skumulowane prawdopodobieństwo śmierci samców AFD przy użyciu tabel przeżycia Kaplana-Meiera. Mediana skumulowanego przeżycia u samców AFD wynosi 50 lat, co stanowi około 20-letnie zmniejszenie w stosunku do populacji ogólnej. Krzywa śmiertelności u samców AFD wykazuje gwałtowny spadek przeżywalności po 35 roku życia.

ból neuropatyczny (N=93)

wiek wystąpienia objawów u 81 pacjentów, którzy kiedykolwiek cierpieli z powodu bólu (12 pacjentów nigdy nie odczuwało bólu, patrz poniżej). U większości pacjentów wystąpił ból w średnim przedziale wiekowym 4-12 lat, ale u kilku w późniejszym wieku w wieku 17,18, 24, 25, 28 i 51 lat. Ze względu na zmienny wiek wystąpienia bólu w tej kohorcie, częstość występowania bólu neuropatycznego obliczono zarówno u dorosłych, jak i u dzieci; 77% pacjentów odczuwało ból w obecnym wieku, w przedziale 4-61 lat. Czynniki wyzwalające początek bólu to: upały u 73,1%, wysiłek fizyczny 53,6%, stres 43,9%, spożycie alkoholu 26,8%, gorączka 58,5% i 12,2% uważało, że ból wystąpił bez oczywistego powodu. Sześćdziesiąt procent przyjmuje leki przeciwdrgawkowe i opiaty w dawkach, które byli w stanie tolerować, reszta przyjmowała niesteroidowe leki przeciwzapalne lub brak środków przeciwbólowych z powodu działań niepożądanych. Ponadto 19,5% stosowało odpoczynek, 2,4% relaks, a 4,8% polegało na stosowaniu zimnych okładów. Były pewne uniwersalne doświadczenia, takie jak lokalizacja bólów (w dłoniach i stopach) lub charakter odczuć bólowych (takich jak pieczenie), podczas gdy inni doświadczali idiosynkratycznych wzorców bólu. Łącznie 29,2% respondentów określiło swój ból jako ciągły ból tła, podczas gdy 53.6% opisało swój ból jako ciągły ból w tle połączony z atakami rozdzierającego bólu występującymi średnio cztery do sześciu razy w roku i trwającymi kilka dni.

ryc. 2 pokazuje odsetek pacjentów z bólem stratyfikowanym ze względu na wiek, oprócz oceny bólu „w najgorszym w ostatnim tygodniu” za pomocą kwestionariusza bólu McGilla (krótki formularz). 2 pokazuje również liczbę pacjentów z tej kohorty w każdej grupie wiekowej. Mediana bólu u wszystkich pacjentów, nawet przyjmujących leki przeciwdrgawkowe, wynosiła 5 (w skali 0-10). Ponad połowa (65%) uzyskała wynik od 5 do 9, co jest uważane za nasilenie bólu zakłócającego codzienne życie.

u 11% pacjentów ból ustał, średnio w wieku 24 lat, w przedziale wiekowym 12-35 lat. Łącznie 12,9% (12 pacjentów) nigdy nie miało bólu neuropatycznego. Czterech pacjentów było w wieku poniżej 15 lat i ból może nadal się rozwijać, trzech pacjentów było w wieku 17, 24 i 26 lat, a Przedział wiekowy pozostałych pięciu pacjentów wynosił 44-58 lat.

dzieci zwykle skarżyły się na wrażliwe, bolesne stopy i dłonie podczas powszechnych dziecięcych chorób gorączkowych, chociaż reagowały one na proste leki przeciwbólowe. Z czasem intensywność bólu rosła, a ataki występowały częściej, podczas sesji sportowych, a także bez przegrzania lub gorączki. W tym czasie dzieci były często hospitalizowane i wymagały morfiny do ostrych ataków oraz leków przeciwdrgawkowych do przewlekłego łagodzenia bólu.

