inhibitory kinazy są obecnie jedną z głównych kategorii leków chemioterapeutycznych. Ponad 45 inhibitorów kinazy jest zatwierdzonych w USA do leczenia raka z Więcej w fazie rozwoju. Spośród 69 nowych leków zatwierdzonych przez FDA na raka w latach 2015-2020, 23 były inhibitorami kinazy. Jest to jeden z najbardziej aktywnych obszarów badań Chemii Medycznej.

enzymy białkowe są łańcuchami aminokwasów i kiedy grupa fosforylowa, PO32−, jest kowalencyjnie przyłączona do jednego z aminokwasów, zmienia trójwymiarową konfigurację i funkcję białka. Białka są stale fosforylowane i defosforylowane w żywych komórkach. Apoptoza, proliferacja i różnicowanie są dotknięte fosforylacją, kinazy są klasą enzymów, które promują fosforylację. Kiedy te kinazy idą źle, normalne funkcje komórkowe mogą pójść źle. Deregulacja kinazy może przyczynić się do wzrostu raka.

leki podane w celu zatrzymania kinaz mogą spowolnić proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę (wzrost naczyń krwionośnych). Istnieje wiele kinaz (538 w organizmie człowieka) i znaleziono wiele związków inhibitorów kinazy. Niektóre z nich okazały się przydatne w leczeniu raka.

większość inhibitorów kinazy działa na kinazy tyrozynowe. Enzymy te sprzyjają przenoszeniu grupy fosforanowej gamma z ATP do reszty tyrozyny na białku. Ta reakcja chemiczna działa jako mechanizm transdukcji sygnału. Inne kinazy działają na pozostałości seryny lub treoniny. Podobnie jak tyrozyna, seryna i treonina są aminokwasowymi blokami budulcowymi dla białka. Jako leki onkologiczne, inhibitory kinaz zostały stworzone w oparciu o współczesną genetykę-zrozumienie DNA, cyklu komórkowego i molekularnych szlaków sygnałowych – i w ten sposób stanowią zmianę z ogólnych na molekularne metod leczenia raka. Pozwala to na ukierunkowane leczenie konkretnych nowotworów, co zmniejsza ryzyko uszkodzenia zdrowych komórek i zwiększa skuteczność leczenia.

artykuł opublikowany w czasopiśmie Molecular Cancer w 2018 r.twierdził, że od 2001 r. w USA zgłoszono ponad 10 000 patentów na inhibitory kinazy. Naukowcy szukają możliwości hamowania kinazy w przypadku innych chorób, w tym nadciśnienia tętniczego i choroby Parkinsona, ale tutaj skupiamy się na lekach przeciwnowotworowych.

inhibitory kinazy tyrozynowej

inhibitory kinazy tyrozynowej (tki) to klasa leków stosowanych w chemioterapii, które hamują lub blokują jedną lub więcej enzymów kinaz tyrozynowych. Receptory błon komórkowych są tym, co naukowcy nazywają strukturami molekularnymi, które wysyłają i odbierają sygnały ze środowiska. Niektóre receptory są enzymami i katalizują reakcje biochemiczne.

receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) to rodzina kinaz białkowych tyrozynowych. RTKs obejmuje błonę komórkową częścią wewnątrzkomórkową (wewnętrzną) i zewnątrzkomórkową (zewnętrzną). Część wewnątrzkomórkowa usuwa grupę fosforanową, proces zwany defosforylacją, z koenzymu przekazującego ATP. Część zewnątrzkomórkowa ma miejsca, do których mogą wiązać się białka wysyłające sygnał i hormony. Wiele z tych spoiwa sygnalizacyjne są czynniki wzrostu.

czynniki wzrostu biorą udział w inicjalizacji i regulacji cykli komórkowych. Rodzaj czynnika wzrostu określa jego wpływ na komórkę. Istnieją trzy podstawowe czynniki wzrostu, które odnoszą się do kinazy tyrozynowej. Receptory tych czynników wzrostu należą do rodziny RTK. Naskórkowe czynniki wzrostu (EGF) pomagają regulować wzrost i różnicowanie komórek. Czynniki wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF) regulują wzrost i rozwój komórek. Czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) biorą udział w tworzeniu naczyń krwionośnych.

