Ostrzeżenia

zawarte w punkcie środki ostrożności.

środki ostrożności

mielosupresja, immunosupresja, niewydolność szpiku kostnego i zakażenia

Cytoksan (cyklofosfamid) może powodować mielosupresję (leukopenia, neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość), niewydolność szpiku kostnego i ciężką immunosupresję, co może prowadzić do ciężkich,a czasem śmiertelnych zakażeń, w tym posocznicy i wstrząsu septycznego. Utajone infekcje mogą być reaktywowane .

w niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa, według uznania lekarza prowadzącego. W przypadku gorączki neutropenowej wskazana jest antybiotykoterapia. Mogą być również wskazane leki przeciwgrzybicze i/lub przeciwwirusowe.

monitorowanie morfologii krwi jest niezbędne podczas leczenia cyklofosfamidem, aby w razie potrzeby można było dostosować dawkę.Cyklofosfamidu nie należy podawać pacjentom z neutrofilami ≤ 1500/mm3 i płytkami < 50 000/mm3.Leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy je przerwać lub zmniejszyć dawkę u pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie.G-CSF można podawać w celu zmniejszenia ryzyka powikłań neutropenii związanych ze stosowaniem cyklofosfamidu. U wszystkich pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań neutropenii, należy rozważyć pierwotną i wtórną profilaktykę G-CSF. Nadiry zmniejszenia liczby leukocytów i liczby trombocytów są zwykle osiągane w 1. i 2. tygodniu leczenia.Oczekuje się, że liczba krwinek obwodowych normalizuje się po około 20 dniach. Zgłaszano niewydolność szpiku kostnego. Ciężka mielosupresja może być wykryta szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych i (lub) otrzymujących jednocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.

toksyczność dla dróg moczowych i nerek

podczas stosowania cyklofosfamidu obserwowano krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, odmiedniczkowe zapalenie cewki moczowej i krwiomocz. Medyczne i / lub chirurgiczne wspomaganieleczenie może być wymagane w leczeniu przewlekłych przypadków ciężkiego zapalenia pęcherza krwotocznego. Przerwać leczenie cyklofosfamidem w przypadku ciężkiego krwotoku zapalenie pęcherza moczowego. Urotoksyczność (owrzodzenie pęcherza moczowego, martwica, zwłóknienie, przykurcz i rak wtórny) może wymagać przerwania leczenia cyklofosfamidem lub cystektomii. Urotoksyczność może być śmiertelna. Urotoksyczność może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu.

przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć lub skorygować wszelkie przeszkody w oddawaniu moczu . Osad w moczu powinien być regularnie sprawdzany pod kątem obecności erytrocytów i innych objawów nerczycowych i (lub) nerczycowych. Cyklofosfamid należy stosować wzakażeniu, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnymi zakażeniami dróg moczowych.Agresywne nawodnienie z wymuszoną diurezą i częstym opróżnianiem pęcherza może zmniejszyć częstotliwość i nasilenie toksyczności pęcherza. Preparat Mesna stosowano w celu zapobiegania ciężkiej toksyczności pęcherza moczowego.

kardiotoksyczność

Po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego, wysięku osierdziowego, w tym tamponady serca oraz zastoinowej niewydolności serca, które mogą być śmiertelne,nadkomorowych zaburzeń rytmu serca (w tym migotania i trzepotania przedsionków) oraz komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym ciężkiego wydłużenia Qt związanego z tachyarytmią komorową).

ryzyko kardiotoksyczności może być zwiększone w przypadku dużych dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w zaawansowanym wieku oraz u pacjentów po wcześniejszym napromieniowaniu okolicy serca i (lub) wcześniejszym lub współistniejącym leczeniu innymi lekami kardiotoksycznymi.

należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.

monitorować pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności i z istniejącą wcześniej chorobą serca.

toksyczność płucna

podczas leczenia cyklofosfamidem i po jego zakończeniu donoszono o zapaleniu płuc, zwłóknieniu płuc, chorobie żylno-okluzyjnej płuc i innych postaciach toksyczności płucnej prowadzącej do niewydolności oddechowej. Późne zapalenie płuc (ponad 6 miesięcy po rozpoczęciu stosowania cyklofosfamidu)wydaje się być związane ze zwiększoną śmiertelnością. Może rozwinąć się zapalenie płuc lata po leczeniu cyklofosfamidem.

