaniem leczenia dla badania. Zdefiniowano trzy populacje analizowane: populacja ITT (intent-to-treat) obejmowała wszystkich randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia, populacja PP (per-protocol) obejmowała pacjentów z populacji ITT bez większych odchyleń od protokołu, a populacja bezpieczeństwa obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia. Mniej niż 4 miesiące leczenia określono jako główne odchylenie od protokołu. Populacja zgodna z protokołem była główną populacją do oceny skuteczności zgodnie z zaleceniami .
charakterystyka wyjściowa została opisana i porównana pomiędzy zabiegami przy użyciu dwustronnego testu dla zmiennych ciągłych (nieparametryczny test Wilcoxona, jeśli normalność danych nie została zweryfikowana) i testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorycznych.
pierwszorzędowy punkt końcowy analizowano za pomocą analizy kowariancji z leczeniem jako czynnikiem i wyjściową punktacją objawów VAS jako współzmienną. Interakcja została przetestowana, ale usunięta z modelu, jeśli nie jest znacząca.
ciągłe drugorzędowe punkty końcowe, takie jak intensywność objawów kończyny dolnej w każdym czasie i trudności z przełknięciem (oba zmierzone na 0 do 100 VAS), były analizowane za pomocą modelu mieszanego z powtarzanymi pomiarami z leczeniem i wizytą jako stałymi czynnikami, podmiotem jako czynnikiem losowym, a wartość wyjściową jako wartością wyjściową.
współzmienna. Interakcja została przetestowana. Szacunki leczenia i różnice zostały odjęte od modelu podczas każdej wizyty.
satysfakcja pacjenta i satysfakcja badacza zostały przeanalizowane przy użyciu uogólnionego liniowego modelu losowego dla danych wielomianowych z leczeniem i czasem jako stałymi czynnikami, a podmiot jako czynnikiem losowym. Zbadano interakcję i oceniono kontrasty międzyoperacyjne podczas każdej wizyty.
testy były dwustronne, a poziom istotności wynosił 0,05. Normalność została zbadana przez test Shapiro-Wilka na progu 1%.
dane dotyczące bezpieczeństwa i zgodności były wyświetlane opisowo.
3. Wyniki
3.1. Rozmieszczenie pacjentów
łącznie 216 pacjentów poddano badaniom przesiewowym w sześciu ośrodkach, a 96 pacjentów nie spełniających kryteriów włączenia zostało wykluczonych. Stu dwudziestu pacjentów zostało przydzielonych losowo: 60 pacjentów w grupie D i 60 pacjentów w grupie D/H(populacja ITT i populacja bezpieczeństwa) (rycina 1). Wczesne przerwanie badania wystąpiło u trzech pacjentów w grupie D i u czterech pacjentów w grupie D / H. Sześć z siedmiu przypadków przerwania leczenia wystąpiło po mniej niż czterech miesiącach leczenia i uznano je za poważne odchylenia. W związku z tym populacja zgodna z protokołem składała się z 57 pacjentów w grupie D i 57 pacjentów w grupie D/H.
3.2. Wyjściowa charakterystyka pacjentów
średni wiek pacjentów w populacji zgodnej z protokołem wynosił 44,4 roku i średni wskaźnik masy ciała (BMI) 25,9 kg/m2 pc., a 90,4% stanowiły kobiety (Tabela 1). Stopień ciężkości przewlekłej choroby żylnej oceniono na C1-C3 według klasyfikacji CEAP u 99,1% pacjentów. W przypadku 100 mm VAS średnia intensywność objawów żylnych oceniana była przez pacjentów na 48,7 mm. Dane demograficzne i kliniczne były porównywalne na początku badania, z wyjątkiem nasilenia objawów żylnych (47,1 mm w badaniu VAS w grupie D i 50,3 mm w grupie D/H; test Manna-Whitneya). Stwierdzono również niewielką różnicę między grupami dla nogi referencyjnej: prawa noga u 40,4% pacjentów w grupie D i 57,9% pacjentów w grupie D / H ().
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Skuteczność badanych leków na objawy przewlekłej choroby żylnej
w analizie per-protocol objawy żylne uległy poprawie od początku do punktu końcowego w obu badanych grupach: obserwowana średnia zmiana wynosiła -23,8 mm w grupie D i -23,9 mm w grupie D / H (Tabela 2). W celu uwzględnienia początkowego VAS, przeprowadzono analizę kowariancji z zastosowaniem leczenia jako badanego efektu, a początkowego VAS jako kowariancji. Nie było interakcji (). Średnie zmiany skorygowane o estymację wyniosły -24,9 mm () w grupie D i -22,8 mm () w grupie D/H. Górna granica 90% przedziału ufności (CI) SKORYGOWANEJ różnicy między grupą D A grupą D / H wynosiła +1,0 mm. Ponieważ granica nieinferialności została ustalona na 20 mm, wykazano nieinferialność () na poziomie istotności 5%. Wynik ten oznacza, że było 95% szans, że poprawa VAS w stosunku do wartości wyjściowych dla 600 mg niemikronizowanej diosminy (Grupa D) była, w najgorszym przypadku, o 1 mm niższa niż poprawa Vas w stosunku do wartości wyjściowych uzyskana dla mikronizowanej diosminy 900 mg i hesperydyny 100 mg.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pr: probability; SE: standard error; VAS: visual analog scale.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
nieinferiorność została potwierdzona w analizie ITT z górną granicą 90% CI SKORYGOWANEJ różnicy między grupą D A grupą D/H, która osiągnęła +1,5 mm.
