i był szeroko stosowany w następnej dekadzie (1989-1999) do podawania karboplatyny.

istnieją dwa ograniczenia w tym procesie rozwoju. Po pierwsze, zastosowanie zaokrąglonych szacunków parametrów wprowadza niepotrzebne odchylenie, mimo że można uzasadnić zaokrąglenie jako uproszczenie. Druga i poważniejsza wada jest zakorzeniona w podstawowym założeniu teorii regresji liniowej. Załóżmy, że rozważany model liniowy to

gdzie yi i xi są wartościami zmiennych zależnych i niezależnych, odpowiednio, dla i-tego pacjenta, a i b są odpowiednio parametrami przecięcia i nachylenia, AII jest błędem losowym po rozkładzie normalnym ze średnią zerową i stałą wariancją σ2(2). Terminy błędów dla dowolnych dwóch przedmiotów nie są skorelowane. W oparciu o próbkę wielkości n, oszacowania a i b można uzyskać z wykorzystaniem teorii najmniejszych kwadratów, a dopasowane równanie można wykorzystać do przewidywania średniej odpowiedzi y dla nowej wartości x = xnew. Estymator punktowy przewidywanego y wynosi

i jest związany z wariancją

dawka i AUC dla każdego pacjenta różniły się w stadium I; stąd zmienna zespolona jest zmienną losową. Ale gdy model jest stosowany do dozowania, jest on używany jako

tak, że zależną zmienną losową jest dosei, a nie

. W tym kontekście AUCi nie jest częścią zależnej zmiennej losowej, ale jest niezależną zmienną losową. W rezultacie wariancja terminu błędu losowego zmienia się na AUCi2 × σ2, a nie σ2 naruszając założenie stałej wariancji. Zmienność przewidywanego y podanego w równaniu 7 z σ2 zastąpionym przez AUCi2 × σ2 zwiększy się wraz ze zwiększeniem wartości AUC. Innymi słowy, oczekuje się, że skutki tego naruszenia będą poważniejsze dla wyższych wartości AUC.

przeprowadziliśmy wyszukiwanie MEDLINE® ze słowami kluczowymi „Formuły Calverta”, próbując zbadać zakres jej zastosowania. W latach 1989-1999 znaleziono 45 badań. Większość (31 z 45) obejmowała stałą dawkę karboplatyny. Większość badań dotyczyła wartości AUC od 4 do 7,5, przy czym tylko pięć badań (3-7) sugerowało wartości AUC powyżej 7.5 (stałe wartości AUC 9, 11, 12 i 16 mg/mL na minutę). Niestety tylko 22% (10 z 45 badań) porównało docelowe AUC i zmierzone AUC (6-15). Większość z tych 10 badań (osiem z 10) wykazały 10% -20% niedopredykcji. Chociaż zaproponowano modyfikacje pomiaru GFR, nie znaleziono alternatywnego lub zaktualizowanego wzoru dawkowania.

w oparciu o retrospektywną analizę w poprzednim badaniu (16) zasugerowano, że ten sam wzór dawkowania powinien być również przydatny w badaniach karboplatyny w dużych dawkach. W analizie wykorzystano dane uzyskane od ośmiu pacjentów leczonych karboplatyną w dawce 800-1600 mg/m2 pc. i wykazano, że wartości AUC przewidywane według wzoru dawkowania utrzymywały się w granicach 20% obserwowanej wartości AUC, przy czym najwyższe osiągane wartości AUC wynosiły 28 mg/mL na minutę. Nasze doświadczenie było problematyczne z prognozowaniem (17). W naszym badaniu fazy i dawkę karboplatyny zwiększano przy użyciu AUC 12, 15, 18, 21, 24, 28, i 32 mg / mL na minutę. Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej chemioterapię. GFR mierzono metodą TC-DTPA (tj. kwasu dietylenotriaminowego penta-octowego) i wynosiło od 44.W badaniu przeprowadzonym przez Calvert i wsp. (1). Dane przedstawione na Fig. 1 dostarczyć dowodów na duże rozbieżności między wartością docelową a mierzonymi wartościami AUC. Sytuacja ta znajduje odzwierciedlenie w niskiej korelacji r = .27 (r = .37 bez jednej obserwacji). Możliwe przyczyny mniejszej mierzonej wartości AUC obejmują błąd podczas pobierania próbek, analizę testu, oznaczanie GFR i obliczanie wartości AUC. Inne czynniki, które mogły spowodować zmniejszenie AUC karboplatyny, to zwiększona objętość dożylnie podawanego płynu i wysycenie mechanizmu reabsorpcji nerek (21-23). Jednakże, ponieważ rozbieżność pogarsza się wraz z wyższymi docelowymi wartościami AUC, nasycenie wchłaniania przez nerki i nasz argument statystyczny wydają się być dwoma podstawowymi kwestiami, które mogą stanowić przyczynę tego zjawiska.

w tym krótkim komunikacie zwracamy uwagę na fakt, że regresja liniowa jest łatwa do dopasowania, ale sugerujemy, że należy zachować ostrożność w jej użyciu do przewidywania. Po pierwsze, ważne jest, aby pamiętać, że ważność zastosowania regresji zależy od tego, czy badana populacja i zmierzone wyniki są naprawdę porównywalne z tymi zastosowanymi w badaniu, na którym oparto pierwotną analizę regresji. W związku z tym charakterystyka pacjenta (taka jak ekspozycja na wcześniejszą terapię i wiek) oraz pozyskanie danych (takich jak okresy pobierania próbek krwi oraz metody pomiaru AUC i obliczania GFR) muszą być zgodne w celu zapewnienia poprawności podstawowego rozumowania, zgodnie z którym każda dawka karboplatyny podawana pacjentowi może być oszacowana pod względem jego czynności nerek za pomocą dowolnego konkretnego równania regresji. Inna uwaga dotyczy wnioskowania odnoszącego się do poziomów zmiennej niezależnej, które wykraczają poza zakres pierwotnych obserwacji. Jeśli obserwowany GFR u pacjenta będzie znacznie wykraczał poza zakres obserwowany w badaniu przeprowadzonym przez Calvert i wsp. (1), nie można być pewnym dokładności dawkowania tego pacjenta w oparciu o ten preparat.

poza powyższymi ostrzeżeniami związanymi ze zwykłą teorią regresji liniowej, najważniejsze odchylenie obejmuje sformułowanie modelu specyficznej odpowiedzi (dawka/AUC według GFR), a następnie wykorzystanie go w inny sposób w przewidywaniu (dawka według AUC i GFR). Takie podejście nie spełnia podstawowych założeń modelu liniowego i może znacznie wpłynąć na przewidywanie. Aby uniknąć takiej sytuacji, można opracować nowy model z AUC jako zmienną niezależną:

gdzie ϵ ’ i jest terminem błędu losowego ze średnią zerową i wariancją σ2. Ten model będzie miał stałą wariancję błędu dla wszystkich poziomów AUC. Dane z nowego badania klinicznego z pacjentami dawkowanymi według powierzchni ciała będą potrzebne do tego modelowania. Konieczne są również dalsze badania dotyczące ilościowego określania wchłaniania przez nerki.

Ograniczenia w rozwoju modelu statystycznego, wraz z niekorzystnym doświadczeniem (17) dla wysokiej AUC, skłaniają nas do zalecenia, aby przyszli badacze byli ostrożni w stosowaniu formuły dawkowania Calverta, szczególnie w przypadku wysokich docelowych poziomów AUC.

dziękujemy Pani Melissie Fazzari za pomoc w ekstrakcji danych/sprawdzaniu jakości oraz liczne dyskusje na ten temat.