Monitoruj pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych pulmonarytoksyczności.

wtórne nowotwory złośliwe

cyklofosfamid jest genotoksyczny . U pacjentów leczonych cyklofosfamidem zgłaszano występowanie wtórnych nowotworów złośliwych (rak dróg moczowych, mielodysplazja,ostre białaczki, chłoniaki, rak tarczycy i mięsaki). Ryzyko raka pęcherza moczowego można zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego.

choroba żylno-okluzyjna wątroby

choroba żylno-okluzyjna wątroby (VOD), w tym śmiertelna, donoszono o występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów otrzymujących regimeny zawierające cyklofosfamid. Za główny czynnik ryzyka uznano schemat cytoredukcyjny w przygotowaniu do przetransplantacji kości, który składa się z cyklofosfamidu w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfanem lub innymi środkami. Donoszono również, że VOD rozwija się stopniowo u pacjentów przyjmujących długotrwale małe dawki immunosupresyjne cyklofosfamidu. Inne czynniki ryzyka predysponujące do rozwoju VOD obejmują istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, wcześniejszą radioterapię brzucha i niski stan sprawności.

Toksyczność dla zarodka i płodu

cyklofosfamid może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży . Ekspozycja na tocyklofosfamid w czasie ciąży może powodować wady wrodzone, poronienia, opóźnienie wzrostu płodu i działanie fetotoksyczne u noworodka. Cyklofosfamid jest teratogenny i toksyczny dla zarodków i płodu u myszy, szczurów, królików i małp.

doradzają pacjentkom o potencjale rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez okres do 1 roku po zakończeniu leczenia .

niepłodność

męskie i żeńskie funkcje rozrodcze i płodność mogą być zaburzone u pacjentów leczonych cyklofosfamidem. Cyklofosfamid wykazuje oogenezę i spermatogenezę. Może powodować bezpłodność w obu płci. Wydaje się, że rozwój bezpłodności zależy od dawkicyklofosfamidu, czasu trwania leczenia i stanu czynności gonad w czasie leczenia. Sterylność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna u niektórych pacjentów. Poinformuj pacjentów o potencjalnym ryzyku niepłodności .

zaburzenia gojenia się ran

cyklofosfamid może zakłócać normalne gojenie się ran.

hiponatremia

hiponatremia związana ze zwiększeniem całkowitej ilości wody w organizmie,ostrym zatruciem wodą i zespołem przypominającym SIADH (zespół odpowiedniego wydzielania hormonu antydiuretycznego), który może być śmiertelny, została zgłoszona.

Toksykologia Niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

cyklofosfamid podawany różnymi drogami,w tym dożylnym, podskórnym lub dootrzewnowym wstrzyknięciem lub indrinkingiem wody, powodował guzy zarówno u myszy, jak i u szczurów. Oprócz białaczki i chłoniaka, łagodne i złośliwe guzy stwierdzono w różnych miejscach tkanki, w tym pęcherza moczowego, gruczołu sutkowego, płuc, wątroby i miejsca wstrzyknięcia .

cyklofosfamid był mutagenny i klastogenny w wielu badaniach toksykologicznych in vitro i In vivo.

cyklofosfamid jest genotoksyczny w męskich i żeńskich komórkach zarodkowych. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że narażenie oocytów na cyklofosfamid podczas rozwoju kości kulkowej może prowadzić do zmniejszenia częstości implantacji i żywotnych ciąż oraz zwiększonego ryzyka wad rozwojowych. U samców myszy leczonych cyklofosfamidem występują zmiany w męskich narządach rozrodczych(np. zmniejszenie masy ciała, zanik, zmiany w spermatogenezie) oraz zmniejszenie potencjału rozrodczego (np. zmniejszenie liczby implantacji i zwiększenie utraty implantacji) oraz zwiększenie wad rozwojowych płodu w przypadku połączenia z kobietami, które nie były leczone .

stosowanie w określonych populacjach

ciąża

ciąża kategoria D – podsumowanie ryzyka

cyklofosfamid może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży, na podstawie mechanizmu działania i opublikowanych doniesień o działaniach u ciężarnych pacjentów lub zwierząt. Ekspozycja na cyklofosfamid w czasie ciąży może powodować wady rozwojowe płodu, poronienia, opóźnienie wzrostu płodu i efekty toksyczne u noworodka. Cyklofosfamid jest teratogenny i toksyczny dla zarodków i płodu u myszy, szczurów, królików i małp. Jeśli ten lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku,poinformuj pacjenta o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

dane dotyczące ludzi

zgłaszano wady rozwojowe szkieletu, podniebienia, kończyn i oczu oraz poronienia po ekspozycji na cyklofosfamid w pierwszym trymestrze ciąży. Po ekspozycji na tocyklofosfamid donoszono o opóźnieniu wzrostu płodu i skutkach toksycznych objawiających się u noworodków, w tym leukopenii, niedokrwistości, pancytopenii, ciężkiej hipoplazji szpiku kostnego i zapaleniu żołądka i jelit.