intensywność objawów żylnych (vas) znacząco zmniejszyła się w 2.miesiącu w grupie D w porównaniu do grupy D/H dla skorygowanych średnich (błąd standardowy (se)): 31,0 (1,2) vs 35,7 (1,2) 1.2) mm (), odpowiednio (rys. 2). W czwartym miesiącu objawy żylne były również mniej intensywne w grupie D w porównaniu do grupy D / H, ale nie uzyskano istotności statystycznej: 26,3 (1,2) vs 29,7 (1,2) mm (). W 6. miesiącu obie grupy były porównywalne pod względem objawów żylnych.
3.4. Zdolność do połknięcia badanego leku
trudności z połknięciem tabletek badanych leków oceniano za pomocą systemu alarmowego (VAS). Badany lek był znacznie łatwiejszy do połknięcia w grupie D w porównaniu do grupy D / H podczas wszystkich wizyt (rycina 3). Tak więc w 6. miesiącu skorygowane średnie (SE) VAS wynosiły 9,4 mm w grupie D i 54,7 mm w grupie D/H ().
3.5. Globalna satysfakcja badaczy i pacjentów
globalna satysfakcja badaczy była porównywalna dla dwóch badanych leków. Ogólnie zadowolenie zostało ocenione jako dobre-bardzo dobre podczas badania przez znaczną większość badaczy: 79,0% w grupie D i 76.8% w grupie D/H w miesiącu 6 ().
globalna satysfakcja pacjentów była lepsza w grupie D w porównaniu do grupy D/H w miesiącu 2: satysfakcja została oceniona jako Dobra-Bardzo dobra przez 77,2% pacjentów w grupie D i 50,9% w grupie D/H (). W przypadku pozostałych wizyt w 4. i 6. miesiącu ogólna satysfakcja pacjentów była porównywalna w obu grupach.
3.6. Bezpieczeństwo
nie zgłoszono żadnego ciężkiego zdarzenia niepożądanego. W grupie D zgłoszono jedno ciężkie zdarzenie niepożądane (biegunkę). Co najmniej jedno zdarzenie niepożądane prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z badanymi lekami zgłoszono w 21 (35.0%) pacjentów z grupy D i 16 (26,7%) pacjentów z grupy D / H. Najczęstszymi (>5%) działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były nudności (odpowiednio 13, 3% i 20, 0% w grupie D I d/h), niestrawność (odpowiednio 16, 7% i 6, 7%), biegunka (odpowiednio 8, 3% i 5, 0%), ból głowy (odpowiednio 6, 7% i 6, 7%) i zawroty głowy (6, 7% i 3, 3%, odpowiednio).
było dwóch pacjentów w grupie D i jeden pacjent w grupie D/H z co najmniej jednym działaniem niepożądanym, które doprowadziło do przerwania leczenia. Te działania niepożądane to kołatanie serca (), ból brzucha (), biegunka () i niestrawność () w grupie D oraz zawroty głowy () i zmniejszenie masy ciała () w grupie D/H (na pacjenta można było zgłosić więcej niż jedno zdarzenie niepożądane).
3.7. Zgodność z leczeniem
Mediana zgodności w populacji ITT / bezpieczeństwa wynosiła 98,4% (zakres międzykwartylowy, 96,8-100) podczas każdej wizyty. W 2. miesiącu badania wykazano jedynie u dwóch pacjentów (zostali wykluczeni z populacji zgodnej z protokołem). Mediana globalnej zgodności wyniosła 98,9% w obu grupach dla populacji ITT i per-protocol.
4. Dyskusja
populacja uwzględniona w naszym badaniu składała się głównie z kobiet (90,4%), a pacjenci byli stosunkowo młodzi ze średnią wieku 44,4 lat i BMI 25,9 kg/m2. Zgodnie z kryteriami włączenia, pacjenci byli oceniani na C0-C3 (klasyfikacja CEAP) z dobrą równowagą między klasami, co oznacza, że nie mieli zaburzeń troficznych skóry i wrzodów. W badaniu VAS 100 mm pacjenci oceniali początkowe nasilenie objawów na 48,7 mm.