czynniki wzrostu i kinazy działają razem tak, jakby były podłączone do przełącznika „on/off”. Usunięcie grupy fosforanowej zmienia kształt i działanie białka. To zasadniczo „włącza” działanie komórkowe (lub działania). Po zakończeniu działania komórkowego Grupa fosforanowa jest usuwana, a białko jest ” wyłączone.”Ten” on/off ” proces może zostać zakłócony, często przez zmutowaną kinazę, a działania mogą stać się nieuregulowane. Na przykład nieuregulowany RTK związany z EGF może prowadzić do niekontrolowanego wzrostu i podziału komórki. Szybki wzrost komórek może wtedy prowadzić do raka. Mutacje RTK często prowadzą do onkogenów, które są genami, które pomagają przekształcić zdrową komórkę w komórkę nowotworową.

inhibitory kinazy tyrozynowej leczą raka korygując tę deregulację. Imatynib, na przykład, blokuje wiązanie receptora kinazy z ATP, zapobiegając fosforylacji, która byłaby korzystna dla komórki nowotworowej i promowała podział komórek. Gefitynib hamuje EGFRs, zapobiegając zablokowaniu się tego sygnału i wywołując niekontrolowaną proliferację.

ponad 30 leków TKI, w tym imatynib i gefitynib, zostały zatwierdzone przez Food and Drug Administration do stosowania u ludzi. Jeden TKI, Tokeranib (Palladia), został zatwierdzony do leczenia raka u psów. Ludzkie leki mogą hamować jedną lub więcej kinaz tyrozynowych. Erlotynib (Tarceva), podobnie jak gefitynib, hamuje EGFR. Lapatynib (Tykerb) jest podwójnym inhibitorem EGFR i podklasy zwanej ludzkim EGFR typu 2. EGFR nie jest jedynym czynnikiem wzrostu docelowego. Sunitynib (Sutent) jest wielocelowy, hamuje PDGFR i VEGF.

inne inhibitory kinazy tyrozynowej są bardziej wyspecjalizowane. Sorafenib (Nexavar) jest ukierunkowany na złożony szlak prowadzący do kaskady sygnałowej kinazy. Nilotynib (Tasinga) hamuje białko fuzyjne bcr-abl i jest zwykle przepisywany, gdy pacjent wykazuje oporność na imatynib.

Więcej tki jest obecnie w fazie rozwoju, chociaż proces ten jest powolny i więcej leków zostaje porzuconych w fazie klinicznej, niż zostaje zatwierdzonych.

inhibitory ALK

ALK oznacza kinazę chłoniaka anaplastycznego. Pierwszy inhibitor ALK, kryzotynib, jest obecnie uważany za pierwszą generację leków w tej klasie. Kryzotynib działa na ALK, a także na szlaki ROS1 I MET. We wczesnych testach naukowcy odkryli, że lek ten hamuje szlak ALK i że szlak ten może być dobrym celem dla leków przeciwnowotworowych. Niektórzy (nie wszyscy) pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuc mają mutację w systemie genów ALK.

druga generacja inhibitorów ALK obejmuje cerytynib, alektynib i brygatynib. Inne leki są w rozwoju i lorlatinib otrzymał status leku sierocego przez FDA, leki działają na komórki, które mają „rearanżacje chromosomowe” ALK.

są to formy terapii spersonalizowanej. Lekarz może zlecić badanie tkanki biopsji usuniętej z nowotworu. Jeśli wskazuje, że komórki nowotworowe mają mutację ALK (mówi się, że są ALK-dodatnie), inhibitory te są uważane za dobrą potencjalną formę leczenia.

inhibitory BTK

kinaza Tyrozynowa Brutona (BTK) ma kluczowe znaczenie w rozwoju niektórych komórek krwi (komórek tucznych i komórek B). Trzy leki hamujące to białko zostały zatwierdzone do terapii nowotworowej:

Akalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

inhibitory FLT3

koty mogą dostać raka zwanego mięsakiem kotów McDonough i to właśnie podczas badania tego naukowcy zidentyfikowali onkogen – który występuje również u ludzi – który jest związany z rozregulowaniem typu receptorowej kinazy tyrozynowej. Ta podobna do FMS kinaza tyrozynowa 3 (FLT3) odgrywa kluczową rolę w tworzeniu nowych komórek krwi i dlatego jest interesująca dla badaczy zajmujących się białaczką. Opracowano związki zwane inhbitorami FLT3. Podobnie jak inne inhibitory kinazy tyrozynowej przyłączają się do miejsca wiązania ATP kinazy i zapobiegają fosforylizacji białka.