dane na temat zwierząt

podawanie cyklofosfamidu ciężarnym myszom,szczurom, królikom i małpom w okresie organogenezy w dawkach po podaniu dawki u pacjentów na podstawie powierzchni ciała powodowało różne zmiany, które obejmowały wady cewy nerwowej, wady kończyn i palców oraz inne anomalie szkieletowe, rozszczep wargi i podniebienia oraz zmniejszone kostnienie szkieletu.

matki karmiące

cyklofosfamid jest obecny w mleku matki. U dzieci karmionych cyklofosfamidem zgłaszano neutropenię,trombocytopenię, niską hemoglobinę i biegunkę. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane cyklofosfamidu u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

stosowanie u dzieci

dziewczęta przed okresem dojrzewania leczone cyklofosfamidem zwykle rozwijają drugorzędowe cechy płciowe i mają normalne mechanizmy. Zgłaszano zwłóknienie jajników z pozornie całkowitą utratą komórek rozrodczych po przedłużonym leczeniu cyklofosfamidem w późnym okresie przed okresem dojrzewania.Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których zachowano funkcję jajników po zakończeniu leczenia, są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia przedwczesnej menopauzy.

przed okresem dojrzewania chłopcy leczeni cyklofosfamidem normalnie rozwijają drugorzędowe cechy płciowe, ale mogą mieć oligospermię lub azoospermię i zwiększone wydzielanie gonadotropin. Może wystąpić pewien stopień atrofii jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest odwracalna u niektórych pacjentów, jednak odwracalność może nie wystąpić przez kilka lat po zakończeniu leczenia.

stosowanie w podeszłym wieku

nie ma wystarczających danych z badań klinicznych cyklofosfamidu dostępnych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy odpowiadają oni inaczej niż młodsi pacjenci. Ogólnie rzecz biorąc, wybór dawki dla pacjenta anelderly powinien być ostrożny, zwykle zaczynając od niskiego końca zakresu dawkowania, odzwierciedlając większą częstotliwość zmniejszonego funkcjonowania wątroby, nerek lub serca oraz współistniejącej choroby lub innej terapii lekowej.

kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

antykoncepcja

należy unikać podczas leczenia cyklofosfamidem ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu .

kobiety o potencjale rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie i przez okres do 1 roku po zakończeniu leczenia.

mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z kobietami, które są lub mogą zajść w ciążę, powinni stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu.

niepłodność

kobiety

brak miesiączki, przemijający lub trwały, związany ze zmniejszonym estrogenem i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin rozwija się w proporcji kobiet leczonych cyklofosfamidem. Pacjenci dotknięci ogólniezawierają regularne miesiączki w ciągu kilku miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Ryzyko przedwczesnej menopauzy cyklofosfamidem wzrasta wraz z wiekiem. Oligomenorrhea odnotowano również w związku z leczeniem cyklofosfamidem.

dane na zwierzętach sugerują zwiększone ryzyko niepowodzenia ciąży i mogą utrzymywać się wady rozwojowe po odstawieniu cyklofosfamidu, ponieważ istnieją komórki jajowe/pęcherzyki, które były narażone na cyklofosfamid podczas któregokolwiek z faz dojrzewania. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może być dłuższy niż 12 miesięcy .

Mężczyźni

mężczyźni leczeni cyklofosfamidem mogą rozwinąć sięoligospermia lub azoospermia, które są zwykle związane ze zwiększeniem gonadotropinale normalne wydzielanie testosteronu.

stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszone wydalanie przez nerki może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i itsmetabolitów w osoczu. Może to prowadzić do zwiększenia toksyczności . Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl =10 ml / min do 24 mL / min) pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności.

cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż prawdopodobnie istnieją różnice ilościowe w zależności od stosowanego systemu dializacyjnego. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć stosowanie równegointerwalu pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a dializą.

stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zmniejszono konwersję cyklofosfamidu do aktywnego metabolitu 4hydroksylowego, co potencjalnie zmniejsza skuteczność .