Po 6 miesiącach wykazano nieinferencyjność kliniczną niemikronizowanej diosminy 600 mg w porównaniu z mikronizowaną diosminą 900 mg i hesperydyną 100 mg. Podczas 6-miesięcznej obserwacji intensywność objawów stopniowo zmniejszała się, a wartości VAS w 6. miesiącu były w przybliżeniu o połowę mniejsze od wartości wyjściowych. W grupie D średnie zmniejszenie objawów było istotnie bardziej wyraźne w 2. miesiącu niż w grupie D / H. Różnica ta nie była jednak znacząca klinicznie i podczas kolejnych wizyt średnia intensywność objawów stopniowo osiągała średnią wartość dla grupy D / H.
to odkrycie jest zgodne z wynikami poprzednich badań porównujących skuteczność terapeutyczną dobowych dawek niemikronizowanej diosminy 600 mg z mikronizowaną diosminą 900 mg i hesperydyną 100 mg. Poprawa objawów sercowo-naczyniowych, oceniana samodzielnie przez pacjentów stosujących VAS, była na ogół szybka i znacząca w porównaniu z tymi w punkcie wyjściowym w obu grupach po leczeniu . Badania te miały jednak charakter badawczy; czas trwania leczenia był na ogół krótszy (28 dni).; i dawki, populacja pacjentów, nasilenie choroby, liczba tabletek (2 tabletki 500 mg MPFF) lub preparaty galenowe były często różne, co nie wystarczyło do jednoznacznego wniosku na temat względnej skuteczności obu preparatów diosmin.
lepsza zdolność do połknięcia badanego leku zgłaszanego w grupie D w porównaniu z grupą D/H jest prawdopodobnie związana z dużymi rozmiarami tabletki mikronizowanej diosminy 900 mg i hesperydyny 100 mg, których nie należy łamać, otwierać ani żuć zgodnie z zaleceniami producenta. W codziennej praktyce klinicznej, rozpuszczenie tabletki w szklance wody jest jednak możliwe, ale z ryzykiem niedożywienia. Dopuszczalność leku stanowi wyzwanie w długotrwałym leczeniu chorób przewlekłych, takich jak CVD . Łatwość połykania doustnych leków jest ważnym składnikiem akceptowalności leków, a każda strategia, która zwiększa akceptowalność, poprawia przestrzeganie leczenia farmakologicznego .
ogólna satysfakcja badacza była porównywalna w obu badanych grupach z wysokim stopniem podczas całej obserwacji. Mimo to w drugim miesiącu w grupie D/H zaobserwowano tendencję do słabszego ogólnego zadowolenia badacza w porównaniu z grupą d; podczas tej samej wizyty globalne zadowolenie pacjenta było znacząco niższe w grupie D/H (dobre-bardzo dobre dla 50,9% pacjentów w porównaniu do 77,2% w grupie D ). Ten niższy stopień zadowolenia podczas pierwszej wizyty po rozpoczęciu leczenia może być związany z mniejszą połykalnością zgłaszaną w grupie D / H. Zauważa się również, że podczas tej samej wizyty odnotowano znacznie mniejszą skuteczność w grupie D/H w porównaniu z grupą D. Można zasugerować, że niższa zgodność może wyjaśniać mniejszą skuteczność badanego leku ze względu na mniejszą akceptowalność doustną. Jednak dane dotyczące zgodności leczenia nie potwierdzają tej hipotezy, ponieważ zgodność pozostawała wysoka przez cały czas badania, w tym podczas wizyty 2-miesięcznej. Wreszcie, nie możemy wykluczyć, że trudności z przełykaniem miały negatywny wpływ na postrzeganie objawów. Rzeczywiście, istnieje afektywny wymiar bólu, szczególnie u pacjentów z bólem przewlekłym, który może być modulowany przez negatywny lub pozytywny nastrój .
Bezpieczeństwo było dobre i nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych w obu grupach, co jest zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa obu badanych leków. Struktury chemiczne diosminy i hesperydyny są bardzo podobne. Podczas badanego dawkowania oczekiwana różnica pod względem ogólnoustrojowego narażenia na diosminę między mikronizowanym produktem zawierającym diosminę a czystym produktem zawierającym diosminę nie przekładała się na różnicę pod względem bezpieczeństwa. W grupie D zgłoszono tylko jedno ciężkie zdarzenie niepożądane (biegunkę). Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego czystego, niemikronizowanego produktu diosminowego (Flebodia®), zgłaszana jest możliwość wystąpienia drobnych problemów trawiennych prowadzących rzadko do przerwania leczenia. Charakterystyka produktu leczniczego mikronizowanego produktu Diosmin plus hesperydyna badanego (Daflon®) zgłasza również drobne problemy trawienne jako częste działania niepożądane. W dużym francuskim badaniu Cazaubon et al. wśród 1442 pacjentów, którzy otrzymywali 600 mg niemikronizowanej diosminy raz na dobę (zawiesina do picia lub tabletka), tylko 22 pacjentów miało zdarzenia niepożądane związane z badanym lekiem, które nie zostały wykluczone (zaburzenia trawienia); 6 pacjentów (0,4%) przerwało badanie . Większy odsetek zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w naszym badaniu może być związany z 6-miesięcznym okresem leczenia (w porównaniu z 1 miesiącem w badaniu Cazaubon i wsp.).