na rynku są tylko dwa inhibitory FLT3. Midostauryna jest zatwierdzona w ostrej białaczce szpikowej, ale etykieta mówi, że AML powinna być dodatnia FLT3. Innymi słowy, analiza złośliwych komórek krwi powinna wykazać mutację genu FLT3. Ale to wciąż duża liczba potencjalnych pacjentów, ponieważ 30% przypadków AML jest pozytywnych dla tej mutacji. Gilterytinib został zatwierdzony w 2018 roku, również na białaczkę.

inhibitor FLT Quizartynib został wyznaczony do statusu przełomowego przez FDA w sierpniu 2017 r., na podstawie dobrych wyników. Jest to pozytywny znak ostatecznego zatwierdzenia leku pewnego dnia. Krenolanib to kolejny badany inhibitor FLT3 drugiej generacji. Mamy nadzieję, że te nowe leki będą mniej toksyczne niż pierwsza generacja klasy leków.

Sorafenib wykazuje również pewne zahamowanie FLT3, chociaż nie włączamy go do tej klasy dla celów tej strony internetowej.

inhibitory JAK

kinazy Janusowe są jedną z form kinazy tyrozynowej. Po odkryciu nadano im nazwę JAK dla „just another kinase”, ale zostały one później przemianowane na rzymskiego boga Janusa. Kilka leków zostało opracowanych w celu blokowania JAK; tylko jeden, Ruksolitynib, jest stosowany u pacjentów z rakiem <

inhibitory seryny i kinazy treoninowej

kinazy seryny i treoniny celują w pozostałości seryny i treoniny w DNA, a istnieją leki, które hamują również te enzymy. Niektóre cele, które kierują się chemikami medycznymi, obejmują kinazy MAP, ERK, aktywowane stresem JNK i kinazy p38. Ciekawą podklasą są kinazy aurora, które są ważne w reprodukcji komórek (są centralne w mitozie i mejozie.) Kinazy Aurora są nadekspresowane w niektórych postaciach nowotworów, zwłaszcza białaczki, a kilkadziesiąt leków w rozwoju ich dotyczy.

inhibitory BRAF

BRAF to gen kodujący tworzenie niektórych enzymów czynnika wzrostu – enzymy są częścią systemu, który mówi komórkom, jak się różnicować, gdzie iść i kiedy umrzeć. Jeśli Gen BRAF zmutuje, może to spowodować raka. (BRAF to „onkogen”.) Naukowcy szacują, że 5 do 10 procent ludzkich nowotworów dotyczy zmutowanego genu BRAF. Mutacje BRAF wydają się być obecne w połowie czerniaka i brodawkowatego raka tarczycy, 3 procent gruczolakoraka płuc i 10 procent raka jelita grubego. Występują również w białaczce i nowotworach mózgu. BRAF należy do grupy kinaz szlaku aktywowanego mitogenem (MAP).

leki klasyfikowane jako inhibitory BRAF – lub inhibitory B-Raf – wpływają na enzymy wytwarzane przez zmutowany gen BRAF. Analiza tkanki biopsji może stwierdzić, czy przypadek ma tę mutację. Jeśli tak, to rak jest kandydatem do leczenia inhibitorem BRAF. Pacjenci otrzymujący inhibitory BRAF zwykle otrzymują również inhibitor MEK.

Wemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib – uważany zarówno za inhibitor BRAF, jak i inhibitor kinazy tyrozynowej

Regorafenib – uważany zarówno za inhibitor BRAF, jak i inhibitor kinazy tyrozynowej

zależne od cyklin inhibitory kinaz

zależne od cyklin są innym rodzajem białek biorących udział w cyklu komórkowym. W tej klasie jest 21 enzymów i są one kolejno nazywane-CDK-1, CDK-2 itd.

związki, które hamują te enzymy, są badane pod kątem stosowania w leczeniu raka. Niektóre leki są specyficzne w ukierunkowaniu na niektóre enzymy, np. inhibitor CDK-4, podczas gdy inne są uważane za inhibitory wielu CDK.

kiedy komórka zaczyna się rozmnażać, to CDK4 i CDK6 są częścią biochemicznej kaskady, która rozpoczyna ten cykl. CDK są również zaangażowane w przejście z fazy G1 do fazy m (CDK-2) I Fazy G2 do fazy S.CDK-1).

naukowcy opracowali ponad 30 inhibitorów CDK; jest to jeden z najgorętszych obszarów w chemii medycznej. Są one badane w leczeniu raka i innych chorób, w tym choroby Cushinga i mukowiscydozy. Trzy zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia raka.