TIAs i CVA nie były dotychczas zgłaszane u dzieci i w tym badaniu wykluczono osoby poniżej 18.roku życia. W tabeli 2 przedstawiono wiek wystąpienia objawów TIA lub CVA oddzielnie u osób dorosłych. Tabela 3 przedstawia częstość występowania któregokolwiek z tych objawów, ponieważ TIA często poprzedzała CVA i oba objawy występowały często u tego samego pacjenta. Jeden mężczyzna miał CVA w wieku 18 lat, a u jednego wystąpiła jednostronna ślepota z powodu zakrzepicy tętnicy środkowej siatkówki, po której nastąpiły liczne udary. Leczenie lekami przeciwpłytkowymi rozpoczęto u większości pacjentów, ale nie wydaje się, aby zapobiec dalszemu CVA; nie przeprowadzono jednak formalnej analizy. Otępienie występowało u 18% pacjentów i we wszystkich przypadkach było związane z nawracającymi CVAs lub TIAs. Bóle głowy były zgłaszane przez 15% pacjentów i były również związane z TIAs i CVAs, z wyjątkiem jednego przypadku typowych napadów migreny. Dwóch mężczyzn (n=97) miało niewielkie trudności w uczeniu się o nieznanej przyczynie.

dializa nerek i przeszczep nerki

schyłkowa niewydolność nerek (ESRF) w dzieciństwie występuje bardzo rzadko (wystąpiła u jednego 15-latka, komunikacja osobista), a do obliczenia częstości w tym badaniu wykluczono dzieci w wieku poniżej 18 lat (tabela 3). Wiek w momencie rozpoczęcia dializy nerkowej i po przeszczepieniu nerki przedstawiono oddzielnie w tabeli 2. Jeden samiec w tej kohorcie wystąpił z ESRF w wieku 18 lat.

czynność nerek (tabela 3)

wiek wystąpienia ESRF wykazywał znaczne różnice między – i wewnątrzrodzinne. Poniższe streszczenia przypadków ilustrują spektrum manifestacji AFD. Trzech pacjentów, którzy zmarli niedawno w wieku 44, 55 i 61 lat, na krótko przed śmiercią poddano normalnym testom czynności nerek. 44-letni pacjent z mutacją frameshift (delecja 1 bp przy nukleotydzie 520) i poziomem α-galaktozydazy leukocytów 3.6 nmol/mg białka/h miało ciężką kardiomiopatię, chorobę wieńcową, wielokrotne CVA i ból neuropatyczny, ale nie było angiokeratoma. Przyczyną jego śmierci była niewydolność wieńcowa. Poziom resztkowy enzymu wynosi 7,2%, co znajduje się w łagodnym zakresie „wariantu sercowego”.8

występowała również zmienność międzyrodzinna. Jego brat bliźniak zmarł nagle w wieku 34 lat z tymi samymi objawami, ale 30-letni kuzyn ma ból neuropatyczny leczony lekami przeciwdrgawkowymi, angiokeratoma, który został po raz pierwszy potwierdzony w klinice w wieku 28 lat, silne bóle brzucha, łagodną kardiomiopatię i pogarszającą się czynność nerek. Ci członkowie tej samej rodziny byli niezgodni z czynnością nerek i naczyniakomięsakiem. 55-letni pacjent z nową mutacją missense (r112c) (wynik enzymu nie jest dostępny) został zdiagnozowany z powodu angiokeratoma w wieku 33 lat i był obserwowany przez 20 lat przez jednostkę nerkową, ale jego czynność nerek pozostała w normie. Nie miał bólów neuropatycznych ani żadnych innych objawów i pracował jako budowniczy do wieku 52 lat, kiedy to wystąpił z nawracającymi udarami i demencją. 61-letni pacjent miał mutację IVS5 + 2T>C w eksonie 6 i poziom α-galaktozydazy leukocytów na poziomie 1,2 nmol/mg białka/h. pozostały poziom enzymu wynosi 2.4%, co znajduje się w łagodnym zakresie „wariantu sercowego”.8 miał bardzo silne bóle neuropatyczne od bardzo wczesnego dzieciństwa, rozległy angiokeratoma i łagodną kardiomiopatię. Cierpiał na bardzo silne bóle brzucha i zmarł z powodu perforowanego jelita, ale jego czynność nerek pozostała w normie. Jego brat zmarł na niewydolność nerek w wieku 50 lat. Jego bratanek ma silne bóle neuropatyczne, kardiomiopatię, ESRF i CVA w wieku 32 lat. Pacjenci z tej rodziny wykazywali niezgodność z zajęciem nerek. Te historie przypadków ilustrują zmienną progresję patologii AFD u poszczególnych pacjentów i pokazują, że jeden lub więcej charakterystycznych objawów / oznak może być nieobecnych u poszczególnych pacjentów, bez tego, że jest to „nietypowe”.9 jeden pięcioletni chłopiec z tej kohorty cierpiał na idiopatyczny zespół nerczycowy z dzieciństwa. Biopsja nerki wykazała zmiany ogniskowej segmentalnej miażdżycy kłębuszków nerkowych i brak cech histopatologicznych AFD.