mocnymi punktami tego badania są przede wszystkim porównawcza konstrukcja head-to-head, ukrywanie alokacji, 6-miesięczny czas trwania badania, duża liczba pacjentów i ich ocena w kontekście projektowania nieinferiorności. Ocena nieinferencyjności jest bardzo wymagająca pod względem obserwacji pacjenta i adhezji do protokołu. Tylko u sześciu na 120 pacjentów stwierdzono duże odchylenia od protokołu, a analizy per-protocol i ITT były zgodne, co zapewniło solidność wniosków. Ponadto pierwszorzędowym punktem końcowym był VAS, który, jak opisano w analizie Cochrane Martinez-Zapata i wsp. , był stosowany w wielu badaniach w celu oceny skuteczności flebotoniki na objawy CVD .
jednak, chociaż dobrze przeprowadzone, badanie to ma pewne ograniczenia. To było ślepe dla pacjentów, ale nie dla śledczych. Przeprowadzenie podwójnie ślepej próby wymagałoby zastosowania dwóch tabletek placebo dla każdego pacjenta o takim samym rozmiarze i wyglądzie jak verum. W takim przypadku każdy pacjent połknął dwie tabletki (w tym jedną dużą) i nie można było porównać ich dopuszczalności. Błąd związany z brakiem podwójnego Oślepiania był prawdopodobnie ograniczony, ponieważ pierwszorzędowy punkt końcowy był oceniany przez pacjentów, którzy nie znali nazwy produktów leczniczych. Innym ograniczeniem badania jest brak grupy placebo. Może to być dopuszczalne dla badania nieinferiorności, gdy poprzednie badania wykazały już, że produkt referencyjny ma działanie o dużej amplitudzie w porównaniu z placebo. W odniesieniu do flebotoniki uznaje się, że efekt placebo stanowi znaczną część ich skuteczności w CVD . Celem niniejszego badania nie było jednak ustalenie „specyficznego” działania dobrze ugruntowanego leku flebotonicznego, ale porównanie dwóch leków pod kątem ich ogólnego działania klinicznego i biorąc również pod uwagę ich akceptowalność.
5. Wnioski
podsumowując, wykazano kliniczną nieinferiorność niemikronizowanej diosminy 600 mg w porównaniu do mikronizowanej diosminy 900 mg i hesperydyny 100 mg z akceptacją na korzyść niemikronizowanej diosminy 600 mg. Czas trwania badania (6 miesięcy) był zgodny z minimalnym czasem trwania leczenia zalecanym w Brazylii dla mikronizowanego produktu Diosmin 900 mg i produktu hesperydyny 100 mg w populacji pacjentów z CVD. Wyniki te sugerują, że unikalna dawka czystej diosminy 600 mg i nie mikronizowanej jest nie mniej skuteczna niż dawka 900 mg mikronizowanej diosminy, która ma sprawić, że diosmina będzie znacznie bardziej biodostępna i wydajna. Ponadto przyjmowanie leku było łatwiejsze w przypadku samej tabletki diosmin 600 mg, co może prawdopodobnie poprawić przestrzeganie leczenia, które jest trudne w CVD, podobnie jak w innych przewlekłych stanach. W celu potwierdzenia obecnych wyników i wyjaśnienia zależności między dobową dawką diosminy, wchłoniętymi ilościami aktywnych metabolitów diosminy a postrzeganiem wyników klinicznych przez pacjentów mogą być wymagane dodatkowe badania w większych populacjach pacjentów.
dostępność danych
dane pochodne potwierdzające wyniki tego badania są dostępne u odpowiedniego autora (MG) na żądanie.
konflikt interesów
I. B. I F. V. są zatrudnieni przez Laboratoire Innotech International. Wszyscy inni autorzy deklarują, że nie ma konfliktu interesów, który mógłby być postrzegany jako naruszający bezstronność zgłaszanych badań.
wkład autorów
I. B. I F. V. byli zaangażowani w projekt badania, decyzję o publikacji i zatwierdzenie ostatecznego manuskryptu.
podziękowania
autorzy pragną podziękować Silvia Maciel, Aline Sitnoveter i Alessandrze Santos za wsparcie. Badanie zostało sfinansowane przez Laboratoire Innotech International.