Abemaciclib (Verzenio) hamuje CDK-4 i CDK-6

Palbociclib (Ibrance) hamuje CDK-4 i CDK-6

Rybociclib (Kisqali) hamuje CDK-4 i CDK-6

Seliciclib był testowany w leczeniu raka, ale ta linia badań zakończyła się.

inne inhibitory kinazy

inhibitory mek

jedną z klas enzymów jest dziwnie nazwana kinaza białkowa aktywowana mitogenem (podwójne użycie „kinazy” nie jest błędem, są one określane jako MAP2K, MEK, MAPKK.) Katalizują fosforylację kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK). Szlak MAPK jest łańcuchem reakcji, które przekazują sygnały z powierzchni komórki do jądra i jest ważne w jaki sposób organizm określa, jakie białka wytwarzać i kiedy komórki powinny się dzielić. Szlak MAPK jest „rozregulowany” w około 50 procentach ludzkich nowotworów. Naukowcy opracowali leki hamujące te enzymy, a tym samym spowolnić namnażanie się komórek nowotworowych.

Kobimetynib

Trametynib

inhibitory kinazy tropomiozyny

tylko jeden inhibitor kinazy tropomiozyny został zatwierdzony przez FDA: Larotretynib. Mutacje w genach tej kinazy są częściej spotykane w stosunkowo rzadkich nowotworach, ale szacuje się, że 5000 zdiagnozowanych przypadków rocznie powoduje Fuzje kinazy receptora tropomiozyny.

podział typów inhibitorów kinaz

zalety inhibitorów kinaz

naukowcy interesują się inhibitorami kinaz, ponieważ dokładniej atakują komórki nowotworowe niż starsze metody chemioterapii. Wszystkie leki chemioterapeutyczne mają na celu zatrzymanie podziału i wzrostu komórek. Nieodłączną słabością komórek nowotworowych jest to, że awaria mechanizmów do naprawy uszkodzonego lub zmienionego DNA skutecznie.

niszczenie zdrowych komórek jest jednym z głównych problemów z tradycyjnymi metodami chemicznymi. Inhibitory kinazy są jednak ukierunkowane i działają na szlaki, które poszły w złym kierunku w konkretnym raku. Specyficzność ta skutkuje mniejszą liczbą skutków ubocznych i krótszym czasem w szpitalu dla pacjenta. W wielu przypadkach możliwe jest przesiewanie biopsji guza, aby sprawdzić, czy rak konkretnego pacjenta ma mutację, która może być ukierunkowana przez lek.

obecnie inhibitory kinazy są często stosowane jako część schematu chemioterapii skojarzonej, ale obserwatorzy mają nadzieję, że klinicyści będą w końcu mogli stosować inhibitory kinazy bez konwencjonalnych leków chemioterapeutycznych. Ponieważ komórki nowotworowe rosną szybko i zużywają dużą ilość energii, naukowcy zbadali, czy przerywany post przez pacjenta może kontrolować wzrost raka. Niektóre prace naukowe pokazują, że na czczo i podawanie inhibitorów kinazy może być tak samo skuteczne jak konwencjonalna chemioterapia bez tak poważnych skutków ubocznych.

zgodnie z artykułem opublikowanym pod koniec 2018 r.inhibitory kinazy stanowią jedną czwartą wysiłków badawczo-rozwojowych przemysłu farmaceutycznego.

Podanie doustne

wiele inhibitorów kinazy jest przyjmowanych doustnie. Podawanie doustne otwiera możliwość wystąpienia potencjalnych usterek w doborze dawki, ponieważ modele farmakodynamiczne są zbudowane na założeniu pewnych wskaźników wychwytu w układzie pokarmowym pacjenta. Jeśli pacjent przyjmuje środek zobojętniający kwas lub inhibitor pompy protonowej, adsorpcja inhibitora kinazy w jelitach może ulec zmniejszeniu. Ponadto, jeśli pacjent lub opiekun złamie tabletkę przed jej połknięciem, szybkość adsorpcji może być wyższa niż zakłada model farmakodynamiczny. W przypadku niektórych leków nie będzie to miało znaczenia, ale tabletki są formułowane z założeniem, że zostaną połknięte w całości.

inne leki hamujące