czynność serca

bardzo niewielu pacjentów w wieku poniżej 20 lat wykonywano badania diagnostyczne, więc nie można było określić wieku wystąpienia kardiomiopatii w tej kohorcie. Zaobserwowano tendencję do występowania u starszych pacjentów coraz silniejszego koncentrycznego przerostu lewej i prawej komory oraz powiększonego lewego przedsionka, ale byli też mężczyźni w wieku 35-40 lat z prawidłowymi echokardiogramami. Zwiększenie wartości IVSd i LWd powyżej wartości prawidłowych było zwykle pierwszymi nieprawidłowościami, które zostały wykryte.

nieprawidłowości zastawek serca wykryte na echokardiogramie polegały na łagodnej do umiarkowanej niedomykalności mitralnej i pogrubieniu zastawki aortalnej. Jeden pacjent miał łagodną koarktację aorty i wrodzoną dwudzielną zastawkę aortalną, a inny pacjent miał ASD.

Średnia wartość odstępu PR wynosiła 139, 38 msec (95% CI 131, 93; 146, 83) (n=32), co mieści się w normalnym zakresie 120-210 msec. U dodatkowego pacjenta stwierdzono migotanie przedsionków, a u dwóch nadkomorowe ektopie. Częstymi nieprawidłowościami w zapisie EKG były nieprawidłowości w LVH, a u dwóch pacjentów blok częściowej lewej i prawej odnogi pęczka wiązki. Jeden pacjent miał udaną ablację na zespół Wolfa-Parkinsona-White ’ a.

średnia częstość tętna wynosiła 59,25 uderzeń na minutę (95% CI 56,53; 61,97), mediana 57, ale stosunkowo powolne tętno obserwowano u starszych mężczyzn i u osób ze znaczącą kardiomiopatią. Najniższe odnotowane tętno wynosiło 41 uderzeń na minutę u 37-letniego mężczyzny z ciężką kardiomiopatią i niedomykalnością zastawki aortalnej i mitralnej. Zaangażowanie tętnic wieńcowych zostało udokumentowane tylko u trzech pacjentów (N=32). Jeden z nich miał gorszą wadę perfuzji w skanie talu, sugerującą niedokrwienie, jeden miał częściowe zwężenie pojedynczego naczynia, a drugi miał potrójne pomostowanie wieńcowe. Jeden pacjent zmarł nagle pooperacyjnie (przeszczep nerki) z powodu zakrzepicy wieńcowej. Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe występowało tylko u jednego pacjenta.

czynność przewodu pokarmowego

objawy przewodu pokarmowego polegały na nawracających napadach bólu brzucha, opisywanych jako kolka z piekącym bólem, zlokalizowanych w środkowej i dolnej części brzucha. Nudności, wymioty i uczucie wzdęcia brzucha były częste, a u niektórych pacjentów występowała powierzchowna tkliwość skóry brzucha. Objawy ze strony przewodu pokarmowego występowały zwykle po posiłkach i często pacjenci bali się jeść w wyniku tych objawów. Wszyscy pacjenci z objawami mieli liczne badania, w tym posiłek baru, gastroskopię i kolonoskopię, które były w normie. Jeden pacjent objawowy miał częściową kolektomię z powodu volvulusa, a jeden miał kolostomię, ostatecznie umierając z powodu perforowanego jelita grubego, co wykazało rozległą chorobę uchyłkową. Objawy ze strony przewodu pokarmowego występowały już w wieku 12 lat i były często wymieniane jako główny objaw AFD (z bólem) u mężczyzn w wieku od 30 do 50 lat. Jeden 49-letni mężczyzna był związany z domem z powodu do 20 epizodów wodnistej biegunki dziennie.

