predyspozycje pojedynczego genu o umiarkowanej penetracji

Po identyfikacji BRCA1 i BRCA2, naukowcy skoncentrowali swoje wysiłki na innych genach kandydujących, które funkcjonują w ramach tej samej odpowiedzi na uszkodzenia DNA i szlaków naprawczych zaangażowanych w sygnalizację obecności i koordynowanie odpowiedzi na podwójne nici DNA (DSBS), w tym ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 i RAD51C. do odkrycia drugiego, bardziej powszechnego (Maf: 0,005-0.01) Grupa wariantów genetycznych, które przyznają umiarkowanie zwiększone ryzyko raka piersi. Te warianty podatności na raka piersi są zazwyczaj zlokalizowane w obrębie regionu kodującego białko genu (ekson) i są albo mutacjami missense, które zmieniają sekwencję kodującą, albo mutacjami obcinającymi, które przedwcześnie zatrzymują wiadomość białkową. Jeden z kluczowych graczy, ATM, odgrywa kluczową rolę w rozpoznawaniu i naprawie Dsb spowodowanych promieniowaniem jonizującym lub innymi czynnikami uszkadzającymi DNA, aktywując wiele kaskad sygnałowych wywołujących naprawę DNA zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozę (programowana śmierć komórki). Homozygotyczność okrojonych mutacji w genie ATM jest odpowiedzialna za rzadkie, recesywne zaburzenia neurologiczne ataksja-teleangiektazja (A-T) związane z ciężką wrażliwością na promieniowanie i nadmiernym ryzykiem wystąpienia nowotworów o wczesnym początku. Badania rodzinne wykazały, że posiadanie jednej kopii tych mutacji w przybliżeniu podwaja ryzyko raka piersi.Dodatkowo, mutacje missense w ATM były związane ze zwiększonym ryzykiem raka piersi w rodzinach A-T40 i raka piersi.

innym kandydującym genem biorącym udział w naprawie i odpowiedzi na uszkodzenie DNA jest CHEK2, późniejszy cel ATM biorący udział w sygnalizacji opóźnienia w progresji cyklu komórkowego, aby umożliwić naprawę DNA lub apoptozę, w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Mutacja obcinająca CHEK2*1100delc jest związana z rodzinnym rakiem piersi,42,43 w drugim pierwotnym przeciwstronnym raku piersi,44-46 i słabo w raku piersi związanym z promieniowaniem.W zbiorczej analizie 10 860 przypadków raka piersi i 9 065 grup kontrolnych niezaznaczonych w wywiadzie rodzinnym, mutacja ta wiązała się z ponad dwukrotnie większym ryzykiem zachorowania na raka piersi (iloraz szans 2,3; 95% CI 1,7; 3,2).Inny gen, RAD51C, odgrywa rolę we wczesnej naprawie rekombinacji homologicznej dsbs i jest integralny dla zatrzymania cyklu komórkowego za pośrednictwem CHEK2 w odpowiedzi na uszkodzenie DNA.W szczególności mutacja missense, G264S, w RAD51C była związana z rakiem piersi i jajnika (iloraz szans 3, 4, 95% CI 1, 5, 7, 8).50

innym podejściem do identyfikacji genów podatności na raka piersi jest skupienie się na wariantach genetycznych, które kodują białka, które oddziałują z naprawą DNA za pośrednictwem BRCA1 i BRCA2. W takich badaniach zidentyfikowano PALB2 i BRIP151–53, które, na przykład,zawierają warianty, które znacząco przyczyniają się do dziedzicznego raka piersi z około 2-krotnie zwiększonym ryzykiem raka piersi, 54-56 i być może wyższym dla niektórych mutacji w PALB2.57,58

w obrębie jednego genu, nie wszystkie mutacje mają równy wpływ na ryzyko raka piersi. W niektórych przypadkach, obcięte mutacje są związane z ryzykiem raka piersi (np., BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); jednak, niezbyt częste warianty missense również zostały powiązane (np., ATM).41 In 1999, Gatti et al.59 zasugerował, że niektóre niezbyt częste warianty missense działają w dominujący, negatywny sposób, zakłócając białko typu dzikiego u heterozygotów. Jednym z przykładów jest niezwykle rzadki ATM c. 7271t>G, który został wykazany jako związany z ponad 12-krotnym wzrostem ryzyka raka piersi w niektórych rodzinach wysokiego ryzyka.41,60 badania wykazały również, że wpływ niektórych wariantów jest postrzegany tylko w kontekście konkretnej ekspozycji. Na przykład, Bernstein et al.W grupie 61 stwierdzono, że kobiety noszące niezbyt częste warianty ATM missense, które poddano radioterapii z powodu raka piersi, były narażone na zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi po stronie przeciwnej w porównaniu z kobietami nienaświetlonymi noszącymi ten sam wariant (względne ryzyko 5, 8; 95% CI 1, 8, 19, 0).

podsumowanie wpływu wariantów w tych genach na ryzyko raka piersi jest skomplikowane, ponieważ badania w celu oszacowania częstości występowania i wpływu przeprowadzono w populacjach heterogenicznych. W celu scharakteryzowania ryzyka związanego z rodzinnym rakiem piersi innych niż BRCA1 i nie związanych z BRCA2, przeprowadzono wiele badań w rodzinach wysokiego ryzyka ze znanymi wadami genetycznymi w naprawie DNA lub rodzinach wysokiego ryzyka, które negatywnie oceniły mutacje w BRCA1 i BRCA2. W rezultacie często nie jest jasne, czy podobny wpływ na ryzyko można zaobserwować w populacji kobiet bez selekcji.

ponadto istotne są wyzwania analityczne związane z wariantami nieznanej funkcji. Wiele metod zostały wykorzystane do łączenia wariantów prowadzonych przez jednostkę-przy użyciu liczby wszystkich wariantów, grupowanie w oparciu o wspólną funkcję biologiczną, przy podejściu opartym na szlaku (np. naprawa DSB) i / lub łączenie wariantów w oparciu o wzory braku równowagi połączenia (LD) (analiza haplotypu). Wykorzystanie badań funkcjonalnych w połączeniu z narzędziami bioinformatycznymi może pomóc ocenić potencjalny wpływ danego wariantu na funkcję białka, klasyfikując je jako neutralne lub szkodliwe.Zrozumienie biologicznego wpływu wariantów i funkcji powiązanych genów pomoże zidentyfikować powiązany patologiczny fenotyp i poprawić zdolność przewidywania jego wpływu na ryzyko raka piersi.

warianty CHEK2, ATM, BRIP1 i PALB2 stanowią około 2,3% rodzinnej agregacji raka piersi.Zaproponowano 55 innych genów podatności na raka piersi, które mogą stanowić dodatkowy, niewielki odsetek ryzyka rodzinnego, w tym kodujących białka, które tworzą kompleks MRE11-RAD50-NBS1, kluczowy składnik w sygnalizacji odpowiedzi na uszkodzenia DNA i rekrutacji ATM.63-65 ta grupa wariantów podatności na raka piersi jest stosunkowo niedoświadczona ze względu na dużą wielkość próbki potrzebną do ich identyfikacji, z umiarkowanym wpływem na ryzyko. Z ostatnich ulepszeń w technologii dokładnego mapowania i rosnącej przystępności technologii sekwencjonowania podatne na duże badania, jest prawdopodobne, że bardziej umiarkowane warianty penetracji, poza tymi w tych ścieżek kandydujących zostaną odkryte w najbliższej przyszłości.