czterdzieści siedem procent (n=57) pacjentów uważało się za niedowagę. Wskaźnik masy ciała (BMI) jest zatwierdzonym pomiarem do oceny otyłości, z prawidłowym zakresem 19-25, 10 użyliśmy BMI do oceny masy ciała u mężczyzn z AFD. BMI obliczono na podstawie początkowej masy ciała 20 pacjentów, którzy przystąpili do badania zastępowania enzymem. U dwunastu pacjentów wystąpiły istotne objawy ze strony przewodu pokarmowego, a ich średnie BMI wynosiło 18,68 (95% CI 16,96; 20,40). Ośmiu pacjentów było bezobjawowych, a ich średnie BMI wynosiło 25,40 (95% CI 22,54; 28,26). Analiza wyników testu Manna-Whitneya z tych dwóch grup wykazała, że różnica ta jest statystycznie istotna (p=0,01). Wynik ten sugeruje, że objawy przewodu pokarmowego są związane z niższym wynikiem BMI.

inne objawy AFD

podczas przeglądu klinicznego u kilku pacjentów odnotowano stopień utraty słuchu, który następnie został włączony do panelu pytań bezpośrednich.

audiogramy wykazały niewielki do ciężkiego odbiorczy ubytek słuchu o wysokiej częstotliwości, obustronny lub jednostronny w zakresie 2-3 kHz. Trzech pacjentów bez głuchoty w wywiadzie rodzinnym potwierdziło ciężką niedosłuch odbiorczy i przewodzeniowy w wieku poniżej 10 lat i wszyscy nosili aparaty słuchowe. U jednego pacjenta stwierdzono jednostronną cholesteatomę w dzieciństwie. Szumy uszne składały się z krótkich epizodów rozpoczynających się w wieku od 12 do 15 lat i kontynuujących dorosłość o różnym stopniu nasilenia. U trzech pacjentów (N=70) udokumentowano opóźnione dojrzewanie i niski wzrost w dzieciństwie. Tylko u dwóch pacjentów (n=93) stwierdzono artropatię ręki w dzieciństwie.

rozpoznanie AFD wykonano po wystąpieniu bólu neuropatycznego i angiokeratoma. Bezobjawowe powiększenie stawów międzypaliczkowych było częstym stwierdzeniem u starszych mężczyzn, ale nie zostało formalnie ocenione.

nadmierne zmęczenie było zgłaszane przez dorosłych, ale nie było obecne u dzieci.

dysmorficzne rysy twarzy były obecne po dokładnej kontroli u około połowy badanych pacjentów (ryc. 3) i, gdy były obecne, były rozpoznawalne w wieku 12-14 lat. Nawet po latach regularnej klinicznej oceny AFD, rysy twarzy u niektórych pacjentów były niepewne, a u blisko połowy z nich dysmorficzne rysy twarzy uznano za nieobecne. Subiektywna hipohydroza występowała u 56% (N=52) dorosłych i nie występowała u dzieci. Częściowe i pozornie całkowite pocenie się ciała obserwowano i miały tendencję do występowania w starszych grupach wiekowych, co prowadziło do przegrzania, a u niektórych pacjentów do skrajnej nietolerancji temperatury w miesiącach letnich.

obecność angiokeratoma corporis diffusum, charakterystycznej wysypki AFD, oceniono u 50 pacjentów w klinice i u pozostałych pacjentów przez specjalistów szpitalnych. Tabela 2 przedstawia wiek wystąpienia choroby, a Tabela 3 częstość występowania w tej kohorcie. U większości pacjentów mediana wieku wystąpienia choroby wynosiła 14-16 lat, ale występowały również wczesne objawy (wysypka pępowinowa po urodzeniu) i późne wystąpienie rzadkich zmian w wieku 28 lat. Zmiany składają się z coraz większej liczby powierzchownych, rozszerzonych naczyń włosowatych, które nie blanszują się pod ciśnieniem, stają się podniesione, mogą krwawić, stają się ciemnoczerwone, rogowacone i odpadają. Zmiany te rozwijają się powoli w obszarze „pnia kąpielowego”, szczególnie na grzbiecie penisa, moszny, pośladków, wewnętrznych ud i pleców. Z wiekiem zmiany stają się liczne i rozprzestrzeniają się, aby były wyraźnie widoczne na wargach, końcach palców, dłoniach i palcach. Co ciekawe, w tym badaniu obserwowano pięciu dorosłych mężczyzn w wieku od 25 do 56 lat z całkowitym brakiem tych charakterystycznych zmian, ale z innymi objawami AFD.

wiek w momencie rozpoznania uzyskano u 64 pacjentów (średnia 21, 9; 95% CI 19, 09; 24, 71). U 19 pacjentów wiek w momencie rozpoznania był nieznany, a u 15 pacjentów diagnoza była planowa w formie testu prenatalnego. Ponieważ napady bólu neuropatycznego i angiokeratoma są charakterystyczne dla AFD, uzyskano opóźnienie czasowe do rozpoznania.

opóźnienie w rozpoznaniu AFD od początku bólu neuropatycznego (n=39) wynosiło średnio 8, 18 lat (95% CI 5,57; 10, 79), a od początku angiokeratoma (n=53) wynosiło średnio 10, 70 lat (95% CI 7, 97; 13, 43). Rozpoznanie AFD było często wykonywane przypadkowo, a rozpoznanie rogówki verticillata i angiokeratoma przez odpowiednio okulistów i dermatologów było wysokie.

parametry psychospołeczne

uzyskano z kwestionariusza specyficznego dla AFD.

ogólny stan zdrowia i stan cywilny

żaden z pacjentów nie miał raka, cukrzycy lub innych dodatkowo zdiagnozowanych zaburzeń. Trzech pacjentów (6,8% z n=46) miało w przeszłości zawał mięśnia sercowego. Tylko 42% grupy (n=46) było w związku małżeńskim, a dwóch z nich było W separacji lub rozwiedzionych.

Edukacja

trzydzieści procent (N=34) pacjentów nie uzyskało świadectwa ukończenia szkoły podstawowej (poziom O lub GCSEs), ale 35% uzyskało świadectwo ukończenia szkoły zaawansowanej (poziom a). Wyniki chłopców z AFD porównano korzystnie z brytyjską populacją mężczyzn w roku 1979/80 (n = 460 000), ponieważ 49% nie uzyskało poziomu O, a 17% uzyskało poziom A (Annual Abstract of Statistics, Central Statistical Office, wydanie z 1982 r., nr 118, s. 70 i 129).

łącznie 80,9% pacjentów stwierdziło, że AFD wpłynęło na ich frekwencję w szkole, a podobna liczba pacjentów (83,3%) zgłosiła, że AFD wpłynęło na ich zdolność do uprawiania sportu.

zatrudnienie (n=46)

ośmiu pacjentów (17%) stwierdziło, że nigdy nie mieli pracy z powodu rozpoznania AFD. Tylko 56.Obecnie zatrudnionych było 8% osób. Łącznie 70,2% pacjentów stwierdziło, że ból AFD zakłócał ich pracę i wymagał wzięcia wolnego od pracy. Inne objawy AFD, na przykład biegunka i zmęczenie, zostały zgłoszone przez 68,5% pacjentów jako zakłócające ich zdolność do wykonywania pracy.

działania społeczne (n=46)

łącznie 36,3% zgłosiło, że ich działania społeczne były ograniczone przez ból, a dalsze 26,4% uważało, że działania społeczne były ograniczone przez zakres innych objawów związanych z AFD; 9.1% pacjentów stwierdziło, że w ogóle nie wyszli, aby się dobrze bawić.

psychoseksualne (n=46)

łącznie 73,8% zgłosiło wysypkę na genitaliach, a 64,4% było nią zakłopotanych. Niewielka grupa (16%) zgłosiła ból narządów płciowych. Wpłynęły one na przyjemność z seksu dla ponad połowy próbki (55%) i podobno wpłynęły zarówno na libido (48.7%), jak i poczucie własnej wartości (68.3%). Prawie dwie trzecie (61,5%) pacjentów zauważyło, że te objawy AFD powodowały strach przed zainicjowaniem stosunków seksualnych, szczególnie w latach nastoletnich.

oceny opieki medycznej (n=46)

oceny opieki były niepokojąco słabe. Niewiele mniej niż połowa oceniła informacje dostarczone w momencie diagnozy jako słabe (46%), 45% stwierdziło, że poradnictwo genetyczne było słabe, a jedna czwarta próby (24%) uznała, że późniejsza opieka medyczna była słaba. Prawie co drugi respondent uznał, że wiedza lekarza na temat AFD podczas obserwacji nadal jest niewystarczająca (46%).